Studi Bioekivalensi Dan

Studi bioekivalensi danFarmakokinetik Dua Formulasi Tablet Oral Ciprofloxacin pada relawan pria sehat

Mohammad Abul Kalam Azad, MPharm*Ashik Ullah, MPharm*A.H.M. Mahbub Latif, PhD†

Abul Hasnat, PhD*

*Department of Clinical Pharmacy and Pharmacology, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh†Institute of Statistical Research and Training, University of Dhaka, Dhaka, Bangladesh

KATA KUNCI: ciprofloxacin, farmakokinetik,bioavailabilitas, bioekivalensi

ABSTRAKTujuan: Tujuan penelitian ini adalah untuk membandingkan parameter farmakokinetik dari (Quinox) diproduksi secara lokal dan referensi (Ciproxin) formula ciprofloxacin250 mg tablet setelah pemberian oral dengan dosis tunggal di bawah kondisi puasa

Metode: Empat belas sampel darah yang dikumpulkan dari masing-masing 24 pria sehatBangladesh relawan lebih dari 12 jam setelah pemberian oral obat.Pengujian konsentrasi serum ciprofloxacin ditentukan oleh kinerja tinggikromatografi cair (HPLC) assay menggunakan ultraviolet (UV) deteksi, danParameter farmakokinetik ditentukan oleh Metode non-compartmental.

Hasil: Rata-rata plus atau minus standar deviasi (SD) konsentrasi plasma puncak(Cmax), area di bawah konsentrasi serum. Waktu kurva (AUC0-12), daerah di bawah konsentrasi serum-waktu kurva diekstrapolasikan hingga tak terbatas (AUC0-!),serum eliminasi paruh (t1 / 2),dan eliminasi tingkat konstan (kel), adalah 1,49± 0,085 dan 1,46 ± 0,032 mg / mL, 5,82 ± 0,38 dan 5,79 ± 0,67 hr.μg / mL, 6.86 ±0,93 dan 6,92 ± 0,92 hr.μg / mL, 4,96 ± 1,19 dan 4,52 ± 0,66 jam, dan 0.147 ± 0,033dan 0,156 ± 0,022 jam-1 untuk lokal diproduksi (test) dan perumusan referensi,masing. Untuk kedua formulasi waktu untuk mencapai puncak serumKonsentrasi (Tmax) ditemukan menjadi 1,2 (± 0,27) jam. Dari t-test berpasangan, para Pvaluesuntuk dua formulasi ditemukan 0,624, 0,784, dan 0,460 untukAUC0-12, AUC0-!, Dan Cmaks, masing-masing. Interval kepercayaan 90% dariberarti dari perbedaan antara logtransformed nilai untuk AUC0-12, AUC0-!,dan Cmaks berada dalam bioekivalensi diterima kisaran 80% sampai 125%, yaitu:97.99% dan 103.18%, 96,47% dan 101.73%, dan 99,96% dan 103,69%,masing.

Kesimpulan: Hasil penelitian menunjukkan bahwa dua formulasi yang bioekuivalen untukbaik tingkat dan tingkat penyerapan

n _t id UTF-8 2 1

Tabel 1. Presisi dan Akurasi Metode untuk Menentukan Tingkat Ciprofloxacin di ManusiaPlasma (n = 5)

PENDAHULUANCiprofloxacin [1-siklopropil-6-fluoro- 1,4-dihidro-4-okso-7-(1-piperazinil) -3 -Asam quinolinecarboxylic] adalah quinoline asam karboksilat derivatif dengan luasantibakteri aktivitas terhadap kedua grampositive dan gram negatif bacteria.1-4. Senyawa ini ditemukan secara substansial lebih aktif terhadap Enterobacteriaceaedibandingkan obat yang lebih tua dari ini kelas, seperti asam nalidiksat, dengan minimalhambat konsentrasi mulai 0,008-2,0 mg / L.

Sebuah dosis tunggal- farmakokinetik studi ciprofloxacin menunjukkan bahwa dosis oralciprofloxacin diserap dengan baik dan cepat dan dipamerkan jaringan baikpenetrasi. Puncak konsentrasi plasma terjadi pada 47 ± 20 minutes.7 Berbagaimakanan enteral dapat menurunkan ciprofloxacin Cmax sebesar 26% menjadi 47% danAUC sebesar 58% sampai 73% 0,8-10. Tujuan dari penelitian adalah untuk membandingkan, dalam kondisi puasa,tingkat dan tingkat penyerapan dari dua 250-mg formulasi tablet ciprofloxacin, yang diproduksi secara lokal (uji) formulasi, Quinox (SKF,Eskayef Bangladesh Ltd, Dhaka,Bangladesh) dan formulasi referensi,Ciproxin (Bayer Health CareFarmasi, Inggris Raya).

SUBJECTS DAN METODEsubjekDua puluh empat sehat, tempat, relawan laki-laki dewasa Bangladesh (rata-rata usia SD ±, 25 ± 1,3, rentang, 24-27 tahun) adalah dipilih secara acak untuk pendaftaran dipenelitian ini. Berat badan dan tinggi badan rata-rata dari subyek adalah 68,4 ± 5,18 kg (kisaran,64-75 kg) dan 1,69 ± 0,06 m (kisaran, 1,62-1,78 m) masing-masing, menghasilkan rata-rata yangindeks massa tubuh (BMI) dari 23,9 ± 1,45kg/m2 (kisaran, 21,5-25,1 kg/m2). subjekdipilih setelah riwayat kesehatan mereka diperoleh dan mereka menjalani fisikpemeriksaan, sinar-X dada, elektrokardiogram (EKG) skrining, serologiuntuk penyakit menular, dan analisis urin.Partisipasi dalam penelitian ini terbatas padamereka yang tidak memiliki bukti signifikan hematologi normal dan serum kimia. Kriteria eksklusi meliputi sejarah setiap dari gastrointestinal yang signifikan Kondisi yang berpotensi merusakpenyerapan atau disposisi dari studi kedokteran, riwayat alergi untuk setiap fluoroquinolone, perlu untuk setiap kronis obat [misalnya, teofilin, antasida, glibenklamid (glyburide),fenitoin, besi, atau

vitamin], sumbangan darah dalam waktu 30 hari sebelum pertama dosis penelitian, atau penggunaan diteliti agen dalam waktu 30 hari dari studi entry.ment dalambelajar. Subyek potensial juga dikecualikan jika mereka menggunakan obat apapundalam waktu 1 hari sebelum pemberian para relawan dose.The pertama dimintauntuk menjauhkan diri dari minum obat setiap (termasuk obat nonprescription)selama penelitian, dan dari merokok dan mengambil alkohol atau kafein atau xanthene-minuman yang mengandung atau makanan untuk setidaknya 48 jam sebelum, dan seluruh, penelitian. Setiap kejadian muntah atau efek samping lainnya mengakibatkan pengecualian subjek dari study.Mereka yang diberitahu tentang risiko, manfaat, prosedur, dan Penelitian ini bertujuan, serta hak-hak mereka sebagai subyek penelitian. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan DeklarasiHelsinki (1964). Setiap sukarelawan ditandatangani dokumen informed consent sebelummasuk dalam penelitian. etis izin diambil untuk menyetujui protokol dan persetujuan bentuk penelitian ini dari Ulasan Etika Komite Fakultas Farmasi, Dhaka University.

Studi Obat

Seperti dijelaskan di atas, perumusan uji adalah 250 mg tablet Quinox (batch #5002), perumusan referensi adalah 250-mg tablet Ciproxin (batch #IT401DU).

Studi DesainDua puluh empat relawan dipilih secara acak. Semua sukarelawan menerima tunggal250-mg tablet salut film dari kedua formulasi,referensi formulasi (A) atauUji formulasi (B). Relawan adalah secara acak dibagi menjadi 2 kelompok yang terdiridari 12 relawan dalam setiap kelompok.Kelompok 1 menerima perlakuan A diikutioleh perlakuan B dengan washout 7-hari Urutan period. pengobatan ini adalahdilambangkan dengan AB. Kelompok 2 menerima pengobatan B diikuti oleh perlakuan A setelahperiode yang sama washout. urutan ini pengobatan dilambangkan sebagai BA. dalamperiode pertama, kelompok 1 menerima pengobatan A dan kelompok 2 menerima pengobatan B.Penelitian ini menggunakan desain crossover diperiode kedua dalam kelompok 1 yang diterima

perlakuan B dan kelompok 2 menerima pengobatan A.11 Setiap sukarelawan menerimapengobatan dengan 250 mL air dalam pagi setelah semalam standar fasting.Amakan siang diizinkan setelah 4 jam relawan dosing.The yang rawat jalanselama penelitian tetapi dilarangdari activity.Volunteers berat adalah dipantau terus-menerus selama periode12 jam oleh seorang dokter medis.

Sampling darahWaktu pengumpulan darah direncanakan sesuai dengan sebelumnya melaporkan nilai waktu untuk mencapai puncak serum konsentrasi (Tmax) dan serum eliminasi paruh (t1 / 2) 0,12-16 venasampel darah dikumpulkan sebelum dan sebesar 0,25, 0,50, 0,75, 1,00, 1,50, 2, 3, 4, 5, 6,8, 10, dan 12 jam setelah pemberian obat. Sebuah kanula intravena ditempatkan ke pembuluh darah lengan bawah relawan 'sebelum obat administrasi dan kiri diTempat sampai sampel darah 12 jamitu collected.The sampel darah yang dikumpulkan dalam kode, tabung dievakuasi, terus30 menit untuk pembekuan, dan disentrifugasipada suhu kamar pada 2500 rpm selama 10menit. (Mikro-20, Hettich, Zentrifugen,Jerman) serum itu. Dikumpulkan dalam tabung Eppendorf kode dan serum protein dipisahkan dengan pengendapan dengan etanol diikuti dengan sentrifugasipada 10.000 rpm selama 5 serum minutes.Thedikumpulkan dan disimpan pada -80 ° C sampaidianalisis.

Penentuan Tingkat CiprofloxacinCiprofloxacin dipisahkan di ruangSuhu pada 5-pM (partikel-size), 3x 50 mm-Xterra kolom C18 dengan Penjaga Pak pra-kolom modul dan Nova-Pak C18-4 pM insert (Xterra kolom, Waters,Irlandia). Senyawa-senyawa bunga dideteksi memakai 996 foto-dioda array detektor ditetapkan sebesar 278 nm (Waters Aliansi HPLC Sistem, Waters,Irlandia). Fase gerak terdiri dari 0,025 M asam fosfat buffer (pH disesuaikan menjadi 4,0 ± 0,01 dengan 5,0 M natrium hidroksida) dan asetonitril (80:20 v / v)dan disampaikan pada kecepatan aliran 1,0 mL / menit. Sampel disuntikkan dalamkromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) oleh sistem autosampler.Waktu retensi adalah 4,2 ± 0,013 menit.

Kurva standar adalah linear atas rentang konsentrasi 10 sampai 1000 ng / mL, dengan koefisien korelasi rata-rata batas 0.9985.The bawah hitungan (LLOQ) dari siprofloksasin di serum ditemukan menjadi 10 ng / mL. Semua sampel darah dianalisis dalam 1 minggu presisi dan collection.Theakurasi diselidiki dengan kualitas control (QC) sampel pada konsentrasi dari 10,, 50, dan 500 ng / mL. (Hasil yang ditunjukkan pada Tabel 1.) intra-hari dan inter-hari koefisien variasi untuk 5Sampel QC yang memuaskan, dengan relatif standar deviasi (RSD) kurang dari 10.87%. Nilai-nilai

yang ditentukan menyimpang dari konsentrasi dinyatakan dengan kesalahan relatif kurang dari 10,03%.

Analisis farmakokinetik Parameter farmakokinetik berikut secara langsung dihitung dengan standar noncompartmental analisis: (a) Cmax dan Tmax, (b) t1 / 2 dihitung sebagai t1 / 2 = (ln 2) / Kel, di mana Kel adalah jelaseliminasi laju konstan dan Kel adalah dihitung dengan menggunakan perangkat lunak WinNonlin (Version 2.1) (Pharsight Corp, Mountain View, CA), 17 (c) wilayah bawah serum konsentrasi-waktukurva (AUC0-12), area di bawah pertama Saat kurva (AUMC), dan berarti tinggal waktu (MRT) yang dihitung dari yang mengukur tingkat, dari nol waktu untuk saat tingkat kuantitatif terakhir, olehlinear trapesium aturan, (d) daerah di bawah kurva konsentrasi-waktu serum diekstrapolasi hingga tak terbatas (AUC0-!) adalah dihitung sesuai dengan berikutRumus: AUC0-! = AUC0-t + Ct / Kel, di mana Ct adalah tingkat serum terakhir dihitung;dan (e) tingkat penyerapan dievaluasi dengan cara rasio Cmax/AUC0-!.Parameter farmakokinetik dihitung menggunakan Microsoft Excel (Versi2000) (Microsoft Corp, Redmond, WA) dan WinNonlin (Version 2.1).

ANALISIS STATISTIK Biarkan yijk menjadi nilai yang diamati dari farmakokinetik sesuai dengan parameterk subjek dalam j periode kelompok I.The Model berikut ini diasumsikan untuk yijk:yijk = μ + + Sik "j + # d [i, j] + $ d [i, j-1] +% ijk, (1) di mana μ adalah mean umum, Sik adalahEfek acak k subjek dalam kelompok i, adalah efek j periode, # d [i, j] adalah efek dariPengobatan diberikan dalam periode j kelompok i, $ d [i, j-1] adalah carryover yang(urutan) pengaruh perlakuan diberikan pada periode j-1 kelompok idengan $ [i, 0] = 0% dan ijk adalah random error term. Hal ini diasumsikan bahwa random

istilah Sik dan ijk% mengikuti distribusi normal dengan mean 0 dan varians yang sama & 2dan & 2 s, respectively.Carryover efek dapat diuji dengan membandingkan sesuaiberarti jumlah kuadrat dengan antara subjek-rata jumlah kuadrat (& 2s), dan jangka waktu efek pengobatan diuji dengan membandingkan sesuaiberarti kotak dengan subjek dalam- berarti kotak (& 2). Dalam analisis kami, log-mengubah nilai parameter farmakokinetik AUC0-12,, Cmax, Kel, t1 / 2, AUC0-! DanCmax/AUC0-! digunakan dalam Model 1 di atas. Model 1 dapat dipasang dengan menggunakan standar statistik software.We telah menggunakan statistik software R (R Pengembangan Inti Tim. R: Bahasa dan Lingkungan untuk Komputasi Statistik. R Yayasanuntuk Komputasi Statistik, Wina, Austria, 2005) untuk mencocokkan model danmenarik kesimpulan tentang parameter. 18 Selain pas model, kami juga melaporkan kepercayaan 90% perkiraan Interval untuk perbedaan antara dua formulasi hanya untukfarmakokinetik parameter AUC0-12, AUC0-!, Cmax, dan Cmax/AUC0-!.

HASILMean (± SD) serum concentrationtime profil 2 formulasi, yang ditunjukkan pada Gambar 1, adalah sama dan superimposable. Tengah dan dispersi langkah-langkah untuk semua parameter farmakokinetik untuk kedua formulasi yang ditunjukkan pada Tabel 2. dariini, nilai rata-rata dari Cmax ditemukan menjadi 1,46 (± 0,032 standar deviasi [SD]) mg / mL untuk produk referensi dan 1,49 (± 0,0845) mg / mL untuk lokal diproduksi (test) produk. untuk tmax(hr), nilai rata-rata yang ditemukan sama untuk kedua referensi dan lokal produk dan nilai adalah 1,2 (0,273) . Nilai rata-rata dari AUC0-12 adalah ditemukan 5,79 (± 0,67) μg.hr / mL untukreferensi dan 5,82 (± 0,38) μg.hr / mL untuk product.AUC lokal adalah penting dalammenentukan bioavailabilitas dan bioekivalensi dari obat nilai product.The dari AUC0-12 untuk semua relawan ditemukan lebih besar dari 80% dari AUC0-!. Itu berarti AUC0-! nilai-nilai yang ditemukan 6.92 (± 0,92) mg / hr / mL dan 6,858 (± 0.932) μg.hr / mL untuk referensi dan diproduksi secara lokal produk, masing-masing. Lainnya farmakokinetik parameter seperti t1, / 2 kel, AUMC0-12, AUMC0-!, dan MRT juga ditentukan. Tabel 3 menunjukkan bahwa perubahan Cmaks, AUC0-12, dan AUC0-! ditemukantidak signifikan (P> 0,1). Tabel 4 menunjukkan analisis varians (ANOVA) untuk 1.As Model itu menunjukkan, setelah mengendalikan efek periode, urutan, dan subjek tidak ada signifikan perbedaan antara 2 formulasi untuk semua farmakokinetik parameter kita dianggap selainCmax. Efek Periode yang ditemukan tidak signifikan untuk semua parameter kecuali urutan signifikan Cmax.The efek mengindikasikan ada efek carryover dari2 formulasi. Variasi subjek yang ditemukan signifikan pada level.d 10%.

Tabel 5 menunjukkan interval kepercayaan 90% dari rasio (uji / referensi)antara 2 formulasi mengenai AUC 0-12, AUC0-!, Cmax dan Cmaks / AUC 0 -!.

PEMBAHASANPenilaian bioekivalensi lokal produk ke produk referensi diperlukan untuk mengecualikan perbedaan klinis penting dalam tingkat atau luasnya di mana entitas aktif dari obat menjaditersedia di situs obat action.Two dianggap bioekuivalen jikamereka farmasi setara dan bioavailabilitas mereka begitu serupa yangmereka tidak mungkin untuk menghasilkan klinis terkait perbedaan dalam hal keselamatandan efficacy.Tujuan dari penelitian ini adalah untuk membandingkan bioavailabilitas2 formulasi dari ciprofloxacin 250 mg tablet-, secara lokal diproduksi (test) formulasi, Quinox, dan formulasi referensi, Ciproxin.The penelitian mengungkapkan bahwa pada 90% confidence interval (Tabel 5)AUC0-12, AUC0-!, Dan Cmax ditemukan menjadi 97.99% dan 103.18%, 96,47% dan101.73%, dan 99,96% dan 103,69%, masing-masing, dari data log-berubah, dan semua nilai berada dalam bioekivalensi diterima kisaran 80% -125%,20-21 Selain itu, evaluasi lebih lanjut dariTingkat penyerapan dilakukan dengan menganalisis Cmax/AUC0-, karena ini!Parameter telah diusulkan untuk lebih mencerminkan penyerapan rate.22 The% 90keyakinan interval untuk parameter ini juga menunjukkan bioekivalensi.Dalam kesimpulan, dua formulasi dapat dianggap bioekuivalen di menganggap sejauh dan tingkat penyerapan dan karena itu dipertukarkan

PENGAKUANPara penulis ingin menyampaikan rasa terima kasih mereka Eskayef ke Bangladesh Ltd,Bangladesh, untuk sumbangan Quinox dan bahan kimia yang diperlukan.

REFERENCES

1. Bauernfeind A, Petermüller C. In vitro activity

of ciprofloxacin, norfloxacin and nalidixic

acid. Eur J Clin Microbiol. 1983;2:111-115.

2. Chin NX, Neu HC. Ciprofloxacin, a

quinolone carboxylic acid compound active

against aerobic and anaerobic bacteria.

Antimicrob Agents Chemother. 1984;25:319-

326.

3. Goodman LJ, Fliegelman RM,Trenholme

GM, Kaplan RL. Comparative in vitro activity

of ciprofloxacin against Campylobacter

spp. and other bacterial enteric pathogens.

Antimicrob Agents Chemother. 1984;25:504-

506.

4. Van Caekenberghe DL, Pattyn SR. In vitro

activity of ciprofloxacin compared with those

of other new fluorinated piperazinyl-substituted

quinoline derivatives. Antimicrob

Agents Chemother. 1984;25:518-521.

5. Borner K, Lode H, Elvers A. Determination

of apalcillin and its metabolites in human

body fluids by high-pressure liquid chromatography.

Antimicrob Agents Chemother.

1982;22:949-953.

6. Crump B,Wise R, Dent J. Pharmacokinetics

and tissue penetration of ciprofloxacin.

Antimicro Agents Chemother. 1983;24:784-

786.

7. Keller I, Lubasch A, Rau M. Comparative

pharmacokinetics of ciprofloxacin, gatifloxacin,

levofloxacin, moxifloxacin, and

trovafloxacin after a single in healthy volunteers

[abstract 30]. 39th Interscience

Conference on Antimicrobial Agents and

Chemotherapy, Sep 26-29, 1999.

8. Healy D, Brodbeck M, Clendening C.

Ciprofloxacin absorption is impaired in

patients given enteral feedings orally and via

gastrostomy and jejunostomy tubes.

Antimicrob Agents Chemother. 1996;40:6-10.

9. Mueller B, Brierton G, Abel S. Effect of

enteral feeding with ensure on the bioavailabilities

of ofloxacin and ciprofloxacin.

Antimicrob Agents Chemother. 1994; 38:2101-

2105.

10. Noer B, Angaran D.The effect of enteral

feedings on ciprofloxacin pharmacokinetics.

Pharmacotherapy. 1990;10:254.

11. Jones B, Kenward MG. Design and Analysis

of Cross-Over Trials. 2nd ed. 2003. Boca

Raton, FL: Chapman & Hall/CRC.

12. Food and Drug Administration. Tequin

Tablets (Gatifloxacin),Tequin Injection

(Gatifloxacin).Washington, DC: Department

of Health and Human Services; 1999.

13. Hutchinson TA, Shahan DR, Anderson ML.

Drugdex System. Englewood, CO:

Micromedex; 2001.

14. Panacea Biotec Ltd. MYGAT (Gatifloxacin

infusion– 2 mg/mL). New Delhi, India; 2003.

15. Nakashima M, Uematsu T, Kosuge K. Single

and multiple-dose pharmacokinetics of AM-

1155, a new 6-fluoro-8-methoxy quinolone, in

humans. Antimicrob Agents Chemother.

1995;39:2635-2640.

16. Liang H, Kays M, Sowinski K. Separation of

levofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin,

trovafloxacin and cinoxacin by high

performance liquid chromatography: application

to levofloxacin determination in human

plasma. J Chromatogr. 2002;772:53-63.

17. Gibaldi M, Perrier D. Pharmacokinetics. 2nd

ed. New York; Dekker, 1982:433-434.

18. R Development Core Team. R: A Language

and Environment for Statistical Computing. R

Foundation for Statistical Computing,Vienna,

Austria, 2005.Available at: http://www.r-project.

org. Accessed April 25, 2007.

19. Food and Drug Administration. Guidance for

Industry: Bioavailability and Bioequivalence

Studies for Orally Administered Drug

Products—General Considerations. Rockville,

Md; 2002.

20. Hauschke D, Steinijans VW, Diletti EA.

Distribution-free procedure for the statistical

analysis of bioequivalence studies. Int J Clin

Pharmacol Ther Toxicol. 1990;28:72-78.

21. Food and Drug Administration. Guidance for

Industry: Bioanalytical Method Validation.

Rockville, Md, 2001.

22. Endrenyl L, Fritsch S,Yan W. Cmax/AUC is a

clearer measure then Cmax for absorption

rates in investigations of bioequivalence. Int J

Clin Pharmacol Ther. 1991;29:394-399.