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TUBERCULOSIS DROGORESISTENT E Dr. Zadir Jordán Taninaka
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Tb mdr-zeta

Jul 24, 2015

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Page 1: Tb mdr-zeta

TUBERCULOSIS DROGORESISTENTE

Dr. Zadir Jordán Taninaka

Page 2: Tb mdr-zeta

La tisis es la enfermedad mas extendida y fatal de todos los tiempos.

Hipócrates 460 a.c.

HISTORIA

Page 3: Tb mdr-zeta

Momia Peruana de 700 años d.c.Niño con TB Vertebral y visceral, en la que se observó BAAR.Cultura Paracas.

Cultura Paracas. Museo de Ica - Perú

HISTORIA

Page 4: Tb mdr-zeta

- En Bolivia, la TB tiene su origen en la era precolombina (hallazgos de estigmas de la enfermedad en momias incaicas hace 900 años).

- Durante la colonización española (auge y explotación de la plata), la TB estuvo presente aunque no registrada, registrandose casos de personas pudientes.

- La Guerra del Chaco (1932) fue el acontecimiento socio-politico-militar que creo las condiciones propicias para la transmisión de la infección y enfermedad entre los soldados y, la diseminación en la población al regresar a sus hogares.

- En Santa Cruz, la migración y la agroindustria constituyen las causas directas del surgimiento de la enfermedad.

HISTORIA

Page 5: Tb mdr-zeta

Distribución Mundial de la TBC-MDR

MUNDO INDUSTRIALIZADOBaja MDR

AMERICA LATINAModerada MDR

AFRICA

Alta MDR

ESTE MEDIOMDR? ASIA

Alta MDR

ANTERIOR URSS

Alta MDR

Programa Global de TB de la OMS

Page 6: Tb mdr-zeta

Numero estimado de casos

Numero estimado de muertes

20.000*

(rango, 16–24,000)

272.000

(rango, 260–290,000)

8.200

TB todas formasBrazil, Haiti y Peru 53% de los casos

TB MDR

TB asociada al VIH 24.000 (rango, 22,000 - 27,000)

Situación de la TB en las Américas

*excluye muertes en personas con VIH** muertes en los casos de TB VIH+

Carga de TB, 2009

4.600**

25% de casos

Page 7: Tb mdr-zeta

LPZ PTS CHQ CBBA TRJ SCZ BNI

2006 0 0 2 1 2 10 02007 3 0 0 1 2 2 02008 4 1 0 5 3 5 02009 3 1 0 7 7 19 02010 1 0 0 3 2 6 2

02468

101214161820

20062007200820092010

NÚMERO DE PACIENTES TB MDR QUE INICIAN TRATAMIENTO, BOLIVIA 2006 – 2010

200615

20078

200818

200937

201014

Page 8: Tb mdr-zeta

COHORTE DE CASOS DE TB-MDR,BOLIVIA 2004 - 2008

2004 2006 2007 2008

Continua en Trat 0,0 0,0 0,0 16,7

Transf. Sin conf 0,0 0,0 0,0 0,0

Abandono 0,0 6,7 0,0 5,6

Fracaso 0,0 13,3 12,5 11,1

Fallecido 9,0 6,7 25,0 22,2

Trat. Completo 0,0 0,0 0,0 0,0

Curado 91,0 73,3 62,5 44,4

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

TB-MDR 2004 2006 2007 2008Curados 10 11 5 8Fallecidos 1 1 2 4Fracasos 0 2 1 2Abandono 0 1 1Continua en TX 0 3Total 11 15 8 18

Page 9: Tb mdr-zeta

CASOS TB MDR QUE INICIARON TRATAMIENTO, BOLIVIA 2009

29 78%

3 8%

2 6%

3 8%

8 22%

en tx Abandono Fracaso Fallecido

Page 10: Tb mdr-zeta

CASOS TB MDR QUE INICIARON TRATAMIENTO, BOLIVIA 2010

1179%

214%

17%

321%

en tx Abandono Fallecido

Page 11: Tb mdr-zeta

-La Drogo resistencia es la propiedad de resistir al efecto bactericida y/o bacteriostático de un medicamento debido a mutaciones o cambios genéticos, ya sean cromosómicos o extracromosómicos.

- El M. tuberculosis puede presentar resistencia a uno o varios de los medicamentos antituberculosos, lo que reduce la posibilidad de curación.

- Sin embargo, afortunadamente para la especie humana, de las diferentes formas de resistencia a fármacos que pueden adquirir los micro-organismos, M. tuberculosis solo lo hace por mutación, hecho que facilita enormemente la posible lucha contra este problema.

DEFINICION

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-Resistencia Natural.

-Resistencia Primaria o inicial (sin tto. previo).

-Resistencia Secundaria o adquirida (con tto. previo).

-Resistencia Transitoria.

TIPOS DE RESISTENCIA

Page 13: Tb mdr-zeta

-Tuberculosis Monorresistente.

-Tuberculosis Polirresistente.

-Tuberculosis Multidrogorresistente (TB-MDR).

-Tuberculosis Extensamente Resistente (TB-XDR).

-Tuberculosis Totalmente Resistente (TB-TDR).

-Monoterapia Franca o Real.

-Monoterapia Encubierta.

GRADO Y PERFIL DE LA RESISTENCIA SECUNDARIA

Page 14: Tb mdr-zeta

-Nuevo.

-Pacientes previamente tratados solo con medicamentos de primera línea.

-Pacientes previamente tratados con medicamentos de segunda línea.

-Transferencia recibida.

CONDICION DE INGRESO DEL PACIENTE TB-MDR AL PROGRAMA

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-Curado.-Termino de tratamiento.-Abandono de tratamiento.-Fracaso terapéutico.-Fallecido.-Transferencia desconocida.-Transferencia conocida.

CONDICION DE EGRESO DEL PACIENTE TB-MDR DEL PROGRAMA

Page 16: Tb mdr-zeta

I.- ALTO RIESGO:- Fracasos a esquema II.

II.- MEDIANO RIESGO:- Fracaso a esquema I.- Contacto de caso positivo TB-MDR confirmado.- No conversión bacteriológica el 2do o 3er mes.- Abandonos.- Recaídas.- Manejo de esquemas antituberculosos

arbitrarios.- Mala adherencia al tratamiento.- RAFA

DETECCION DE CASOS DE TB-MDR

Page 17: Tb mdr-zeta

- Exposición en instituciones con brotes de TB-MDR o aéreas de alta prevalencia de TB-MDR.

-Antecedentes de uso de medicamentos antituberculosos de dudosa calidad.

- Manejo de TB en sector privado.- Programas de Control de Tuberculosis débiles.- Confección TB/VIH-SIDA- Co-morbilidades asociadas a Síndrome de la

absorción y/o diarrea.- Diabetes, Cola genopatías, Silicosis, otras.

DETECCION DE CASOS DE TB-MDR

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¨La selección de los fármacos antituberculosos se basa en la historia de fármacos tomados en el pasado y en los resultados de Pruebas de Sensibilidad y Resistencia¨

TRATAMIENTO DE LA TB-MDR

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Grupo 1 Fármacos de primera línea

H, R, E, Z.

Grupo 2 Inyectables(1ra y 2da línea)

Km, Am, Cm. ¨S¨

Grupo 3 Fluoroquinolonas Ofx, Lfx, Mfx

Grupo 4 Bacteriostáticos de segunda línea

Eth / Pth, Cs, PAS.

Grupo 5 Fármacos de dudosa actividad

Cfz, Amx/Clv, Clr, Lzd.

CLASIFICACION RACIONAL DE LOS FARMACOS ANTITUBERCULOSOS

Page 20: Tb mdr-zeta

Isoniazida

Rifampicina

Pirazinamida

Estreptomicina

Kanamicina

Amikacina

Capreomicina

Ciprofloxacina

Ofloxacina

Levofloxacina

Moxifloxacino

Ethionamida

Prothionamida

Cicloserina

PAS

Amoxicilina - A.Clavulánico

Linezolid

Claritromicina

Clofazimina

Ethambutol

FÁRMACOS DE PRIMERA LÍNEA

FÁRMACOS DE SEGUNDA LÍNEA

I N Y E C T A B L E S

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DISEÑO SECUENCIAL DE UN ESQUEMA DE RETRATAMIENTO DOTS-PLUS

Primera línea

HRZE

Parenteral

S

KM

CM

AMK

Quinolona

Cpx

Ofx

Lfx

Moxi

Bacteriostáticos

CS

PAS

Ethio

Prothio

OTROS

Amx/Clv

CLR

LNZ

CFZ

Page 22: Tb mdr-zeta

FARMACO MECANISMO DE ACCION

MECANISMO DE RESISTENCIA

Isoniacida

Bactericida (cavidades, macrófagos); pro fármaco.

Inhibición de síntesis de ácidos micólicos.

-La resistencia se debe a la perdida de activ. catalasa-peroxidasa. -La mutación del gen kat G produce perdida de la capacidad de la H para activarse. -La sustitución Ser 315 Thr en kat G es la mas frecuente y da lugar al 40 % de las cepas resistentes.-Tb intervienen la mutación de otros genes: inhA; acpM y kasA.

Rifampicina

Bactericida (cavernas, macrófagos, focos caseosos); derivado semisintetico de la Rifamicina B)

Inhibición de la ARN polimerasa.

-Aparece por mutación en el par de bases 81 (codón 27), en la zona central del gen que codifica la subunidad beta de la ARN-polimerasa (rpo B).-Mas del 96 % de las cepas resistentes tienen esta mutación que impide la fijación del ATB.

MECANISMO DE ACCION Y RESISTENCIA

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MECANISMO DE ACCION Y RESISTENCIA

FARMACO MECANISMO DE ACCION

MECANISMO DE RESISTENCIA

Pirazinamida

Bactericida (macrófagos; ph acido); análogo de la nicotinamida;Pro fármaco.

Alteración de la síntesis de ácidos grasos implicados en la biosíntesis de ácidos micólicos.

-Se produce a causa de la perdida de la actividad de la piracinamidasa. Una vez clonada la secuencia del gen que codifica la piracinamidasa (pnc A), el 72-97% de la resistencia ocurre por una mutación en la estructura del gen.-No resistencia cruzada con H.

Etambutol

-Bacteriostático (cavidades, macrófagos); fármaco sintético.

Alteración de la biosíntesis de la pared celular.

-La resistencia esta en relación con cambios en el gen emb A .

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MECANISMO DE ACCION Y RESISTENCIA

FARMACO MECANISMO DE ACCION

MECANISMO DE RESISTENCIA

Estreptomicina

Bactericida (cavernas).

Inhibición de la síntesis proteica.

La resistencia primaria aparece solo en el 2-3 %

Acido paraaminosali

cilico (Bacteriostático)

Mecanismo similar al de las sulfamidas (antimetabolitos).

No se conoce el mecanismo.

Ethionamida

Bactericida débil; derivado sintético de la tioisonicotinamidaanalogo estructural de la isoniacida.

Inhibición potente de la biosíntesis de ácidos micólicos.

La resistencia se desarrolla rápidamente in vitro, aunque no se conoce el mecanismo.

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MECANISMO DE ACCION Y RESISTENCIA

FARMACO MECANISMO DE ACCION

MECANISMO DE RESISTENCIA

Cicloserina

Bacteriostático; neurotóxico.

Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana (inhibiendo las reacciones en las que intervienen la D-alanina).

No se conoce muy bien su mecanismo.

Kanamicina y Amikacina(bactericida)

Inhibición de la síntesis proteica.

Resistencia primaria.

Capreomicina(bacteriostático)

Inhibición de la síntesis proteica????

No se conoce.

Fluorquinolonas

(bactericida)

Inhibición de la DNA-girasa y Topoisomerasa IV.

Impermeabilidad; eflujo; cambios en el sitio de acción; proteínas Qnr,etc.

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EL INYECTABLE Y LA FLUOROQUINOLONA SON EL NUCLEO DEL TRATAMIENTO

DE LA TB-MDR.

CATEGORIA IVESQUEMA DE TRATAMIENTO ESTANDARIZADO

6 Km, Lfx, Eth, Cs, Z / 18 Lfx, Eth, Cs, Z

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-Aplicación mas sencilla.-Dotación de medicamentos por el programa.-Capacitación sistematizada por el personal encargado de la administración del tratamiento.-Mejor manejo.-Evita las improvisaciones.

VENTAJAS

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1.- Pacientes nuevos que nunca antes hubieran recibido tratamiento antituberculoso con medicamentos de 2da línea o que hubieran recibido menos de 1 mes.

2.- Pacientes previamente tratados con medicamentos antituberculosos de 1ra línea por mas de 1 mes. Especialmente casos de fracasos a esquemas I o II. Y abandonos o recaídas con TB-MDR confirmada por antibiograma.

INDICACIONES

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-Firma del “Consentimiento Informado”.-Identificar co-morbilidades.-Exámenes de Laboratorio básico y de gabinete.HMG, glucemia, urea, creatinina, electrolitos, EGO, Pruebas de Fx tiroidea, hepática, para VIH, prueba de embarazo.-Rayos X de tórax.-Audiometría de base.-Evaluación psiquiátrica.-Evaluación oftalmológica.

REQUISITOS PARA INICIAR TRATAMIENTO

DE SEGUNDA LINEA

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MONITOREO Y SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTOANALISIS FRECUENCIA

Baciloscopia Mensual

Cultivo Mensual en primera fase y bimensual en la segunda fase

Rx de tórax PA Al inicio y cada 6 meses

HMG, EGO, Pruebas de Función hepática, renal y tiroidea, K, Mg

Al inicio, cada 6 meses y/o por requerimiento necesario. En pacientes mayores de 50 años se recomienda cada 3 meses.

Prueba de embarazo y prueba rápida de VIH

Al inicio y por requerimiento necesario

Audiometría Al inicio y según requerimientoDOTS-C, RAFA, REAJUSTE DE DOSIS/KG PESO

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- El tiempo de duración de la 1ra fase es de 6 meses como mínimo.

- Se considera que el paciente cumplió la primera fase, cuando cuente con 2 cultivos negativos mensuales, consecutivos, no pasar a segunda fase si no se cuenta con estos resultados.

CUMPLIMIENTO DE LA PRIMERA FASE

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1.- Que el paciente tenga un mínimo de 5 cultivos negativos consecutivos con intervalo de al menos 30 días, registrados durante el segundo año.

2.- Excepcionalmente se considerara conclusión de tratamiento a los 18 meses, previa evaluación del Comité Nacional.

CONCLUSION DEL TRATAMIENTO

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1.- El control de los contactos de un caso TB-MDR debe efectuarse en forma periódica, durante el tiempo que dure el tto. del caso índice (2 años), que es el periodo de mayor riesgo de evolución de la infección a la enfermedad.

2.- No hay quimioprofilaxis demostrada en esta situación.

Control clínico y bacteriológico del paciente cada 3 meses con baciloscopia y cultivo durante un año.

SEGUIMIENTO EN EL POST TRATAMIENTO

MANEJO DE LOS CONTACTOS

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis 15 mg/kg/d

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis 15 mg/Kg/d

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis 15 mg/Kg/d

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis 20 a 30 mg/Kg

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis usual 600-800 mg/d

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis usual 400 mg/día

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis 15 mg/Kg/d

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis 15 mg/Kg/d

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis 15 mg/Kg/día

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TUBERCULOSIS MDR

Dosis usual 150 mg/Kg/día

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-La TB MDR se asocia con frecuencia al VIH/SIDA porque ambas entidades requieren de asistir con mayor frecuencia a establecimientos de salud.

- Se recomienda realizar prueba de VIH en forma sistemática a todo paciente con TB.

- El tto. recomendado es el mismo, con excepción de la tioacetazona.

- La interacción entre las fluoroquinolonas y la didanosina determina que se administre, la 1ra 6 horas antes o 2 horas después de la 2da para evitar su menor absorción.

-Síndrome Inflamatorio de Restitución Inmune (SIRI).

-Manejo por equipo multidisciplinario.

TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES

TB-MDR VIH/SIDA

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- Esta asociación potencializa los efectos adversos, especialmente la disfunción renal y las neuropatías periféricas.

- El uso de la Eth o Pth puede condicionar dificultad en el control adecuado de los niveles de glucemia con la insulina.

- Control de función renal y niveles de K con mayor frecuencia.

- En estos casos, tratar de forma conjunta con endocrinología.

TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALESDIABETES MELLITUS

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-Lo ideal es evitar el embarazo durante el tratamiento de la TB MDR.

-Prueba de embarazo y Planificación familiar.

-Los aminoglucósidos, Capreomicina y Ethionamida/Prothionamida estan contraindicados.

-En caso de embarazo, es aconsejable iniciar el tratamiento en el segundo trimestre del embarazo.

-CPN estricto.

-En caso de embarazo en el primer trimestre, suspender aminoglucósidos y manejo conjunto con Gineco-obstetra.

TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES

EMBARAZO

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- Durante la lactancia no esta contraindicado realizar el tratamiento.

- NO separar al lactante de la madre y establecer medidas de bioseguridad.

-Caso índice generalmente un adulto TB –MDR. Estos casos en general son paucibacilares.

-Seguimiento clínico.

- El tratamiento con medicamentos antituberculosos de segunda línea, debe dosificarse en función al kg peso

TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES

LACTANCIA

TB-MDR INFANTIL

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- Ajustar dosis de acuerdo al aclaramiento de creatinina.

- Manejo de forma conjunta con el nefrologo.

-La Eth, la Pth y el PAS son medicamentos de segunda línea potencialmente hepatotoxicos.

-La Z y la Eth no usar en pacientes con enfermedad hepática.

- Manejo conjunto con Medico Gastroenterólogo.

TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALESINSUFICIENCIA RENAL

INSUFICIENCIA HEPATICA

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- Abstinencia completa.

- Evaluados y tratados por Psicología o Psiquiatría.

-Evaluación Psiquiátrica inicial, para establecer línea basal o condición psiquiátrica individual.

- El uso de la Cicloserina no esta contraindicada de forma absoluta.

TRATAMIENTO EN SITUACIONES ESPECIALES

ABUSO DE ALCOHOL U OTRAS DROGAS

TRANSTORNOS AFECTIVOS O PSICOSIS

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Es todo evento adverso, inesperado y no deseado, que se presenta tras la administración de los medicamentos antituberculosos a dosis y vía usualmente empleada en el curso del tratamiento.

Los medicamentos antituberculosos de segunda línea producen mas reacciones adversas que los de primera línea.

Antes de comenzar el tratamiento, se debe explicar al paciente sobre las posibles reacciones adversas, para la identificación y tratamiento oportuno de las mismas.

Las reacciones adversas mas comunes son: intolerancia digestiva, transtornos hepáticos , alteraciones cutáneas y transtornos de la conducta.

DEFINICION

R A F A

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R A F A

-Desnutrición.-Alcoholismo.-Hepatopatías.-APP y APF de RAFA.-VIH/SIDA-Pacientes que además

del tratamiento antituberculoso, reciben otros medicamentos.

-TB diseminada y avanzada.

-Nefropatías.

-Atopia.-Diabetes Mellitus.-Embarazo y

puerperio.-Tratamiento

antituberculoso irregular.

-Parasitosis.-S.M.A.I.-Cardiopatías.-Cola genopatías.

GRUPOS Y FACTORES DE RIESGO

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1.- Según el mecanismo que desencadena el evento:

Toxicidad. Intolerancia. Hipersensibilidad.

2.- Según el órgano afectado:Dérmico. Gástrico. Hepático. Renal. Sanguíneo. Otros.

3.- Según la severidad:Leve: no compromete estado general (1er Nivel).Moderado: 2do Nivel.Grave: compromiso del estado general. (3er Nivel).

R A F A CLASIFICACION

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1 de marzo de 2012 – Fuente: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, un antibiótico seguro, barato y ampliamente disponible podría ayudar a prevenir las muertes por tuberculosis (TB), según los investigadores. La doxiciclina se ha utilizado como antibiótico desde la década de 1960 para tratar una variedad de infecciones bacterianas, y, más recientemente, también ha sido sugerida como un posible tratamiento para la oncocercosis y la filariosis linfática. Un nuevo estudio afirma que también podría ser útil en el tratamiento de la tuberculosis, mediante la protección del daño pulmonar y dificultando la reproducción de la bacteria de la tuberculosis. La tuberculosis incrementa la producción de una enzima llamada MMP-1 en el ser humano, que daña el tejido pulmonar. La reducción en la producción de esta enzima podría reducir el número de muertes por TB, según los autores. Las pruebas de laboratorio demostraron que la doxiciclina inhibe la producción de la enzima MMP-1 en las células humanas. En modelos animales, también reduce el crecimiento de las poblaciones de la bacteria de la TB. “Tenemos suficiente evidencia de los beneficios como para proceder con los ensayos clínicos en humanos”, dijo Paul Elkington, autor principal del estudio e investigador en el Imperial College de Londres, en Gran Bretaña. El investigador está buscando financiación para llevar a cabo ensayos clínicos en países en desarrollo, donde la TB es más grave. Elkington dijo que si los ensayos tienen éxito, la doxiciclina podría ser utilizada en combinación con los tratamientos de tuberculosis existentes o como una buena droga de segunda línea para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente, teniendo en cuenta que la mayoría de los fármacos existentes para este tipo de tuberculosis son caros y tóxicos, mientras que la doxiciclina es barata y seguro. Bertel Squire, profesor de Medicina Clínica Tropical en la Escuela de Medicina Tropical de Liverpool, Gran Bretaña, dijo que será todo un reto obtener suficiente financiación y apoyo para añadir la doxiciclina a los regímenes existentes. “El principal beneficio sería su posible efecto en la reducción de los daños en los tejidos”, dijo Squire. “El efecto anti-TB sería un beneficio adicional”. Sin embargo, “los regímenes de primera línea ya existentes para la tuberculosis sensible a fármacos son tan eficaces que se necesitará de un gran número de pacientes en grandes ensayos como para tener suficiente datos estadísticos como para demostrar cualquier efecto adicional de la doxiciclina a los regímenes existentes”, dijo Squire.

LA DOXICICLINA PODRIA AYUDAR A PREVENIR LAS MUERTES POR TUBERCULOSIS

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