Synthase des allanes vinyliques a partir des alkylidene ... · deux produits etaient inseparables par chromatographie meme sur couche mince. La methode de separation fut decouverte

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Synthase des allanes vinyliquesa partir des alkylidene-sulfolenes

par extrusion cheletropique de S02

RgQport de Q[Qjetde tdolestreCHM511

par Cylvie Frechette

presente au prClaude SpinoLaboratoire de produits naturels

Universite de Sherbrooke

Ie 15decembre 1997

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Table des matieres

1- Introduction 3

But du projet (Figure 1) 3L' extrusion de S02 (Figure 2) 4Precedant dans la litterature (Figure 3) 4

11- Resultats et discussion 5

Stategie (Figure 4) ..5Synthese du sulfolene (Figure 5) 5Synthese de I'alkylidene-sulfolene (Figure 6) 6Conditions de deshydratation (Tableau I) 7Resolution cinetique (Figure 7)... 7Orbitales moleculaires ttontieres (Figure 8) 8Effet de conjugaison (Figure 9) 8Analyse conformationelle (figure 10).. ... 9Generation in situ de I'allene vinylique (Figure II) 10

111- Conclusions .12

IV- Partie experimentale ...12Preparation of 2-( I-hydroxy-l-methyl)propyl-3-carbomethoxy-3sulfolene6.12Preparation of 2-(2-butylidene)-3-carbomethoxy-3-sulfolene 7 ..13Preparation of l-carbomethoxy-l-vinyl-3-ehtyl-3-methyl-allene9 13Preparation of 4-hydroxy-2-hepten-5-yne12 ..14Preparation of 7-carbethoxy-6-methyl-4-octen-2-ynelS .15

V- Remerciements .14

2

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- - - - _.- .. - - --- -- -- ---_. - ------.-------------

I-Introduction

Les quassinoides, qui sont une classe de produits naturels ayant des proprietesantineoplastiques representent egalement un defi syntbetique pour les chimistes.Dans Ie laboratoire du pr Spino, nous nous interessons ala syntbese d'unequassinoide ; la bruceantine 1 (Fig.l). Pour acceder au squelette de ceDe-ci,l'approche du wene transmissible est a l'etude. Cette strategie consiste a fabriquertrois des quatre cycles du squelette des quassinoides via deux cycloadditions deDiels-Alder en tandem; la premiere des deux generant Ie diene pour permettre ladeuxieme. Or, il faut pour ce faire, generer une olefine tetrasubstituee exo-cylcique2 comme indique a la figure 1. n serait possible d'acceder a cette derniere via unecycloaddition de Diels-Alder sur un allene vinylique 3 ou 4(Fig.l) qui tiendrait lieude diene. La synthese des allenes vinyliques gem-disubstitues, Quant a eux, ont eterelativement peu explores jusqu'a present dans la litterature et representent un defisynthetique egalement. Nous nous interessons donc aussi a developper differentesstrategies qui permettraient de synthetiser les allenes vinyliques gem-disubstitues.Voila donc mon mandat pour Ie projet de trimestre.

FIGURE 1 But du projetOH

~Q. COOMe

"'HOY0_ 00- '0

H

o=>

OR: OR

HO -H

1Bru~antine

OR~ II

~O ~OR

2olefine tetrasubstituee

ou

3 4allenes vinyliques

3

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L' extrusion cheIetropique de SOl des suIfolenes (2,5-dihydro-thiophene-I ,I-dioxide)est une methodes connue de la litterature1 pour generer des dienes de tous genres(Fig.2). Notre but est d'appliquer cette strategie ala synthese des allenes vinyliquesgem-disubstitues.

Figure 2 L'extrusion de S02

@R

VR

..t.p. +502

Bloch et son groupe de recherche2 ont publie en 1983 une synthese d'allenes par lamethode d'extrusion de S02 (Fig.3). Celle-ci consistait a generer la double-liaisonexo-cyclique par« l'olefination de Peterson»3 et de generer ensuite Ie sulfolene insitu par cyclo-reversion (retro-Diels-Alder) au moyen de la pyrolyse-eclair sousvide(FVP) a 650°C. Bloch et son groupe n'ont pas reussi a fabriquer les allenesvinyliques gem-disubstitues car, selon eux, ils n'etaient pas stables a leursconditions d'extrusion de S02 (FVP, 650°C).

FIGURE 3 Precedant dans la litterature

~ ~ 1)n-Bu;i~ 1)n-Bui;i2)RCHO 9" R 2)R'1

S02 so 2

R, "'R~J 0 ):E=TMS

1S.D.turk and R.L .Cobb,« 1,4-cycloaddition reactions» CH.2, Academic Press, New York, NY, 19672R.Bloch, D.Hassan and X.Mandard, Tetrahedron Lett.,H,4691, 198330.1. Peterson, J.Org.Chem..ll. 780, 1968

4

-- ---

II-Resultats et discussion

Alors, voici notre strategie: L' etape-cle consiste a extruder thenniquement Iedioxide de soufte directement d'un sulfolene 7 (Fig.4) et non d'un adduit Diels-Alder comme a la figure 3. Nous verrons plus loin l'importance Ie la fonction esterlors de l' etape-cle. Le sulfolene 5 fut synthetise selon une methode conventionnelle(Fig.S)par Sophie Beauchemin dans Ie laboratoire du pI"Spino. Ce sulfolene 5constituait Ie point de depart de mon projet. La figure 6 demontre la synthese duprecurseur 7 portant la double liaison exo-cyclique comme mentionne dansl' introduction, et la figure 7 nous montre les conditions pour l' etape-cle qui estl' extrusion de S02.

FIGURE 4 Strategie

L\,-SO~

7

FIGURE S Synthese du sulfolene

)HS

lMeO+

o H 0

MMPPEtOH..

L' alkylation de la 2-butanone par Ie dianion du sulfolene S genere avec 2 equivalentsde n-butyllithium pour donner l' alcool 6 correspondant est deja bien connue de la

5

litterature4(Fig.6). On retrouve un melange -2 :1 des deux diastereoisomerespossibles, mais la selectivite importe peu a ce stade-ci. La deuxieme etape consisteen une deshydratation a l'oxychorure de phosphore (POCh) pour donner I'olefinetetrasubstituees 7 comme produit majoritaire (35%)dans un melange des deuxisomeres geometriques (-2 :1)pour lesquels les proportions semblent etre conserveespar rapport aux produits de depart. Cependant, une reaction secondaire importante(24%) nous donne Ie regioisomere 8 apparemment dans un seul isomeregeometrique. Le rendement de la reaction se situe entre 59% et 66% pour 7 et 8ensemble.

FIGURE 6 Synthese de l'alkylidene-sulfolene1)n-BuLi2.06 eq

THF.°2)~

5

POC'3' PY.6 jours59-66%

~Me02C

72 isomeres

1,5

OH

3-pMe02C

6melange de

diastereoisomeres-2:1 (68%)

~SO{

+~)=IMe02C

81 seul isomere

1

La deshydratation de l'alcool 6 n'a pas ete de tout repos. II faut comprendre ici quel'alcool est tertiaire et donc tres encombre. De plus, Ie proton Ie plus acide estegalement tres encombre de meme que Ie produit 7 qu'on veut fonner, on verra plusloinjusqu'a quel point. D'ailleurs, la reaction avec POCh, seule reaction qui adonne du produit desire, prend plus de 120 heures a temperature ambiante. LeTableau 1, a la page suivante, resume les differentes conditions essayees.

4 Y.T.Tao and M.L.Chen. J.Org.Chem.,53,69,1988

6

- - -

TABLEAU 1 Conditionsde deshydratationOH

--Jiso}Me02C

6Conditions

MsCI, Et3N, CH2Ch,O°C6t.HCIINffHF 1:1

I)TFA, 2)Et3NTMS-OTf, EhN, CH2Ch,O°C6t.

1)Anhydride trifluoroacetique, 2)Et3N,CH2Ch,0°C6t.y.

" +addition lente de Et3N(lh), , +reaction avec Et3Nsur 48 h

SOCh, py, 30 min.POCh, py, 6 jours

-

646% du tri:t1uoroacetate

8

7 + 8 (inseparables)~1.5 :1,

rendement total :59-66%

La separation des deux sulfolenes 7 et 8 n'a pas ete facile non plus. D'abord lesdeux produits etaient inseparables par chromatographie meme sur couche mince. Lamethode de separation fut decouverte accidentellement puis rationalisee par la suite(Fig.7). Nous avions decide de performer l'extrusion de S(h sur Ie melange enesperant que les produits de la reactions 9 et 10 seraient separables. Mais c'est enchauffant dans Ie toluene a reflux que nous avons fait la resolution cinetique dumelange de regioisomeres. En effet, nollS avons produit Ie triene conjugue 10 etretrouve Ie sulfolene 7 tel quel.

FIGURE 7 Resolutioncinetiquedes regioisomeres

S02 Toluene- ..

reflux2.5h

+

Me02C

separables 107 8

+

7

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Voici notre explication de ce phenomene. D'abord, nollS savons par la theorie desorbitales moleculaires frontieres (OMF) que l'eifet de conjugaison (Fig.8) abaissel' energie de la LUMO et augmente ceDe de la HOMO. On comprend donc que lessulfolenes qui ne sont pas substituees avec un tel groupement (Fig.9) requierent unetemperature beaucoup plus elevee pour que I' extrusion de S02 se produise5. Donc,non seulement Ie groupement carbomethoxy peut -il servir a fonctionnaIiser Iesynthon au cours d'une synthese totale, mais il est necessaire pour faciliter lareaction pericyclique d'extrusion de S02.

FIGURE 8 Orbitales moIeculaires frontieres

LUMO 1JL~ 0.7Y'(_0.3Z~ 2.3x~

eV -9.1~ -8.5Y~_9.3'yO -fJ.7x~HOMO ~ ~

Y=groupe conjugueZ=groupe electro-attracteurX=groupe electro-donneur

FIGURE 9 Eifet de conjugaison

~

10

5 W.L.Mock, J.Am.Chem.Soc.,~857, 1966

8

--- - --- --

- ~- -- -- ---

D' apres ce raisonnement, on peut comprendre que Ie sulfolene 7, qui possede unedouble liaison exocyclique tetrasubstituee est beaucoup trop encombre pour que toutIe systeme 1tde la molecule reste planaire (Fig.tO). Ainsi, a cause de la contraintecyclique, Ie seul groupement pouvant de deconjuguer par une simple rotation est eneifet, Ie groupement carbomethoxy. II s'agit probablement ici d'un cas ou l'energiegagnee par cette decompression sterique est plus grande que I' energie perdue par ladeconjugaison. II n'est done pas surprenant maintenant de voir que Ie sulfolene 8,pour lequella double liaison formee n' est pas conjuguee, peut minimiserl'emcombrement sterique tout en profitant de l'eifet benfique de l'ester conjugue.Cet eifet represente plusieurs kilocalories puisqu'il permet de faire la resolutioncinetique complete des deux sulfolenes 7 et 8.

FIGURE to Analyse conformationnelleo1/

~OMe

oII

M~o

70Me aOMe

Nous avons done ete en mesure de comprendre qu'un quantite considerabled'energie supplementaire devait etre fournie pour acceder a l'allene vinylique 9.Nous nous sommes egalement questionnes sur la stabilite de celui-ci a de tellestemperatures. Etant limites par Ie temps et les quantites minimes du sufolene 7, nousavons decide de mettre toutes les chances de notre cote, en generant l'allenevinylique 9 in situ en presence d'un dienophile puissant qui permet de former un

9

adduit de Dieis-Alder 11 stable (Fig.ll). La reaction apres chauffage a 165°Cpendant 2 heures nous a donne l'adduit de Dieis-Alder 11 dans un rendement de34% (non-optimise et sur une echelle de 30 mg) apres purification, dont trois desquatre isomeres possibles et ont ete detectes par RMN (tous ensembles) etcaracterises separement par GC-MS.

FIGURE 11 Generation in situ de l'allene vinylique

.. [~Me02C 9

I

Me02C,,=/C02Meexces

165OC,2 h

11m~lange d'au moins 3 isomeres

E _~

E

IO

------- --- --- ----

IV-Partie experimentale

-Preparation of 2-(1-hydroxy-l-methyl)propyl-3- carbomethoxy-3-sulfolene 6

To a solution of3-carbomethoxy-3-sulfolene 5 (50Omg,2.84mmol)indry THF cooled to-78°C and stiITedunder nitrogen, was added a solution(1.3M in hexanes) ofn-BuLi(4.5mL,5.85mmol). The dianion was allowd to form over 5 min, and then, 2-butanone(305mL,3.4lmmol)was added. The mixture was stiITedfor 15min. and the reaction wasquenched with 15mL of IN HCI adding dropwise for the first few mL and allowing towarm to r.t. THF was evaporated under reduced pressure and the product was exractedwith EtOAc (3X) and Et20(IX. The combined organic layers were washed with brine,water, then dried over MgS04 and concentrated. The residue was purified by flashchromatography an 4X13cm silica gel, eluted with 15%i-PrOH/Hexane to yield a whitesolid(478mg, 68%) as a mixture of diastereomers in a 2:1 ratio. Cristallization inEt20/hexane afforded white cristals but lowered the yiels condiderably so it isrecommended only for full characterization.Isomer 1 :lH NMR (300MHz, CDCh)o7.15-7.14(m,1H), 4.13(s,IH), 3.96(d,J=9.8Hz,1H),3.86(d,J=4.5Hz,1H), 3.83(s,3H), 3.09(br.s,lH), 1.84(q,J=7.5Hz,2H),1.21(s,3H),1.00{t,J=7.4Hz,3H)Isomer 2: IHNMR (300MHz, CDCh)o 7.15-7.14(m,IH), 4. l1(s,lH),4.02(d,J=9.6Hz,1H), 3.83(s,3H), 3.80(d,J=4.5Hz,IH)2.86(br.s,IH), 1.65(q,J=7.4Hz,2H),0.97(t,J=7.4Hz,3H), IR(CHCh,cm-1):3027,2980,1726,1439,1315,1267,1199,1133,1077,758,M.P.82°C, H.R.M.S. cald for ClOH160SSl248.0956 ;found 248.0959,RF0.2 in 20o/oi-PrOH/Hexane

-Preparation of 2-(2-butylidene)-3-carbomethoxy-3-sulfolene 7To a solution of6(220mg,0.887mmol) in 15mL of pyridine cooled to O°Cand stiITedunder nitrogen was added Phosphorus oxychloride (1.24mL,13.3mmol). The solution wasallowed to warm to r.t. turning slowly to dark brown. It was stirred for 6 days and cooldto O°Cagain. The reaction was quenched with 15mL IN HCI, adding dropwise for thefirst few mL. The product is extracted with Et20(3X). The combined organic layers werewashed with IN HCI, sat. NaHC<>3solution, brine and water, then dired over MgS04 andconcentrated to yield 82% of crude material. Purification by flash chromatography on3X13cm silica gel eluted with 30%EtOAclHexaneafforded a mixture (135mg,66%) oftwo regioisomers 7 and 8 as a light yellow oil in a ratio of nearly I: I. The two isomerswere separated by kinetic resolution by heating in refluxing toluene-ds under nitrogenover 2h%. Completionwas monitored by NMR of an aliquot. The reaction mixture wascooled to r.t. and pure 7 (46mg,45%)was recovered by flash chromatography on

II

-- -

. . - - - - - .- - - - - - - - - - - -

2.5X13cm silica gel eluted with 5%EtOAc/Hexane as a light yellow oil. 10 was alsoisolated for characterization.

10: IH NMR (300MHz, Toluene-dg)o 6.31 (dd)=17.5,10.8Hz,IH),6.15(s,IH),5.76(q,J=6.5Hz, 1H), 5. 11(d,J=6. 5Hz, IH), 5. 1O(d,J=10.8Hz, 1H), 3.82(s,3H),1.73,(d,J=6.8Hz,3H), 1.72(s,3H), RF 0.70 in 25%EtOAc/Hexane7 isomer 1 :lH NMR (300MHz, Toluene-dg)o 6.63-6.62(m,IH), 3.85(d,J=3.5Hz,2H),3.84(s,3H), 2.64( q,J=7.4Hz,2H), 1.86(s,3H),1.18(t,J=7.5Hz,3H)7 isomer 2 :lH NMR (300MHz, Toluene-dg)o6.63-6.62(m,IH), 3.85(d,J=3.5Hz,2H),3.83(s,3H), 2.23(s,3H), 2.15(q,J=7.5Hz,2H),1.11(t,J=7.5Hz,3H),IR(CHCh) :3020,2980,2882,1731,1634,1591, 1521, 1438,1309, 1276, 1217, I 133, 1014,929,782,737,HRMS cald for ClOH1404S1230.0613 ;found 230,0608, RF 0.18 in 25%EtOAc/Hexane

-Preparation of l-carbomethoxy-l-vinyl-3-ehtyl-3-methyl-aUene 9

The sulfolene 7 (3Omg,0.130mm01)was directly dissolved into dimehtyl maleate(b.p.204-205°C, ImL). The mixture was heated to 165°Cfor 2 hours. Dimethyl maleate wasremoved by Khugelrhor distillation(70-80°Cunder vaccuum). The residue was purifiedby flash chromatography on 8mmX14cm silica gel eluted with 20%EtOAc/Hexaneyielding the Diels-Alder adduct (IOmg, 34%) as a mixture of3 isomers, separated only byGC-MS. IH NMR (300MHz, CDCh)o [6.60(t,J=4.1Hz),6.57(t,J=4.2Hz),6.51(t,J=3.8Hz),IH],[4.27(d,J=3.6Hz), 4,25(d,J=3.2), 4.23(d,J=3.2),IH],[3,74(s), 3.72(s),3.66(s), 3.65(s), 3.63(s),9H], 2.91-2.73(m,IH), 2.68-2.52(m,2H),[2.21(q,J=7.5),1.95(q,J=7.2)2H],[1.92(s), 1.89(s)3H], l.06-0.85(m,3H), IR(CHCh) :3019,2953,1727,1520,1436,1223,1208,1062,929,787,731 GC-MS:3 isomerswith M.W.=310, 2 isomers highly predominant (>90%, 1.25:1 approx. Ratio)

12

v - Remerciements

Je tiens a remercier Ie pr Claude Spino, d'abord pour m'avoir accueillie dans sonlaboratoire et ensuite pour sa generosite et ses precieux conseils.Je veux aussi remercier tous les etudiants gradues du laboratoire du pr Spino ;Sophie Beauchemin, Marc Pesant, Helene Desfosses, Carl Thibeault et Bryan Hillpour leur aide inconditionnelle. Je ne veux pas oublier mes collegues du projet detrimestre ; Stephane Gingras, Christian Beaulieu, Julie Belzile et Gabrielle Nadeaupour leur support et leur enthousiasme ainsi que Nonnand Pothier et Gaston Boulaypour la caracterisation.

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