Toepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelenToepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers Arianne F.E. Verburg,

Toepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelenDPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers

Arianne F.E. Verburg, Maureen van den Donk en Tjerk Wiersma

SamenvattingEen uitgebreide beoordeling van de literatuur over DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers heeft geleid tot

beperkte wijzigingen in het medicamenteuze stappenplan van de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’.

SGLT-2-remmers en GLP-1-receptoragonisten hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, vooral bij degenen die een

cardiovasculaire gebeurtenis hebben doorgemaakt, mogelijk voordelen op cardiovasculaire uitkomsten.

Het toedichten van effectiviteit op cardiovasculaire uitkomsten op basis van één cardiovasculair veiligheidsonderzoek is echter

voorbarig.

Metformine, sulfonylureumderivaten en insuline zijn nog steeds de basis van de behandeling van diabetes mellitus type 2 in de

eerste lijn.

In de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ uit 2013 staat het stappenplan voor medicamenteuze behandeling met

bloedglucoseverlagende middelen. De stappen bestaan uit (1) metformine; (2) het toevoegen van een sulfonylureumderivaat; (3)

het toevoegen van insuline eenmaal daags; (4) intensivering van de insulinebehandeling. In het laatste decennium zijn er 3 nieuwe

medicijngroepen op de markt gekomen voor de behandeling van patiënten met diabetes mellitus type 2: DPP-4-remmers, GLP-1-

receptoragonisten en SGLT-2-remmers (zie infokader Nieuwe bloedglucoseverlagende middelen).

Vraagstelling

Over de positie van metformine als eerste keus in de behandeling bestaat geen discussie. Het is echter de vraag of de nieuwe

middelen een geschikt alternatief zijn voor sulfonylureumderivaten (stap 2) of insuline eenmaal daags (stap 3). Daarom zochten wij

in het kader van de herziening van de NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ antwoorden op de volgende vragen:1

(a) Wat is de effectiviteit en veiligheid van de DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers (toegevoegd aan

metformine) vergeleken met die van sulfonylureumderivaten (toegevoegd aan metformine)?

(b) Wat is de effectiviteit en veiligheid van de DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers (toegevoegd aan

metformine en eventueel een sulfonylureumderivaat) vergeleken met die van eenmaal daags insuline (NPH-insuline of een

langwerkend insuline-analoog, toegevoegd aan metformine en eventueel een sulfonylureumderivaat)?

(c) Wat is de veiligheid van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers vergeleken met placebo of andere

bloedglucoseverlagende medicatie?

Methode

Wij hebben een literatuuronderzoek in Pubmed uitgevoerd waarbij wij in eerste instantie zochten naar systematische reviews en

richtlijnen van goede kwaliteit (zie het supplement bij dit artikel). De kwaliteit van de systematische reviews of van de evidence-

samenvattingen die deel uitmaakten van een richtlijn werd beoordeeld met de AMSTAR-I-criteria (www.amstar.ca); alleen

systematische reviews met een score van > 7 punten (op een schaal van 0-11) werden gebruikt.

Als wij voor een uitgangsvraag een geschikte systematische review vonden, voerden wij een update van de literatuur uit vanaf de

sluitingsdatum van de zoekactie van deze systematische review. Als wij geen geschikte systematische reviews of richtlijnen

konden vinden, voerden wij per uitgangsvraag een zoekactie uit naar primaire onderzoeken. De artikelen die wij vonden werden

gescreend op basis van titel en abstract. Op basis van consensus selecteerden wij de meest relevante literatuur en van deze

artikelen vroegen wij de volledige tekst op.

Wij keken de geselecteerde artikelen na op informatie over de volgende uitkomstmaten: totale en cardiovasculaire sterfte, acuut

coronair syndroom, beroerte, microvasculaire morbiditeit, HbA1c, gewicht, hypoglykemie, ziekenhuisopnames, kwaliteit van leven

en bijwerkingen. Vooraf stelden wij grenzen voor klinisch relevante verschillen vast (tabel 1). De kwaliteit van het bewijs werd

beoordeeld met de GRADE-methode (zie infokader GRADE-methode).

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 1

literatuurreferentie:1http://www.amstar.ca

Bij de vertaling van de onderzoeksgegevens naar de aanbevelingen hebben wij, conform de GRADE-methode, rekening gehouden

met de volgende factoren: de kwaliteit van het bewijs, de balans tussen voor- en nadelen van de behandelingen (bijvoorbeeld de

kans op hypoglykemie, toedieningsvorm en veiligheid op de lange termijn), beschikbare middelen (onder andere de kosten), de

aanvaardbaarheid en de haalbaarheid.

Resultaten

Effectiviteit en veiligheid van de nieuwe middelen

De vragen naar de effectiviteit konden wij beantwoorden op basis van 2 systematische literatuuronderzoeken. Het eerste is een

netwerk-meta-analyse waarin zowel directe (‘head-to-head’) als indirecte vergelijkingen tussen verschillende

bloedglucoseverlagende middelen worden weergegeven.2 Het tweede is een rapport van de Agency for Healthcare Research and

Quality.3,4 Daarnaast gebruikten wij enkele recentere RCT’s.

Er zijn slechts weinig onderzoeksgegevens over de cardiovasculaire effectiviteit bij head-to-head vergelijkingen; uit de netwerk-

meta-analyse kwamen geen klinisch relevante verschillen tussen de middelen onderling naar voren als het gaat om totale en

cardiovasculaire sterfte en morbiditeit. In directe vergelijkingen met vermindering van sterfte, macro- en microvasculaire

morbiditeit als uitkomstmaat werden geen voordelen aangetoond van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-

remmers. De kwaliteit van het bewijs voor deze effecten is laag. Dit betekent dat het werkelijke effect substantieel kan verschillen

van deze uitkomst.

Bij de vergelijking tussen DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers met de sulfonylureumderivaten (huidige

stap 2) en eenmaal daags insuline (huidige stap 3) vonden wij ook op de meeste andere uitkomstmaten geen klinisch relevante

verschillen. Bovendien zijn veel uitkomstmaten niet onderzocht. Er zijn enkele klinisch relevante verschillen gemeld, zoals de

geringere kans op hypoglykemie bij gebruik van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers vergeleken met

sulfonylureumderivaten en insuline. Deze uitkomsten, meestal met een lage kwaliteit van bewijs, staan in tabel 2.

Tabel 1Uitkomstmaten en bijbehorende grenzen voor klinisch relevante verschillen

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 2

literatuurreferentie:2literatuurreferentie:3:4

Veiligheid in vergelijking met placebo

Sinds een aantal jaren heeft de Food and Drug Administration (FDA) het verplicht gesteld om bij nieuwe bloedglucoseverlagende

middelen na toelating op de markt cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken te verrichten. Aanleiding hiervoor was de bevinding dat

gebruik van rosiglitazon, dat toen het al enkele jaren op de markt was, gepaard bleek te gaan met een verhoogd risico op

myocardinfarct en overlijden.

Van de DPP-4-remmers zijn alogliptine (trialnaam: EXAMINE), sitagliptine (TECOS) en saxagliptine (SAVOR-TIMI 53) in

veiligheidsonderzoek onderzocht.5-7 Van de GLP-1-receptoragonisten die ten tijde van ons literatuuronderzoek in Nederland op de

markt waren, zijn lixisenatide (ELIXA), liraglutide (LEADER) en exenatide (EXSCEL) onderzocht.8-10 Van de SGLT-2-remmers zijn de

resultaten van de veiligheidsonderzoeken naar empagliflozine (EMPA-REG OUTCOME) en canagliflozine (CANVAS en CANVAS-R)

gepubliceerd.11,12

Tabel 2Klinisch relevante verschillen

Vergelijking van nieuwe bloedglucoseverlagende middelen met sulfonylureumderivaten en insuline

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 3

literatuurreferentie:5-7literatuurreferentie:8-10literatuurreferentie:11:12

Deze onderzoeken zijn placebogecontroleerde RCT’s, opgezet als non-inferioriteitsonderzoeken. Hierbij wordt het nieuwe

bloedglucoseverlagende middel vergeleken met placebo op cardiovasculaire aandoeningen en sterfte als uitkomstmaat. De

streefwaarde van het HbA1c is in beide onderzoeksarmen gelijk. In de placebogroep kan bij oplopen van de HbA1c-waarde door de

arts naar eigen inzicht medicatie worden toegevoegd. De onderzochte middelen worden in deze onderzoeken veilig geacht als de

bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval van de cardiovasculaire aandoeningen en sterfte in de onderzoeksgroep niet

hoger ligt dan 130% – de zogenoemde non-inferioriteitsmarge – van die in de placebogroep.

Alle trials werden uitgevoerd in populaties met een verhoogd cardiovasculair risico. Zo zijn in de EMPA-REG OUTCOME-trial

alleen patiënten met aangetoond cardiovasculair lijden – zoals een myocardinfarct, beroerte of perifeer arterieel vaatlijden –

geïncludeerd; in de ELIXA- en EXAMINE-trials werden alleen patiënten met een recent acuut coronair syndroom en in de CANVAS-

en CANVAS-R-trial alleen patiënten met symptomatisch atherosclerotisch vaatlijden óf een leeftijd ≥ 50 jaar en minimaal twee

cardiovasculaire risicofactoren.

In de meeste trials waren de nieuwe middelen niet inferieur aan placebo als het ging om de cardiovasculaire veiligheid, met

uitzondering van saxagliptine in de SAVOR-TIMI 53. In deze trial werden in de behandelgroep meer patiënten in het ziekenhuis

opgenomen in verband met hartfalen dan in de placebogroep (3,5 vs. 2,8%; hazardratio (HR): 1,27; 95%-BI: 1,07-1,51). Wat betreft

de niet-cardiovasculaire veiligheid zijn de meest opvallende bevindingen een verhoogd risico op fracturen, amputaties en

bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie bij gebruik van canagliflozine in de CANVAS/CANVAS-R trial en het vaker optreden

van acuut galsteenlijden bij gebruik van liraglutide in de LEADER-trial (tabel 3).

Tabel 3Cardiovasculaire veiligheidsonderzoek naar nieuwe antidiabetica

Effect op cardiovasculaire uitkomstmaten in vergelijking met placebo

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 4

In de trials waarin inferioriteit kon worden uitgesloten, werden tevens – van te voren in het onderzoeksprotocol vastgelegde –

analyses naar eventuele superioriteit ten opzichte van placebo verricht. In de EMPA-REG OUTCOME- (empagliflozine),

CANVAS/CANVAS-R- (canagliflozine), LEADER- (liraglutide) en EXSCEL-trial (exenatide) werd superioriteit van het onderzochte

middel op de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat gevonden. In de EMPA-REG OUTCOME- en LEADER-trial werd ook op

de uitkomstmaten die wij als cruciaal hadden vastgesteld – ‘sterfte aan alle oorzaken’ en ‘cardiovasculaire sterfte’ – een klinisch

relevant verschil gezien ten gunste van respectievelijk empagliflozine en liraglutide. In de EXSCEL-trial werd een klinisch relevant

verschil op de sterfte aan alle oorzaken gevonden ten gunste van exenatide (zie tabel 3).

De kwaliteit van bewijs voor deze resultaten is laag. Bij patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico is de kwaliteit van bewijs

redelijk.

Beschouwing

Er zijn geen voordelen aangetoond van DPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmers in directe vergelijkingen

met sulfonylureumderivaten en insuline waarbij sterfte, macro- en microvasculaire morbiditeit de uitkomstmaten waren. Het is de

vraag hoe de gunstige effecten van empagliflozine, liraglutide en exenatide op enkele cardiovasculaire uitkomstmaten in de

cardiovasculaire veiligheidsstudies gewogen moeten worden. Bij de interpretatie van deze resultaten zijn de volgende aspecten

van belang:

Van non-inferioriteit naar superioriteit Een superioriteitsanalyse is toegestaan bij een non-inferioriteitsopzet als de

superioriteitsanalyse vooraf in het onderzoeksprotocol is aangegeven. Hierbij wordt een middel als superieur beschouwd als het

betrouwbaarheidsinterval bij een intention-to-treat-analyse geheel onder de grens van ‘geen effect’ ligt.

Mogelijke onderbehandeling van de controlegroep De nieuwe bloedglucoseverlagende middelen werden vergeleken met placebo

en niet met de gangbare bloedglucoseverlagende medicatie (‘head-to-head’-vergelijkingen). Voor behandeling van de

bloedglucosewaarden en andere cardiovasculaire aandoeningen verwezen de onderzoekers naar lokale behandelprotocollen. Bij

enkele trials werden behandeldoelen geformuleerd. In veel trials is echter niet duidelijk in hoeverre de lokale protocollen werden

opgevolgd. Er is mogelijk sprake van onderbehandeling van de controlegroep wat betreft de glykemische regulatie en de

behandeling van andere cardiovasculaire aandoeningen, zoals die van hartfalen met diuretica.

Uitkomstmaten De meeste superioriteitsanalyses werden uitgevoerd op een samengestelde uitkomstmaat, waardoor het moeilijk

is de klinische relevantie te beoordelen. Op de cruciale uitkomstmaten (zie tabel 1) zijn de meeste resultaten statistisch niet

significant en evenmin klinisch relevant. Bovendien zijn de resultaten niet eenduidig: in de EMPA-REG OUTCOME-trial gaf

empagliflozine een statistisch significante – maar klinisch niet-relevante – afname van het risico op onder andere cardiovasculaire

sterfte en hartfalen, maar tevens een statistisch niet-significante toename van het risico op beroerte. Dit maakt het

onwaarschijnlijk dat empagliflozine ook het risico op beroertes verlaagt. Bij de GLP-1-receptoragonisten liraglutide en exenatide

werden gunstige effecten gezien op sterfte. In de trials met lixisenatide en semaglutide werden deze effecten niet gevonden; ook

een statistisch niet-significante trend in die richting ontbreekt.

Generaliseerbaarheid van de resultaten Het is de vraag in hoeverre de resultaten op de Nederlandse eerstelijnspopulatie van

toepassing zijn. In Nederland heeft maximaal 38% van de patiënten met diabetes mellitus type 2 in de eerste lijn een

cardiovasculaire aandoening.13 Een onderzoek in de eerste lijn in Engeland becijferde dat ongeveer 16% van de diabetespatiënten

zou hebben voldaan aan de inclusiecriteria van de EMPA-REG OUTCOME-trial.14 Als empagliflozine in de onderzochte

cardiovasculair belaste populatie daadwerkelijk een gunstig effect heeft op een cardiovasculaire uitkomstmaat, is het niet duidelijk

of dit effect ook van toepassing is op de gangbare eerstelijnspopulatie in Nederland.

Langetermijnveiligheid De mediane follow-upduur varieert in de verschillende onderzoeken tussen 1,5 en 3,8 jaar. Dit is te kort om

een uitspraak te kunnen doen over de langetermijnveiligheid. Zo is er onduidelijkheid over het optreden van galstenen, retinopathie,

schildkliercarcinoom, pancreascarcinoom (bij GLP-1-receptoragonisten), hartfalen en pancreatitis (bij DPP-4-remmers),

ketoacidose, fracturen en amputaties (bij SGLT-2-remmers).

Ontbreken van een verklaring Eventuele cardiovasculaire voordelen kunnen onmogelijk worden verklaard door de enigszins lagere

HbA1c-waarde in de onderzoeksgroep vergeleken met de controlegroep. Als er al een cardiovasculair voordeel is van de

onderzochte middelen, moet er een ander, nog onbekend mechanisme in het spel zijn. Mede omdat er slechts één trial per middel is

en de resultaten soms tegenstrijdig zijn, betekent dit dat de uitkomsten nadere bevestiging behoeven.

Op grond van deze overwegingen trekken wij de conclusie dat deze cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken geschikt zijn om

uitspraken te doen over de cardiovasculaire veiligheid op korte en middellange termijn, en hypothesevormend zijn voor

effectiviteit, maar dat deze trials op zichzelf onvoldoende zijn om effectiviteit aan deze middelen toe te schrijven.

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 5

literatuurreferentie:13literatuurreferentie:14

Conclusie

Op basis van genoemde bevindingen en afwegingen is er in de gedeeltelijk herziene NHG-standaard ‘Diabetes mellitus type 2’ een

beperkte indicatie gecreëerd voor DPP-4-remmers en GLP-1-receptoragonisten bij de behandeling van patiënten met diabetes

mellitus type 2 bij wie met metformine en een sulfonylureumderivaat onvoldoende glykemische regulatie wordt bereikt (tabel 4).15

Deze middelen zijn te overwegen als alternatief voor insuline of intensivering van het insulineregime bij een HbA1c-waarde < 15

mmol/mol boven de streefwaarde, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn óf als het vermijden van hypoglykemie van

groot belang is. De keuze kan dan samen met de patiënt gemaakt worden aan de hand van factoren als BMI, mate van gewenste

HbA1c-daling, leefstijl, therapietrouw, contra-indicaties, veiligheid op langere termijn en vergoeding. Deze factoren zijn

samengevat in tabel 5.

Tabel 4Herzien stappenplan bloedglucoseverlagende middelen15

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 6

literatuurreferentie:15literatuurreferentie:15

Hoewel SGLT-2-remmers gezien de resultaten van de veiligheidsonderzoeken mogelijk voordelen hebben bij patiënten met een

hoog cardiovasculair risico, behoeven de bevindingen bevestiging en hebben SGLT-2-remmers vooralsnog geen plek gekregen in

het stappenplan. Een bijkomende reden hiervoor is dat deze middelen pas 5 jaar geregistreerd zijn, zodat er momenteel nog

onvoldoende duidelijkheid is over de veiligheid van deze middelen op de lange termijn (bijvoorbeeld ketoacidose, noodzaak tot

amputaties aan de onderste ledematen, fracturen). Op basis hiervan is het dan ook voorbarig om subgroepen van patiënten te

definiëren bij wie deze middelen al wél voorgeschreven zouden moeten worden.

Online artikel en reageren op ntvg.nl/D2962

Nederlands Huisartsen Genootschap, Utrecht: drs. A.F.E. Verburg en dr. T. Wiersma, huisartsen; dr. M. van den Donk, epidemioloog.Contact: A. Verburg ([email protected])

Belangenconflict en financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 1 augustus 2018

Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2019;163:D2962

Literatuur1. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Utrecht: NHG; 2013.

2. Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, et al. Comparison of clinical outcomes and adverse events associated with glucose-lowering

drugs in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. JAMA. 2016;316:313-24. doi:10.1001/jama.2016.9400. Medline

3. Maruthur NM, Tseng E, Hutfless S, et al. Diabetes medications as monotherapy or metformin-based combination therapy for type 2

diabetes: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;164):740-51. doi:10.7326/M15-2650. Medline

4. Bolen S, Tseng E, Hutfless S, et al. AHRQ comparative effectiveness reviews. Diabetes medications for adults with type 2 diabetes: An

update. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2016.

5. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al; TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes.

N Engl J Med. 2015;373:232-42. doi:10.1056/NEJMoa1501352. Medline

6. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, et al; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular

outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369:1317-26. doi:10.1056/NEJMoa1307684. Medline

7. White WB, Cannon CP, Heller SR, et al; EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2

diabetes. N Engl J Med. 2013;369:1327-35. doi:10.1056/NEJMoa1305889. Medline

8. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome.

N Engl J Med. 2015;373:2247-57. doi:10.1056/NEJMoa1509225. Medline

9. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and

cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. doi:10.1056/NEJMoa1603827. Medline

10. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al; EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type

Tabel 5Insuline, DPP-4-remmers of GLP-1-receptoragonisten?

Factoren die een rol kunnen spelen bij de keuze

———

—

—

—

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 7

mailto:[email protected]://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/diabetes-mellitus-type-2https://doi.org/10.1001/jama.2016.9400https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=27434443&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.7326/M15-2650https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=27088241&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1501352https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=26052984&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1307684https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=23992601&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1305889https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=23992602&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1509225https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=26630143&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1603827https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=27295427&dopt=Abstract

2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:1228-39. doi:10.1056/NEJMoa1612917. Medline

11. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality

in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-28. doi:10.1056/NEJMoa1504720. Medline

12. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in

type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:644-57. doi:10.1056/NEJMoa1611925. Medline

13. Wermeling PR, Gorter KJ, van Stel HF, Rutten GE. Both cardiovascular and non-cardiovascular comorbidity are related to health

status in well-controlled type 2 diabetes patients: a cross-sectional analysis. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:121. doi:10.1186/1475-

2840-11-121. Medline

14. McGovern A, Feher M, Munro N, de Lusignan S. Sodium-Glucose Co-Transporter 2 (SGLT2) inhibitor: Comparing trial data and real-

world use. Diabetes Ther. 2017;8:365-76. doi:10.1007/s13300-017-0254-7. Medline

15. Verburg A, Wiersma T. Herziening NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2: Stappenplan medicamenteuze behandeling beperkt

gewijzigd. Huisarts Wet. 2018;61(7):64-5.

KernpuntenDe basis van de medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 bestaat uit metformine, sulfonylureumderivaten en

insuline.

De cardiovasculaire veiligheidsonderzoeken met nieuwe bloedglucoseverlagende middelen zijn geschikt om uitspraken te doen

over de cardiovasculaire veiligheid op korte en middellange termijn, en om hypotheses te vormen over de effectiviteit.

SGLT-2-remmers en GLP-1-receptoragonisten hebben bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico, vooral bij degenen die

een cardiovasculaire gebeurtenis hebben doorgemaakt, mogelijk voordelen op cardiovasculaire uitkomsten.

DPP-4-remmers en GLP-1-receptoragonisten zijn te overwegen als alternatief voor insuline of intensivering van het

insulineregime bij een HbA1c-waarde < 15 mmol/mol boven de streefwaarde, als spuiten en zelfcontrole moeilijk uitvoerbaar zijn

of als het vermijden van hypoglykemie van groot belang is.

Nieuwe bloedglucoseverlagende medicatieDipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers)

Het enzym DPP-4 breekt incretinehormonen af. DPP-4-remmers remmen deze afbraak af, waardoor de plasmaconcentraties van

onder andere glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en ‘glucose-dependent insulinotropic polypeptide’ (GIP) stijgen. Dit resulteert in

een glucoseafhankelijke verhoging van de insulinesecretie door de bètacellen en remming van de glucagonafgifte door de alfacellen.

In Nederland zijn vier DPP-4-remmers op de markt: sitagliptine, linagliptine, saxagliptine en vildagliptine. Alogliptine is wel in

Nederland geregistreerd, maar nog niet op de markt gebracht.

Glucagonachtig peptide-1-receptoragonisten (GLP-1-receptoragonisten)

GLP-1-receptoragonisten zijn eiwitten waarvan de aminozuurvolgorde een gedeeltelijke overlap vertoont met die van GLP-1. GLP-

1-receptoragonisten binden zich aan de GLP-1-receptor en activeren deze. Hierdoor wordt de secretie van insuline door bètacellen

op een glucoseafhankelijke basis verhoogd en de glucagonafgifte door alfacellen onderdrukt. Lagere glucagonconcentraties leiden

tot verminderde hepatische glucoseafgifte. De normale glucagonrespons en andere hormonale reacties op hypoglykemie worden

niet verminderd. Daarnaast bevorderen GLP-1-receptoragonisten het verzadigingsgevoel en vertragen ze de maagontlediging.

In Nederland zijn vier GLP-1-receptoragonisten op de markt: liraglutide, exenatide, lixisenatide en dulaglutide; een vijfde middel,

albiglutide, is per juli 2018 van de markt gehaald. In oktober 2018 is semaglutide op de markt gekomen. Wij hebben dit middel niet

meegenomen in onze analyse.

Natriumglucose-cotransporter 2-remmers (SGLT-2-remmers)

Deze middelen blokkeren de terugresorptie van glucose uit de voorurine naar het bloed, waardoor er meer glucose-excretie met de

urine plaatsvindt en de bloedglucosespiegel daalt. Als gevolg van glucosurie is er theoretisch een verhoogd risico op onder andere

urineweginfecties, genitale infecties en effecten van volumedepletie (bijvoorbeeld orthostatische hypotensie, dorst en

duizeligheid).

In Nederland zijn drie SGLT-2-remmers op de markt: dapagliflozine, canagliflozine en empagliflozine.

GRADE-methodeBij deze methode wordt vooraf vastgesteld op welke uitkomstmaten de medicatie beoordeeld zal worden. Deze uitkomstmaten

worden onderverdeeld in ‘cruciaal’, ‘belangrijk’ en ‘niet-belangrijk voor de besluitvorming’. Ook worden grenzen voor klinisch

relevante verschillen vooraf vastgesteld (zie tabel 1).

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 8

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1612917https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=28910237&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=26378978&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1611925https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=28605608&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1186/1475-2840-11-121https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=23039172&dopt=Abstracthttps://doi.org/10.1007/s13300-017-0254-7https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=28324484&dopt=Abstracthttps://www.henw.org/edities/2018-nummer-7

De kwaliteit van het bewijs wordt vervolgens per uitkomstmaat beoordeeld. Die kwaliteit wordt naar beneden bijgesteld als de

onderzoeksopzet beperkingen vertoont en bij 4 aanvullende factoren: inconsistentie, indirectheid van bewijs, onnauwkeurigheid

van de resultaten en publicatiebias.

De sterkte van de aanbeveling hangt niet alleen af van de kwaliteit van bewijs, maar ook van overwegingen als de balans tussen

gunstige en nadelige effecten, voorkeuren van patiënten en kosten. Bij het formuleren van aanbevelingen volgens de GRADE-

methode worden al deze overwegingen per uitgangsvraag expliciet beschreven.

ONDERZOEK

NED TIJDSCHR GENEESKD. 2019;163:D2962 9

Toepassing van nieuwe bloedglucoseverlagende middelenDPP-4-remmers, GLP-1-receptoragonisten en SGLT-2-remmersSamenvattingVraagstellingMethodeResultatenEffectiviteit en veiligheid van de nieuwe middelenVeiligheid in vergelijking met placeboBeschouwingConclusieLiteratuurKernpuntenNieuwe bloedglucoseverlagende medicatieDipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers)Glucagonachtig peptide-1-receptoragonisten (GLP-1-receptoragonisten)Natriumglucose-cotransporter 2-remmers (SGLT-2-remmers)GRADE-methode