Viem gan man

VIÊM GAN MẠN

Ths GVC Trần Thị Khánh Tường

BM Nội – ĐHYK Phạm Ngọc Thạch

ĐỐI TƯỢNG : CHUYÊN KHOA 1

THỜI GIAN : 4 tiết

MỤC TIÊU :

Nêu được các nguyên nhân gây viêm gan mạn

Nắm được các đặc điểm cận lâm sàng của viêm gan mạn do virus

B,C

Mô tả được diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV

Nắm được chỉ định điều trị kháng virus của viêm gan B, C

Nêu được tên và liều điều trị của 3 thuốc kháng virus B chọn lựa

hàng đầu

Nắm được đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của viêm gan rượu.

Biết cách điều trị viêm gan rượu

Kể được các nguyên nhân gây gan nhiễm mỡ không do rượu

Nắm được cơ chế vả 3 biểu hiện của tổn thương gan do thuốc

Nêu được 8 đặc điểm của viêm gan tự miễn

ĐỊNH NGHĨA :

Viêm gan mạn là bệnh chủ mô của gan với tổn thương viêm và hoại tử

kép dài trên 6 tháng.

NGUYÊN NHÂN :

Do HBV, HDV, HCV

Rượu

Thuốc, độc tố

Viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (non-alcoholic steatohepatitis )

Viêm gan tự miễn

Bệnh di truyền : Bệnh ứ đồng di truyền ( Wilson ) , ứ sắt di truyền

(Hemochromatosis ), bệnh gan do thiếu alpha 1 antitrypsin.

Không rõ nguyên nhân

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG

Có thể hoàn toàn không có triệu chứng lâm sàng

Các triệu chứng thường gặp là mệt mỏi, vàng da và gan lách to

Có thể có triệu chứng của tăng áp cửa hay dấu hiệu bệnh gan mạn

Ngoài ra có thể có các triệu chứng ngoài gan như triệu chứng của

bệnh khớp, đại tràng, thận, thần kinh… tùy vào nguyên nhân gây viêm

gan.

CẬN LÂM SÀNG

1. Xét nghiệm sinh hóa gan mật

ALT, AST: thường tăng dưới 10 laàn (< 300UI/l), tăng cao trong

đợt kịch phát cấp

Bilirubin : bình thường hay tăng

ALP, GGT có thể tăng nhưng thường dưới 2 lần bình thường nếu

không có ứ mật

Albumin giảm, Prothrobine time kéo dài nếu có suy gan.

2. Xét nghiệm chuyên biệt theo từng nguyên nhân

Viêm gan virus B : HBsAg (+), virus C : anti HCV (+)...

Viêm gan tự miễn : Globulin tăng với IgG tăng chủ yếu và tự

kháng thể xuất hiện như ANA, SMA, anti LKM1.

Wilson : ceruloplasmin máu giảm, đồng trong nước tiểu 24 giờ

tăng...

Hemochromatosis : Sắt, Ferritin máu tăng, Transferin hay TIBC

giảm, độ bão hòa transferin ( sắt/ transferin ) tăng...

3. Sinh thiết gan : cho các thông tin sau

Gợi ý nguyên nhân

Đánh giá mức độ viêm

Đánh giá giai đoạn xơ hóa

Xác định xơ gan

Đánh giá hiệu quả điều trị

VIÊM GAN VIRUS MẠN

1. Triệu chứng lâm sàng : giới hạn từ không có triệu chứng hay chỉ có

những triệu chứng không đặc hiệu (mệt mỏi, đau khớp...) cho đến các

triệu chứng của xơ gan như dấu hiệu bệnh gan mạn ( sao mạch, vàng

da, phù, bầm máu ngoài da...) , tăng áp tĩnh mạch cửa ( tuần hoàn

bàng hệ, lách to, báng bụng, dãn tĩnh mạch thực quản...) hay ung thư

gan. HBV có thể gây ung thư gan không qua giai đoạn xơ gan.

Triệu chứng ngoài gan gồm :

Đau khớp ( thường gặp)

Viêm cầu thận (hiếm)

Viêm đa nút động mạch (hiếm)

Viêm mạch máu liên quan nhiễm HBV (hiếm)

Cryoglubinemia (hiếm)

Viêm màng ngoài tim (hiếm)

Viêm tụy cấp (hiếm)

2. Xét nghiệm sinh hóa gan mật

ALT và AST: tăng 1-5 lần bình thường. ALT cao hơn AST.

Khi AST cao hơn ALT có thể viêm gan do thuốc hay rượu kèm

theo hay đã xơ gan.

Tăng Bilirubin, hiếm khi > 200 micromol/L.

GGT tăng 1-3 lần bình thường .

Phosphatase kiềm tăng dưới 2 lần bình thường .

Prothrombin hiếm < 60%, khi diễn tiến sang xơ gan có thể giảm

< 50%.

3. Tiếp cận bệnh nhân nhiễm virus B hay C mạn

Hỏi bệnh sử và khám khám lâm sàng cẩn thận.

Tiền sử gia đình về bệnh gan và ung thư tế bo gan

Xét nghiệm đánh giá bệnh gan, công thức máu.

Xét nghiệm đánh giá sự nhân đôi HBV : HBeAg/ Anti HBe,

HBV DNA

Xét nghiệm tìm đồng nhiễm virus khác : Anti HCV(đối với

nhiễm HBV ), HBsAg (đối với nhiễm HCV), Anti HDV (đối với nhiễm

HBV )và Anti HIV ở những người có nguy cơ

Xét nghiệm sàng lọc ung thư gan nguyên phát : Alpha FP , siêu

âm gan

Xem sét sinh thiết gan nếu cần thiết để đánh giá mức độ viêm và

giai đoạn xơ hóa.

VIÊM GAN VIRUS B MẠN

1. Một số thuật ngữ và tiêu chuẩn chẩn đoán của nhiễm HBV mạn

Viêm gan B mạn : bệnh gan hoại tử mạn gây ra bởi nhiễm HBV kéo dài.

Viêm gan B mạn được chia làm 2 nhóm là viêm gan B mạn có HBeAg (+)

và HBeAg (-).

Tiêu chuẩn chẩn đoán : 4 tiêu chuẩn

HBsAg > 6 tháng

HBV DNA >20.000 IU/ml (105copies/ml) đối với HBeAg (+),

> 2.000 IU/ml (104copies/ml) đối với HBeAg (-).

ALT/AST tăng từng đợt hay kéo dài

Sinh thiết gan cho thấy viêm gan mãn với mức độ hoại tử từ

trung bình đến nặng.

Tình trạng mang HBsAg không hoạt động (inactive HBsAg carier state):

nhiễm HBV kéo dài nhưng không gây hoại tử gan đáng kể.

Tiêu chuẩn chẩn đoán: 5 tiêu chuẩn

HBsAg > 6 tháng

HBeAg (-), Anti HBe (+)

HBV DNA < 2.000IU/ml(104copies/ml)

ALT/AST bình thường kéo dài

Sinh thiết gan không có viêm gan đáng kể : mức độ hoại tử nhẹ

hay không có.

Viêm gan B đã hồi phục (resolved hepatitis B): Nhiễm HBV trước kia, hiện

tại không bằng chứng về virus, sinh hóa và giải phẫu bệnh cho thấy đang

nhiễm HBV hay có viêm gan.

Tiêu chuẩn chẩn đoán: 4 tiêu chuẩn

Có bệnh sử viêm gan B cấp hay mạn hay có anti HBc (+)

± anti HBs

HBsAg(-)

HBV DNA không phát hiện được ( bằng phương pháp PCR

nhạy)

ALT bình thường

Đợt kịch phát cấp viêm gan B (Acute exacerbation or hepatitis flare): men

gan tăng trên 10 lần giới hạn trên bình thường (ULN upper limit of normal)

hay gấp đôi giá trị cơ bản của bệnh nhân.

Tái kích hoạt viêm gan B (reactive of hepatitis B) : xuất hiện viêm gan hoại

tử trở lại trên bệnh nhân viêm gan B đã phục hồi hay có tình trạng mang

HBsAg không hoạt động.

2. Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn

Bệnh nhân bị nhiễm HBV vào thời kỳ sơ sinh sẽ trải qua 4 giai đoạn :

(1) Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance)

Trong giai đoạn này HBV nhân đôi rất mạnh với HBeAg (+) và nồng

độ HBV DNA trong huyết thanh rất cao nhưng không có bằng chứng viêm

gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng, men gan bình thường, tổn

thương mô học của gan rất ít. Giai đoạn này kéo dài từ 10-30 năm.

Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung

nạp miễn dịch của cơ thể với HBV. Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống

lại HBV. Cơ chế chính xác vẫn chưa rõ nhưng thực nghiệm trên chuột cho

thấy rằng HBeAg từ mẹ qua nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của

tế bào T đối với HBeAg và HBcAg làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm

HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả. Dung nạp miễn dịch được

xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có HBeAg (+) và men

gan bình thường đáp ứng kém với điều trị Interferon . Rất hiếm có

chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này.

(2) Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan

mạn HBeAg (+).

Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhưng có sự đáp ứng miễn

dịch của cơ thể đối với HBV. Hệ miễn dịch trưởng thành nhận diện được tế

bào gan bị nhiễm HBV và bắt đầu tấn công gây viêm gan SVB mạn HBeAg

(+), phản ánh bởi nồng độ HBV DNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn

dịch, men gan tăng, gia tăng thải trừ HBeAg và chuyển đổi huyết thanh

HBeAg .

Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thường kèm với đợt kịch phát về

sinh hóa ( men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột những tế bào gan

bị nhiễm qua trung gian miễn dịch. 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi huyết

thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này .

Hầu hết các đợt kịch phát này không có triệu chứng và được phát hiện

trong quá trình theo dõi. Một số có triệu chứng như viêm gan cấp và xuất

hiện anti IgM nên được chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp. Một số rất nhỏ

đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất bù và có thể tử vong.

Không phải tất cả những đợt kịch phát đều đưa đến chuyển đổi huyết

thanh HBeAg và thải trừ HBV DNA. Những bệnh nhân này có thể có những

đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với sự biến mất HBVDNA từng đợt và

có hay không có sự biến mất HBeAg thoáng qua. Những đợt kịch phát tái đi

tái lại như thế sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan và ung thư gan.

(3) Giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất

hoạt (Inactive carrier)

Trong giai đoạn này HBeAg âm, anti HBe dương, HBV DNA trong

huyết thanh thấp <104 copies/ml hay không phát hiện được, bệnh gan thuyên

giảm, men gan không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử.

Giai đoạn này có thể kéo dài suốt đời. Một số bệnh nhân biến mất

HBsAg, viêm gan hồi phục. Khoảng 0.1-0.8 % người châu Á mất HBsAg

mỗi năm . Một số bệnh nhân có thể qua giai đoạn tái kích hoạt sau một

khoảng thời gian.

(4) Giai đoạn tái kích hoạt (reactivation) hay giai đoạn viêm gan

mạn HBeAg (-).

HBV bị đột biến cho phép HBV nhân đôi trở lại thậm chí có sự ức chế

của hệ miễn dịch, gây VGVRB mạn có HBeAg âm. Do đó trong giai đoạn

này, HBV DNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan tăng trở lại,

HBeAg (-) và anti HBe(+). Khoảng một phần tư bệnh nhân Châu Á bị viêm

gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi đã có chuyển đổi huyết thanh HBeAg.

Chỉ điều trị khi bệnh nhân ở giai đoạn thải trừ miễn dịch hay giai đoạn

tái kích hoạt.

3. Đánh giá bệnh nhân nhiễm HBV mạn

Hỏi bệnh sử kỹ lưỡng và khám lâm sàng cẩn thận, lưu ý các yếu

tố nguy cơ uống rượu, đồng nhiễm các siêu vi khác như HCV, HIV...

Hỏi tiền căn gia đình về bệnh gan và ung thư gan

Làm xét nghiệm sinh hóa gan mật, công thức máu lưu ý tiểu cầu,

bộ 3 xét nghiệm HBsAg, AntiHBs, Anti HBc

Xét nghiệm đánh giá sự nhân đôi HBV ( nếu có nhiễm HBV)

gồm HBeAg, anti HBe, HBV DNA

Xét nghiệm để loại trừ đồng nhiễm gồm anti HCV, anti HDV

( đối với người có nguy cơ như tiêm chích xì ke, những nước nhiễm

HDV phổ biến) và anti HIV cho những người có nguy cơ.

Xét nghiệm tầm soát ung thư tế bào gan (HCC) : Alpha FP và

siêu âm bụng mỗi 6 tháng.

Có thể xem xét sinh thiết gan để đánh giá mức độ và giai đoạn

bệnh gan đối với những bệnh nhân không có đủ tiêu chuẩn điều trị rõ

ràng.

4. Điều trị viêm gan virus B mạn

4.1 Mục tiêu

Ngăn ngừa các biến chứng như xơ gan, HCC bằng cách ức chế lâu dài

nồng độ HBV DNA trong huyết thanh.

Mục tiêu tiên phát :

Giảm nồng độ HBV DNA xuống thấp hay không phát hiện được

Mục tiêu thứ phát :

Giảm hay bình thường hóa ALT

Cải thiện mô học gan

Chuyển đổi huyết thanh HBeAg

Chuyển đổi huyết thanh HBsAg

Diễn tiến tự nhin của nhiễm HBV mạn

4.2 Chỉ định : Bảng 3: Chỉ định điều trị của một số hiệp hội gan mật

** bệnh nhân > 40 tuổi, HBVDNA >2,000 UI/mL nên xem xét điều trị

‡ ULN ( upper limit of normal : giới hạn trên bình thường ) 30 U/L cho nam và 19 U/l

cho nữ.

Đối với nhiễm HBV mạn có HBeAg (+)

Hướng dẫn của hiệp

hội gan mật

HBeAg (+) HBeAg (-)

HBV DNA,

IU/mL

ALT HBV DNA,

IU/mL

ALT

EASL 2009[8] > 2000 > ULN† > 2000 > ULN†

APASL 2008[14,15]

NIH 2008 [27 ] ≥ 20,000 > 2 x ULN‡ ≥ 2000 > 2 x ULN‡

AASLD 2009[1,21] > 20,000 > 2 x ULN‡ or

(+) sinh thiết ≥ 20,000**

≥ 2 x ULN‡ or

(+)sinh thiết

ALT < 1x ULN ALT >2 x ULN

Theo dõi BN HBV DNA

≥ 20.000 IU/mL ALT 1-2 x ULN

HBV DNA > 20.000 UI/mL

Xem xét sinh thiết gan nếu BN > 40 tuổi

hay ALT/HBV DNA tăng kéo dài

Điều trị khi mức độ viêm từ trung bình

trở lên hay có xơ hóa đáng kể

Nhiễm HBV mạn có HBeAg(+) (+)

Điều trị BN

Đối với nhiễm HBV mạn có HBeAg (-)

Đối với bệnh nhân xơ gan

- Xơ gan còn bù( Child A ):

Điều trị khi : HBVDNA ≥ 2.000 IUmL (10 4 copies/ml), ALT bình

thường hay tăng HBV DNA < 2.000 IUmL, điều trị khi ALT tăng.

Điều trị với đồng phân Nucleos(t)ides, điều trị lâu dài nên chọn

Entercavir, Tenofovir. Thời gian điều trị như VG B chưa có xơ gan.

- Xơ gan mất bù (Child B,C) :

Điều trị khi : HBV DNA (+), ALT bình thường hay tăng

Lamivudin hay Telbivudine kết hợp với Adefovir hay Tenofovir để

giảm nguy cơ kháng thuốc. Entercavir hay Tenofovir đơn độc.

10/2010 FDA chấp nhận sử dụng Entercavir 1.0 mg/ngày cho xơ gan

mất bù vì nguy cơ suy gan . Không điều trị bằng Interferon.

4.3 Chọn lựa thuốc :

clinicaloptions.com/hepatitis

AASLD HBV Guidelines: An Update

Interferon alfa-2b

Lamivudine

Adefovir

Peginterferon alfa-2a

Telbivudine

Tenofovir

1990 1998 2002 2005 2006 2008

Entecavir

HBV Treatment Landscape in 2010

Các thuốc và thời điểm được FDA Hoa Kỳ (US Food and Drug Application) chấp

nhận để điều trị VGVRB

Nhiễm HBV mạn HBeAg (-)

ALT < 1x ULN ALT >2 x ULN

Theo dõi BN HBVDNA ≥ 2.000 UI/mL

20.000 IU/mL

ALT 1-2 x ULN

HBVDNA ≥ 2.000UI/mL

Xem sét sinh thiết gan

Điều trị tùy vào kết quả sinh thiết gan

Điều trị

BN

Cho đến nay FDA đã chấp nhận 7 loại thuốc để điều trị viêm gan B

mạn theo từng thời điểm. Có 2 nhóm chính là thuốc chích là IFN

(Interferon) alpha, PegIFN alfa 2a và thuốc uống là đồng phân Nucleosides

gồm Lamivudine, Entecavir và Telbivudine và nhóm đồng phân nucleotides

gồm Adefovir và Tenofovir.

Chọn lựa thuốc uống hay chích tùy thuộc vào các vấn đề sau :

1. Thời gian có xác định hay không : peg INF alfa 2a có thời gian điều

trị xác định rõ, thuốc viên không rõ.

2. Mức độ ức chế virus : ETV và TDF ức chế virus mạnh

3. Kháng thuốc : Peg alfa INF không gây kháng thuốc, thuốc viên gây

kháng thuốc cao như LMV, ADF ; TDF và ETV ít gây kháng thuốc.

4. Tốc độ chuyển huyết thanh HBeAg : INF có tỷ lệ mất HBeAg trong 1

năm cao hơn thuốc viên.

5. Khả năng thải trừ HBsAg: INF, Peg INF alfa 2a có khả năng thải trừ

HBsAg.

6. An toàn và khả năng dung nạp thuốc : Peg INF alfa 2a nhiều tác dụng

phụ hơn thuốc viên

7. Chi phí và sự tiện lợi : Peg INF alfa 2a chi phí cao và phải tiêm dưới

da.

Nên chọn lựa 1 trong 3 thứ thuốc sau để khởi đầu điều trị VG B mạn

là Peginterferon alfa 2a, Entecavir và Tenofovir vì ít gây kháng thuốc và ức

chế HBV mạnh. Lamivudin và adefovir không được chọn lựa đầu tiên vì khả

năng kháng thuốc cao. Điều trị phối hợp 2 thuốc chưa được khuyến cáo

trong chọn lựa đầu tiên.

Xem xét chọn lựa Peginterferon alfa- 2a để điều trị khi :

1. Có yếu tố dự đoán đáp ứng tốt

Kiểu gen A, B đáp ứng tốt. Kiểu gen D đáp ứng kém với

Peginterferon alfa.

Nồng độ HBV DNA thấp trung bình khoảng < 2 x 107 IU/mL

ALT cao > 2 - 3 lần giới hạn trn bình thường

2. Đặc điểm bệnh nhân

Trẻ tuổi

Phụ nữ muốn có thai trong tương lai

Không có bệnh lý khác có chống chỉ định đi kèm

3. Ý thích của bệnh nhân

4. Đồng nhiễm HCV

4.4 Liều lượng và thời gian điều trị

Liều lượng cách dùng và thời gian điều trị

5. Một số định nghĩa về đáp ứng điều trị của VGVRB mạn

Đáp ứng về sinh hóa (Biochemical response) : giảm ALT đến

giới hạn bình thường

Đáp ứng về virus ( Virologic response): giảm HBV DNA đến

ngưỡng không phát hiện được bằng phương pháp PCR và mất HBeAg ở

bệnh nhân có HBeAg(+).

Không đáp ứng nguyên phát (primary non-response): không áp

dụng cho điều trị với Interferon : HBV DNA huyết thanh giảm < 2 log10

IU/mL sau tối thiểu 24 tuần điều trị (AASLD 2009) hay HBVDNA

huyết thanh giảm < 1 log10 IU/mL sau 12 tuần điều trị (EASLD 2009).

Chúng ta có thể áp dụng tiêu chuẩn 12 tuần để phát hiện sớm không đáp

ứng nguyên phát.

Tái phát virus (Virologic relapse) : HBV DNA tăng lên 1log 10

IU/ml ( tăng gấp 10 lần) sau khi ngưng điều trị tối thiểu 4 tuần.

Đáp ứng mô học (Histologic response): giảm HAI (histology

activity index) ít nhất 2 điểm và không xấu hơn về mức độ xơ hóa so

với kết quả sinh thiết trước điều trị.

Đáp ứng hoàn toàn (complete response): có đầy đủ tiêu chuẩn

đáp ứng virus, sinh hóa và mất HBsAg.

6. Một số thuật ngữ liên quan đến kháng thuốc đối với điều trị bằng

đồng phân Nucleos(t)ides

Bùng phát virus ( Virologic breakthrough): gia tăng HBV DNA

hơn 1log10 (gấp 10 lần) sau khi đạt được đáp ứng virus trong giai đoạn

đang điều trị.

Phản ứng dội virus (Viral rebound) : HBVDNA tăng trên

20.000 IU/ml ( 10 5 copies/ml) hay tăng cao hơn ngưỡng HBVDNA

trước điều trị sau khi đạt được đáp ứng virus trong giai đoạn đang điều

trị.

Các loại thuốc Cách dùng và liều lượng Thời gian

PegIFN alfa-2a 180mcg/tuần TDD 48 tuần

Lamivudin 100mg/ngày uống VGVRB có HBeAg (+) : kéo dài

thêm 6-12 tháng sau khi có chuyển

đổi huyết thanh HBeAg.

VGVRB có HBeAg (-) : điều trị

cho đến khi mất HBsAg

Adefovir 10mg/ ngày uống

Entecavir 0.5 mg/ngày hay 1mg/ngày

(đối với HBV kháng

lamivudin) uống

Telbivudine 600mg/ ngày uống

Tenofovir 300mg/ngày uống

Bùng phát sinh hóa (biochemical breakthrough) : tăng ALT trên

giới hạn trên bình thường ( ULN) sau khi trở về bình thường trong giai

đoạn đang điều trị.

Kháng kiểu gen (genotypic resistance) : phát hiện đột biến cho

thấy kháng với đồng phân Nucleos(t)ides đang dùng in vitro.

Kháng kiểu hình ( phenotypic resistance) : đột biến được phát

hiện cho thấy giảm độ nhạy của các đồng phân Nucleos(t)ides đang

dùng in vitro.

7. Điều trị kháng thuốc

Kháng Lamivudin thêm Adefovir hoặc Tenofovir hay

ngưng Lamivudin chuyển sang Truvada*

Kháng Adefovir thêm Lamivudin hoặc Entecavir hay

ngưng Adefovir chuyển sang Entecavir hay Truvada*

Kháng Entecavir ngưng Entecavir chuyển sang Tenofovir hay

Truvada*

Kháng Telbivudin thêm Adefovir hoặc Tenofovir hay

ngưng Telbivudin, chuyển sang Truvada*

Truvada: kết hợp emtricitabine ( thuộc nhóm đồng phân

nucleosides chưa được FDA công nhận) với tenofovir.

VIEÂM GAN VIRUS C MAÏN

1. Diễn tiến tự nhiên

80% nhiễm HCV cấp chuyển sang mạn tính .

Diễn tiến bệnh thầm lặng, không triệu chứng rất chậm thường phát

hiện dựa vào xét nghiệm sinh hóa thường qui hay khi hiến máu.

Khoảng một phần ba bệnh nhân nhiễm HCV có men gan bình thường,

nhưng khoảng một nữa số bệnh nhân này có viêm gan trên mô học.

Tử vong do bệnh gan giai đoạn cuối không thường gặp, nhưng suy

gan rõ ràng và ung thư gan có thể xảy ra.

Sau 10-20 năm nhiễm HCV tiến triển đến xơ gan khoảng 20%.

Ung thư gan chiếm khoảng 15% bệnh nhân xơ gan.

Trái với nhiễm HBV, ung thư gan do nhiễm HCV xảy ra khi có xơ

hóa nặng hay xơ gan.

2. Sàng lọc và tiếp cận chẩn đoán

a. Sàng lọc : Những đối tượng sau nên làm xét nghiệm đánh giá tình

trạng nhiễm HCV (theo AASLD 2010)

Tiêm chích ma túy

Đối tượng có tỷ lệ nhiễm HCV cao như bệnh nhân nhiễm HIV,

bệnh nhân hemophilia phải truyền yếu tố đông máu trước 1987,

bệnh nhân chạy thận nhân tạo hay thẩm phân phúc và bệnh

nhân có men gan tăng không giải thích được.

Truyền máu và ghép tạng trước tháng 7 năm 1992

Trẻ em có mẹ bị nhiễm HCV

Các nhân viên y tế sau khi bị tổn thương do kim tiêm hay tiếp

xúc qua niêm mạc với máu nhiễm HCV

Có quan hệ tình dục với người bị nhiễm HCV

b. Xét nghiệm sàng lọc : xét nghiệm sàng lọc thường sử dụng để phát

hiện anti HCV là EIA ( enzyme immunoassay )

c. Xét nghiệm xác định : những đối tượng có anti HCV (+) nên xác

định sự hiện diện và định lượng HCV RNA trong huyết thanh (sử

dụng phương pháp PCR hay TMA ) để phân biệt đã từng nhiễm hay

đang nhiễm HCV.

d. Xét nghiệm định loại gen HCV ( HCV genotype test )

Genotype là yếu tố dự đoán quan trọng tình trạng đáp ứng virus kéo

dài (SVR). Phương pháp thường sử dụng là “ the line probe assay

( INNO-LiPA HCV II) cung cấp genotype và subtype.

e. Sinh thiết gan

Sinh thiết gan không cần thiết cho chẩn đóan nhiễm HCV. Tuy nhiên

nhiều bệnh nhân nên sinh thiết trước khi điều trị kháng virus.

Sinh thiết giúp xác định giai đoạn bệnh, loại trừ những nguyên nhân

khác gây men gan tăng và hướng dẫn quyết định liên quan đến điều trị

và tầm soát .

f. Phương tiện đánh giá mức độ xơ hóa không xâm lấn : như

fibroscan, fibrotest… có vai trò trong tiếp cận chẩn đoán đối với

nhiễm HCV mạn nhưng sinh thiết gan vẫn là tiêu chuẩn vàng.

3. Sơ lược về điều trị

3.1 Điều trị tổng quát

Tư vấn bệnh nhân rất quan trọng về cách lây truyền, diễn tiến

bệnh và cách thức điều trị.

Chế độ ăn : không có chế độ ăn đặc biệt nào cho bệnh nhân

viêm gan C mạn. Ngưng uống rượu vì rượu thúc đẩy tiến triển bệnh

xấu hơn.

Điều trị triệu chứng : mệt là triệu chứng thường gặp nhất.

Điều chỉnh liều thuốc : acetaminophen an toàn với liều không

quá 2g /ngày. Nên tránh NSAID vì có thể gây độc gan đặc biệt bệnh

nhân có bệnh gan tiến triển.

Tầm soát giãn tĩnh mạch thực quản và ung thư gan đối với

bệnh nhân xơ gan

Chủng ngừa HAV và HBV.

3.2 Điều trị kháng virus

a. Chọn lựa bệnh nhân : điều trị thích hợp những bệnh nhân

thỏa các điều kiện sau

Lớn hơn hay bằng 18 tuổi

HCV RNA (+)

Sinh thiết cho thấy viêm gan mạn và xơ hóa đáng kể

Bệnh gan còn bù

Xét nghiệm huyết học và sinh hóa có thể chấp nhận điều trị

Không có chống chỉ định điều trị

b. Thuốc

Phác đồ điều trị chuẩn (Standard Of Care : SOC) : Peg

Interferon alpha 2a hay 2b kết hợp Ribavirin.

2011 FDA chấp nhận 2 thuốc mới là Telaprevir và Boceprevir

thuộc nhóm ức chế protease ( protease inhibitors) trong điều trị viêm

gan virus C mạn. Phác đồ mới gồm 3 thứ gồm peg Interferon alpha

kết hợp Ribavirin và Telaprevir hay Boceprevir. Phác đồ mới làm tăng

tỷ lệ SVR cho bệnh nhân viêm gan C type 1 chưa điều trị và bệnh

nhân tái phát hay không đáp ứng phác đồ điều trị chuẩn trước đó.

Phác đồ mới có thể rút ngắn thời gian điều trị nhưng có nhiều tác

dụng phụ hơn.

c. Các yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị

HCV genotype ( genotype 2,3 đáp ứng điều trị tốt hơn

genotype 1,4)

Ngưỡng virus trước điều trị ( ≤ 600.000-800.000UI/ml)

Chủng tộc

Yếu tố gen ( ví dụ IL 28B polymorphisms)

Tuân thủ điều trị

d. Đánh giá đáp ứng điều trị

Đáp ứng virus nhanh ( Rapid Virologic Response : RVR) :

HCV RNA âm sau 4 tuần điều trị.

Đáp ứng virus sớm (Early Virologic Response : EVR) :

Đáp ứng hoàn toàn ( complete EVR ) HCV RNA âm sau 12 tuần

điều trị . Đáp ứng 1 phần ( partial EVR) HCV RNA giảm ít nhất 2

log ở tuần 12

Đáp ứng cuối đợt điều trị HCV RNA âm cuối đợt điều trị

Đáp ứng virus kéo dài ( Sustained Virologic Response : SVR) :

HCV RNA âm sau khi ngưng điều trị 6 tháng

Không đáp ứng ( non- response ): khi HCV RNA không giảm

hơn 2 log ở tuần 12 hay HCV RNA dương ở tuần 24

Đáp ứng virus chậm ( Delayed Virologic Response ) : HCV

RNA dương nhưng giảm ít nhất 2 log ở tuần 12 và âm tính ở

tuần 24

Tái phát : HCV RNA dương trở lại sau khi ngưng điều trị

e. Tác dụng phụ của thuốc : bao gồm hội chứng giống cúm,

thiếu máu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu cầu, phát ban,

rụng tóc, rối loạn chức năng tuyến giáp, trầm cảm, mệt, ho khan, khó

thở, bùng phát bệnh tự miễn…

VIEÂM GAN RÖÔÏU

1 Đại cương : bệnh gan do rượu gồm gan nhiễm mỡ do rượu, viêm gan

rượu và xơ gan.

2 Gan nhiễm mỡ do rượu Hầu hết không triệu chứng

Xét nghiệm hình ảnh (SA, CT) gan nhiễm mỡ hoặc có nhiễm mỡ trên

sinh thiết gan.

Chẩn đoán xác định sau khi trừ các nguyên nhân khác của gan nhiễm mỡ.

3 Viêm gan do rượu

3.1 Biểu hiện lâm sàng : Không có triệu chứng hay có thể có các triệu

chứng sau

Sốt : <38,3 độ C phân biệt với nhiễm trùng

Gan to có thể đau

Vàng da

Dấu hiệu bệnh gan mãn tính (phù, sao mạch, lòng bàn tay son, nữ

hóa tuyến vú)

Tắc TMC do tế bào gan sưng phồng đưa đến TA TMC tạm thời

gây báng bụng, lách to.

3.2 Xét nghiệm máu :

AST thường lớn hơn 2 lần ALT

Giá trị tuyệt đối của AST và ALT huyết thanh thường <500 IU / L

(và điển hình là < 300 IU / L). Nồng độ cao hơn nên nghi ngờ tổn

thương gan do viêm gan virus, hoặc viêm gan thiếu máu cục bộ hoặc

sử dụng acetaminophen ngay cả ở liều điều trị.

GGT tăng cao

Bilirubin tăng là dấu hiệu tiên lượng

Tăng bạch cầu, tăng bạch cầu đa nhân trung tính. Mức độ tăng

bạch cầu tương ứng với mức độ nặng của viêm gan rượu.

Tiểu cầu có thể giảm do ức chế tủy xương (độc tố rượu), TA TMC,

lách to.

Hồng cầu to do thiếu Vitamin B12, B6, độc tố của rượu và tăng

lắng đọng lipit trên màng hồng cầu.

3.3 Xét nghiệm hình ảnh

Siêu âm, CT scan và MRI cho hình ảnh nhiễm mỡ, khối u và gợi ý xơ

gan

3.4 Mô học : Nhiễm mỡ

Hoại tử gan

Thể Mallory

Thâm nhiễm của bạch cầu đa nhân trung tính ± Lymphocyte

Viêm quanh tiểu TM

4 Các thang điểm tiên lượng viêm gan do rượu

Lâm sàng thường áp dụng Maddrey Discriminant Function ( MDF)

MDF = (4.6 x [thời gian prothrombin –PT chứng]) + (bilirubin huyết thanh ).

Bilirubin được tính bằng đơn vị mg/dl.

5 Điều trị

5.1 Điều trị hỗ trợ

Cai rượu

Dịch, năng lượng, và các vitamin

Chăm sóc đặc biệt các bệnh nhân không ổn định

5.2 Điều trị đặc hiệu

Bệnh nhân viêm gan do rượu nhẹ đến trung bình (MDF <32) mà

không có bệnh não gan và billirubin huyết thanh cải thiện hoặc giảm

Thể Mallory

Lymphocyte

Neutrophil

Hạt mỡ

điểm số Maddrey trong tuần đầu tiên nhập viện nên được theo dõi sát.

Những bệnh nhân này có thể sẽ không cần các biện pháp can thiệp y

tế khác ngoại trừ hỗ trợ dinh dưỡng và tiết chế.

Bệnh nhân có bệnh nặng ( MDF ≥ 32 có hoặc không có bệnh não

gan) không có chống chỉ định với glucocorticoid được xem xét điều

trị 4 tuần prednisolone (40 mg / ngày), sau đó ngưng thuốc hoặc giảm

liều dần trong 2 đến 4 tuần hoặc tuỳ theo tình trạng lâm sàng.

Prednisolone được ưa thích hơn Prednisone bởi vì Prednisolone là

dạng hoạt động. Prednisone phaûi ñöôïc gan chuyeån hoùa thaønh dạng

hoaït ñoäng là Prednisolone, nhöng quaù trình chuyeån hoùa naøy có thể

bị giảm trong viêm gan do rượu.

Ở những bệnh nhân bị bệnh nặng ( MDF ≥ 32) có chống chỉ định

với glucocorticoid, dùng Pentoxifylline (400 mg uống 3 lần mỗi ngày

trong bốn tuần)

5.3 Liệu pháp dinh dưỡng

Mặc dù cung cấp protein là một yếu tố nguy cơ về mặt lý thuyết cho sự

phát triển của bệnh não gan, nhưng đối với viêm gan rượu , protein được

dung nạp tốt, và protein KHÔNG nên hạn chế thường quy ở bệnh nhân viêm

gan do rượu.

VIEÂM GAN NHIEÃM MÔÕ KHOÂNG DO RÖÔÏU

1 Nguyên nhân

Kháng Insulin :

Béo phì

ĐTĐ type 2

HC buồng trứng đa nang

Bệnh chuyển hóa

Rối loạn lipit máu

Weber- Christian disease

Giảm lipoprotein máu

Thuốc

Estrogens

Tamoxifen

Corticosteroid

Chloroquin

Bất thường về dinh dưỡng

Quá mức carbonhydrate

Thiếu choline

Sụt cân nhanh

Thiếu amino acid thiết yếu

2 Lâm sàng

Có thể không triệu chứng

Thường gặp : yếu, mệt

Đau ¼ bụng trên P, đầy bụng (ít gặp)

Loại trừ do rượu

3 Cận lâm sàng

AST, ALT tăng ( ALT thường > AST)

ALP : có thể tăng đến 2 lần

Hình ảnh ( SA, CT, MRI)

- Không thể phân biệt nhiễm mỡ lành tính với NASH

- Có thể nhiễm mỡ khu trú hay lan tỏa

- MRI : nhạy cảm nhất

Mô học :

- Nhiễm mỡ ( steatosis)

- Tế bào gan phồng to chứa những giọt mỡ (triglycerit) có thể lớn

đẩy lệch nhân ra ngoài.

- Viêm : thâm nhiễm bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu đơn

nhân trong tiểu thùy, không có trong khoảng cửa (nếu có là nguyên

nhân khác)

- Thể Mallory : nhỏ hơn thể Mallory trong viêm gan rượu

- Nhân glycogen (Glycogen nuclei) : có thể thấy trong ĐTĐ,

Wilson…

4 Tiên lượng

Xơ hóa (Fibrosis) trên mô học có nguy cơ đưa đến xơ gan.

NASH : 10-50% xơ hóa và xơ gan.

Thể Mallory

TB gan phồng to

Hạt mỡ

Béo phì, đái tháo đường, AST >ALT và nữ là các yếu tố nguy cơ

bệnh tiến triển

5 Điều trị

Gỉam cân, điều trị tăng mỡ máu, kiểm soát đường.

Cải thiện tình trạng đề kháng Insulin :

Thay đổi lối sống

Thuốc : metformin, TZD (pioglytazone…)

Thuốc khác : Vit E, Vit C, Ursodeoxycholic acid, Betaine,Omega 3.

VIÊM GAN TỰ MIỄN 1. Định nghĩa

Là tình trạng viêm gan tự diễn tiến không rõ nguyên do, được đặc

trưng bởi viêm gan gian thùy (interface hepatitis), tăng Gamaglobulin máu

và tự kháng thể liên quan đến gan.

2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng : 8 đặc điểm

Mệt mỏi là triệu chứng cơ năng thường gặp nhất (85%), sụt cân

không thường gặp, ngứa nhiều là triệu chứng hiếm gặp trong VG tự miễn

nếu có gợi ý bệnh gan khác.

Gan to (78%), vàng da (69%) là triệu chứng thực thể thường gặp nhất.

Tăng Bilirubin huyết thanh thường gặp (83%), nhưng thường dưới 3

lần bình thường.

Phosphatase kiềm thường tăng (81%), thường dưới 2 lần bình thường,

tăng hơn 4 lần rất hiếm gặp nên tìm bệnh gan khác.

Tăng gamaglobulin máu, IgG chiếm ưu thế.

Thường đi kèm với những bệnh tự miễn khác (38%) và ảnh hưởng

những cơ quan khác đặc biệt tuyến giáp.

SMA, ANA, anti LKM 1 dương tính giúp chẩn đoán .

Sinh thiết gan :

- Viêm gan gian thùy, thâm nhiễm tế bào plasma đặc trưng

- Tổn thương ống mật, ứ mật là biểu hiện hiếm gặp do đó nên

nghĩ đến bệnh khác nếu có tổn thương này.

3. Chẩn đoán theo hệ thống thang điểm quốc tế

Yếu tố Điểm Yếu tố Điểm

Nữ

+2

Uống rượu < 25g/ngày

> 60g/ngày

+2

- 2

ALP/AST(ALT) >3

<1,5

- 2

+2

HLA DR3 hay DR4 +1

Gamaglobulin hay IgG

> 2 lần bình thường

1,5-2 lần

1-1,4 lần

+3

+2

+1

Kèm bệnh tự miễn khác

Tự kháng thể liên quan bệnh gan

khác

+2

+2

ANA, SMA, anti LKM1

>1:80

1:80

1:40

<1:40

+3

+2

+1

0

Viêm gan gian thùy

Thâm nhiễm plasmacell

Rosettes

Không có biểu hiện đặc trưng

Có những thay đổi về ống mật

Biểu hiện khác (nhiễm mỡ, u hạt)

+3

+1

+1

- 5

- 3

- 3

AMA - 4

Dấu ấn huyết thanh của

Virus gây viêm gan

(+)

(-)

- 3

+3

Đáp ứng điều tri hoàn toàn

Tái phát

+2

+3

Thuốc gây độc gan

Có

Không

- 4

+1

Trước điều trị :

Chẩn đoán xác định >16

Có thể 10-15

Sau điều trị :

Chẩn đoán xác định >17

Có thể 12-17

4. Điều trị

a. Chỉ định điều trị

Tuyệt đối Tương đối Không

Trieu chứng nhiều Nhẹ hay không có Nhẹ hay không có,

AST<3 lần

AST >10 lần AST<10 lần

Gamaglobulin< 2lần

Viêm gan khoảng cửa

AST > 5 lần

Gamaglobulin > 2lần

Xơ gan không hoạt

động(inactive irrhosis)

Hoại tử bắt cầu Xơ gan mất bù không

hoạt động với báng

bụng kháng trị,bệnh

não gan và/hoặc vỡ

giãn TMTQ

Hoại tử đa thùy

b. Thuốc : Prednisone đơn độc hay kết hợp với azathioprine

VIÊM GAN DO THUỐC

1 Cơ chế tổn thương gan do thuốc

1.1 Độc gan nội tại (intrinsic hepatotoxicity)

Tổn thương cấu trúc gan hoại tử tế bào gan qua trung gian chuyển

hóa. Một số trường hợp có thể cản trở sự tiết mật dẫn đến ứ mật.

Dạng tổn thương này hầu như luôn luôn liên quan đến liều lượng.

Một số thuốc và độc tố gây tổn thương gan theo cơ chế này :

Acetaminophen, Carbon tetrachloride, rượu.

1.2 Độc gan qua phản ứng đặc dị (idiosyncratic hepatotoxicity)

Tổn thương qua trung gian miễn dịch, do đó có thể kèm với các biểu

hiện toàn thân như sốt, phát ban, tăng bạch cầu ái toan. Thường xuất hiện

sau vài tuần nhạy cảm với thuốc.

Dạng tổn thương này không tùy thuộc vào liều lượng.

Một số thuốc gây tổn thương gan theo cơ chế này : Isoniazide,

Sulfonamide, Halothane, Valproic acide.

2 Các biểu hiện tổn thương gan do thuốc

Biểu hiện tổn thương gan do thuốc rất đa dạng

Có 3 biểu hiện tổn thương gan do thuốc:

ALT ALP ALT/ALP:

Tổn thương tế

bào gan

≥ 2lần Bình thường Cao (≥ 5)

Tổn thương ứ

mật

Bình thường ≥ 2lần Thấp (≤ 2)

Hỗn hợp

≥ 2lần ≥ 2lần 2-5

3 Một số đặc điểm giúp chẩn đoán

Hỏi chi tiết về tiền căn sử dụng thuốc, liều lượng, thời gian sử dụng.

Viêm gan do thuốc có thể xảy ra 5-90 ngày sau lần sử dụng đầu tiên.

Khi ngưng thuốc, tổn thương hoại tử (biểu hiện bằng AST, ALT ) sẽ

cải thiện trong vòng 2 tuần, tổn thương ứ mật hay hỗn hợp sẽ kéo dài hơn,

có thể chưa cải thiện sau 4 tuần.

Biểu hiện lâm sàng đầu tiên không chuyên biệt, thường biểu hiện

triệu chứng toàn thân xảy ra sớm hơn so với vàng da.

Những nguyên nhân khác phải được chẩn đoán loại trừ bằng lâm

sàng, cận lâm sàng đặc biệt là kết quả giải phẫu bệnh.

Lưu ý tổn thương gan do thuốc có thể chồng lên một bệnh gan có sẵn.

Biểu hiện mô học không chuyên biệt gồm u hạt (granulomas), thâm

nhiễm BC ái toan, giới hạn rõ giữa vùng hoại tử và nhu mô lành. Nếu biểu

hiện mô học không phù hợp với bệnh gan nào khác nên xem xét đến nguyên

nhân do thuốc.

4 Một số thuốc gây viêm gan

CÁC RỐI LOẠN THUỐC

CẤP

Viêm gan hoại tử cấp Minocycline, sulphonamide, troglitazone

HC Budd-Chiari Uống estrogen

HC ứ mật Amitryptiline,amoxicilline- clavulanide

acide,captopril, carpamazepine,

chlorpromazine,clarithomicin, estrogens,

menbendazole, oxacillin, thiabendazole, tolbutamide,

tamoxifen,trimethoprim-sulfamethoxazole.

Suy gan bùng phát Acetaminophen, bromfenac,

fluconazole,ketoconazole,halothane,isoniazide,

nitrofurantoin, Propylthiuracil, troglitazole,

vaproic acid.

Tổn thương hỗn hợp :

hoại tử và ứ mật

Amitriptyline, Amox, Ampi, Captopril,

Cimetidine, Ibuprofen, Ranitidine, Sulfonamides,

Carbimazole, Chlopropamide, dicloxacillin,

methimazole, naproxen, phenylbutazole, phenytoin,

thioridazine, troglitazone... MẠN

Viêm gan mạn Alpha-methyldopa, isoniazid, nitrofurantoin,

oxyphenisatin.

Xơ gan Alcohol, alpha-methyldopa, methotrexate. TẠO U

Angiosarcoma Arsenic, vinyl chloride, thorotrast.

Carcinoma đường mật Throrotrast

Tăng sinh nốt khu trú Estrogen, thuốc ngừa thai uống.

Adenoma ở gan Estrogen, thuốc ngừa thai uống.

Ung thư tế bào gan Rượu, androgenic steroid

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Marc G. Ghany, Doris B. Strader, David L. Thomas, Leonard B. Seeff.

Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C. AASLD practice

guidelines 2011.

2. Albert J. Czaja, Deborah K. Freese. Diagnosis and Treatment of

Autoimmune Hepatitis. AASLD practice guidelines 2010.

3. Jules L. Dienstag. Chronic hepatitis. Harrison’s Gastroenterology and

Hepatology 2010.

4. O’shea, Darasathy, and McCullough. Alcoholic liver disease. AASLD

practice guidelines 2010.

5. Chronic hepatitis. Harrison’s Principle of Medicin, 18 th edition.

6. Kenneth E. Sherman. Viral Hepatitis. G/I Liver Secrets, 3th edition.

7. Anna S. F. Lok Brian, J. McMahon. Chronic Hepatitis B. AASLD

practice guidelines 2009.

8. Mario Rizzetto and Fabien Zoulim. Viral hepatitis . Text book of

Hepatology, 3th edition, 2007.

9. Thomas D. Schiano , Martin Black. Drug-induced and toxic liver disease.

Handbook of Liver Disease, 2th edition, 2004.

10. Lorna M. Dove and Teresa L. Wright. Chronic viral hepatitis. Handbook

of Liver Disease, 2th edition, 2004.

11. Albert J. Czaja. Autoimmune hepatitis. Handbook of Liver Disease, 2th

edition, 2004.

12. Peter R. McNally DO. Drug-induced liver disease. GI/ Liver disease

Secrests, 3th edision.