PENGARUH AMILUM JAGUNG (Zea mays. L) TERPREGELATINASI SUKSINAT SEBAGAI MATRIKS TERHADAP PELEPASAN TEOFILIN DENGAN METODE GRANULASI BASAH Skripsi Disusun untuk melengkapi syarat-syarat guna memperoleh gelar Sarjana Farmasi Oleh : Widya Aprilani 0704015247 Program Studi Farmasi FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA JAKARTA 2012
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
PENGARUH AMILUM JAGUNG (Zea mays. L) TERPREGELATINASISUKSINAT SEBAGAI MATRIKS TERHADAP PELEPASAN TEOFILIN
DENGAN METODE GRANULASI BASAH
Skripsi
Disusun untuk melengkapi syarat-syarat guna memperoleh gelarSarjana Farmasi
Oleh :Widya Aprilani
0704015247
Program Studi Farmasi
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMUNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PROF. DR. HAMKA
JAKARTA2012
“Kenalilah Allah saat anda senang,
Niscahaya Allah akan mengenali anda saat susah”
Wahai Tuhanku, ilhamkanlah daku supaya tetap bersyukur akan nikmatMu yangEngkau karuniakan kepadaku dan kepada ibu bapaku dan supaya aku tetap
mengerjakan amal soleh yang Engkau ridhoi dan masukkanlah daku dengan limpahrahmatMu dalam kumpulan hamba-hambaMu yang soleh.
(Al-Naml [27] : 19)
“Sukses adalah sebuah perjalanan bagaimana aku untuk meraihnya.
Sesungguhnya orang-orang yang selalu membaca kitab (Al Qur'an) danmelaksanakan sholat dan menginfakkan sebagian rejeki yang Kami anugerahkan
kepadanya dengan diam-diam dan terang-terangan, mereka itu mengharapkanperdagangan yang tidak akan rugi.
(QS.35:29)
AYAH & BUNDAKU
Ayah ...Engkau adalah matahari yang menghangatkan hatiku
Bunda ...Engkau adalah rembulan yang menari dalam dadaku
Ayah dan Bunda..Kucintai kau berdua seperti aku mencintai surga-Nya
Dan…Aku pun berdoa untuk kalian, orang tua ku yang amat aku sayangi….
Ya Allah,,Bila magfirah-Mu telah mencapai mereka sebelumku,Izinkanlah mereka memberi syafa’at untukku.Tetapi jika sebaliknya, maka izinkanlah akumemberi syafa’at untuk mereka,sehingga kami semua berkumpul bersama dengan santunan-Mudi tempat kediaman yang dinaungi kemulian-Mu, ampunan-Mu serta rahmat-Mu.Sesungguhnya Engkaulah yang memiliki Kurnia Maha Agung,serta anugerah yang tak berakhirdan Engkaulah yang Maha Pengasih diantara semua pengasih.
Untuk Ayah dan Bunda….Semoga Allah selalu mencium ayah dan bunda…..
…..dalam taman-Nya yang terindah nanti
** Terima kasih Ayah, Bunda dan adik-adik ku..Serta M. Kiekie Firmansyah yang selalu mendampingiku..
Atas semua motivasi serta doa kalian adalah mutiara yang sangat berharga.Ku persembahkan karya ini padamu untuk bukti cinta dan baktiku padamu.
Hanya Allah Jualah yang dapat membalas segala pengorbananmu.Semoga Allah mempersatukan kita sebagai keluarga di Al-jannah-Nya, seperti di dunia. **
WIDYA APRILANI : PENGARUH AMILUM JAGUNG (Zea mays.L)TERPREGELATINASI SUKSINAT SEBAGAIMATRIKS TERHADAP PELEPASAN TABLETLEPAS LAMBAT TEOFILIN DENGAN METODEGRANULASI BASAH
Amilum jagung terpregelatinasi suksinat merupakan hasil modifikasi amilumsecara fisika dan kimia yang dapat digunakan sebagai bahan tambahan dalam sediaantablet. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh amilum jagungterpregelatinasi suksinat sebagai matriks terhadap laju disolusi dalam sediaan lepaslambat.
Penelitian diawali dengan memodifikasi amilum jagung dengan carapregelatinasi dan suksinilasi. Selanjutnya dijadikan bahan matriks pada tablet lepaslambat teofilin yang dibuat dengan metode granulasi basah. Matriks pada F1, F2, danF3 yaitu amilum jagung, amilum jagung terpregelatinasi, dan amilum jagungterpregelatinasi suksinat. Tablet lepas lambat dilakukan uji disolusi yangmenggunakan alat disolusi tipe 2 (metode dayung) dengan suhu 37º ± 0,5º C dankecepatan 50 rpm dalam medium HCl pH 1,2 pada jam ke 1 dan dalam medium daparfosfat pH 7,5 pada jam ke 2, 4, 6 dan 8.
Data hasil uji laju disolusi F1 (amilum jagung), F2 (amilum jagungterpregelatinasi), dan F3 (amilum jagung terpregelatinasi suksinat) dianalisa secarastatistik dengan menggunakan Uji ANAVA satu arah dan dilanjutkan dengan UjiTukey HSD. Hasil ANAVA satu arah menunjukkan bahwa dari ketiga formulasediaan tablet lepas lambat teofilin menunjukkan adanya perbedaan bermakna. Darihasil yang diperoleh dapat disimpulkan bahwa amilum jagung dan amilum jagungterpregelatinasi dapat menurunkan laju disolusi pada sedian tablet lepas lambat,sedangkan amilum jagung terpregelatinasi suksinat tidak dapat menurunkan lajudisolusi sediaan tablet lepas lambat teofilin.
iii
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penulis panjatkan kepada ALLAH SWT yang telahmemberikan rahmat dan hidayah Nya serta kemurahan nya untuk selalu memberikankesempatan kepada penulis untuk dapat menyelesaikan penelitian dan penulisanskripsi ini, dengan judul PENGARUH AMILUM JAGUNG (Zea mays. L)TERPREGELATINASI SUKSINAT SEBAGAI MATRIKS TERHADAPPELEPASAN TEOFILIN DENGAN METODE GRANULASI BASAH
Dalam proses penyusunan skripsi ini banyak hal yang telah dihadapi penulis,baik saat penelitian maupun saat penulisan skripsi.
Selesainya skripsi ini tidak lepas dari dukungan dan doa dari kedua orang tua,keluarga dan sahabat-sahabatku serta rekan-rekan.
Pada kesempatan ini penulis ingin mengucapkan banyak-banyak terima kasihkepada:
UHAMKA dan pembimbing I yang telah banyak membantu penulis selamapenulisan skripsi
3. Bapak Drs. Budi Arman, M. Kes., Apt., selaku Wakil Dekan II FMIPAUHAMKA.
4. Bapak Drs. Priyanto, M.Biomed., Apt selaku Wakil Dekan III FMIPAUHAMKA dan penasehat akademik yang telah memberikan semangat.
5. Bapak Hadi Sunaryo, M.Si., Apt., selaku Ketua Jurusan Farmasi FMIPAUHAMKA.
6. Ibu Ari Widayanti, M.Farm., Apt., selaku pembimbing II yang telahmemberikan bimbingan dan arahan selama penelitian .
7. Ibu Dra. Sutyasningsih, Apt selaku dosen pembimbing akademik yang selalumembimbing dan membantu selama proses perkuliahan.
8. Seluruh dosen FMIPA UHAMKA yang telah memberikan segenap ilmupengetahuan kepada penulis selama perkuliahan.
9. Pimpinan dan seluruh staf kesekretariatan FMIPA UHAMKA yang telahmembantu segala administrasi yang berkaitan dengan skripsi ini, serta seluruhstaf fakultas farmasi yang telah membantu dalam penelitian.
10. Seluruh staf Laboratorium Teknologi Farmasi POLTEKKES Jakarta II,khususnya kepada Ibu Yusmaniar, Ibu Gloria, dan Bapak Fajri serta BapakNurwanto selaku laboran Laboratorium FATETA IPB yang telah banyakmembantu penulis dalam proses penelitian.
11. Kepada kedua orang tuaku dan adik-adikku (Arie dan Dhea) yang sangat akucintai, Papah dan Mamah yang telah memberikan segalanya baik doa, morilmaupun materi dan tak akan pernah bisa aku membalas semua cinta, kasihsayang dan kebaikannya, serta Muhammad Kiekie Firmansyah yang selalumendampingiku telah memberikan dukungan, doa, serta bantuannya selamapelaksanaan tugas akhir ini, terima kasih atas semuanya.
12. Rekan seperjuangan sekaligus sahabat baikku Citra Purnama Sari yang akusayangin yang telah memberikanku semangat, doa, moril dan bantuanilmunya selama penelitian, terima kasih atas kebaikanmu.
iv
13. Sahabat-sahabat warung babeh, Emak dan Babeh, Guntara, team "Formulasi",teman-teman angkatan 2007 serta semua pihak yang tidak dapat penulissebutkan satu persatu terima kasih atas doa dan dukungannya.
Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan yang terdapat dalampenulisan skripsi ini untuk itu penulis mengharapkan saran dan kritik yangmembangun untuk penulisan yang akan datang.
A. Latar Belakang ........................................................................ 1B. Identifikasi Masalah ................................................................ 3C. Pembatasan Masalah ............................................................... 3D. Perumusan Masalah ................................................................ 4E. Tujuan Penelitian .................................................................... 4F. Manfaat Penelitian .................................................................. 4
BAB II KERANGKA TEORI ................................................................. 5A. Tinjauan Pustaka ..................................................................... 5
B. Kerangka Berfikir .................................................................... 36C. Hipotesis .................................................................................. 37
BAB III METODOLOGI PENELITIAN ................................................ 38A. Tempat dan Waktu Penelitian ................................................. 38
1. Tempat penelitian ............................................................... 382. Waktu penelitian ................................................................. 38
B. Metode Penelitian .................................................................... 381. Alat dan bahan penelitian ................................................... 382. Pola penelitian .................................................................... 393. Prosedur penelitian ............................................................. 404. Analisa data ........................................................................ 51
Halaman
vi
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN .................................................... 52A. Hasil Penelitian ....................................................................... 52
2. Hasil evaluasi bahan baku................................................. 543. Panjang gelombang maksimum teofilin............................ 544. Kurva kalibrasi teofilin...................................................... 555. Hasil evaluasi massa cetak............................................... 556. Hasil evaluasi tablet......................................................... 567. Uji disolusi....................................................................... 578. Analisa statistik................................................................ 59
B. Pembahasan ............................................................................ 60BAB V KESIMPULAN DAN SARAN ................................................... 67
A. Kesimpulan ............................................................................. 67B. Saran ....................................................................................... 67
DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 68LAMPIRAN .................................................................................................. 71
vii
DAFTAR TABEL
Tabel I. Kandungan amilosa dan amilopektin dari berbagai jenisamilum .............................................. .................................. 5
Tabel II. Komposisi bahan baku berbagai amilum............................. 6Tabel III. Penyimpangan Bobot Tablet................................................ 30Tabel IV. Kriteria penerimaan disolusi tablet teofilin sustained release
.............................................. ............................................... 35Tabel V. Formula Tablet Teofilin....................................................... 46Tabel VI. Hasil Evaluasi Amilum........................................................ 52Tabel VII. Hasil uji karakter amilum jagung terpregelatinasi dan amilum
jagung terpregelatinasi suksinat........................................... 53Tabel VIII. Hasil evaluasi bahan baku ................................................... 54Tabel IX. Hasil evaluasi granul............................................................ 56Tabel X. Hasil evaluasi tablet teofilin ................................................ 57Tabel XI. Data hasil disolusi F1, F2 dan F3 sediaan lepas lambat
teofilin ................................................................................. 58Tabel XII. Data persamaan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl
pH 1,2 ................................................................................ 75Tabel XIII. Data persamaan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar
fosfat pH 7,5 .............................................. ......................... 76Tabel XIV. Hasil uji waktu alir .............................................................. 77Tabel XV. Hasil uji sudut diam ............................................................ 77Tabel XVI. Hasil uji kerapatan bulk ...................................................... 77Tabel XVII. Hasil uji kompresibilitas ..................................................... 78Tabel XVIII. Hasil uji ukuran partikel ..................................................... 78Tabel XIX. Hasil uji kekerasan tablet .................................................... 79Tabel XX. Hasil uji kerapuhan tablet ................................................... 79Tabel XXI. Hasil uji keseragaman ukuran ............................................. 80Tabel XXII. Hasil uji keseragaman bobot................................................ 81Tabel XXIII. Hasil uji penetapan kadar..................................................... 81
Halaman
viii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Struktur kimia amilosa ........................................................ 7Gambar 2. Struktur kimia amilopektin .................................................. 7Gambar 3. Suksinilasi pati jagung terpregelatinasi ............................... 14Gambar 4. Tahapan proses disolusi sediaan padat ............................... 32Gambar 5. Bentuk partikel amilum jagung ................ .......................... 52Gambar 6. Bentuk partikel amilum jagung terpregelatinasi ................ 53Gambar 7. Bentuk partikel amilum jagung terpregelatinasi suksinat
............................... .............................................................. 53Gambar 8. Grafik Distribusi Ukuran Granul............................... .......... 56Gambar 9. Kurva profil disolusi sediaan lepas lambat teofilin dengan
medium HCl pH 1,2 (jam ke 1) dan dapar fosfat pH 7,5 (jamke 2-8) ................................................................................. 59
Gambar 10. Kurva spektrum teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 ........... 74Gambar 11. Kurva spektrum teofilin dalam larutan dapar pH 7,5 .......... 74Gambar 12. Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dengan
konsentrasi 4, 6, 8, 10 dan 12 µg/ml.............................................. ............................................... 75
Gambar 13. Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5dengan konsentrasi 4, 6, 8, 10 dan 12 µg/ml ...................... 76
Obat-obat yang penggunaannya melalui oral, sebelum obat diabsorpsi
melalui dinding usus, obat larut dalam cairan pencernaan. Proses melarutnya
obat dalam media pelarut untuk membentuk suatu larutan disebut disolusi.
Singkatnya adalah proses melarutnya suatu zat padat.(24, 25)
Sedangkan laju disolusi adalah kecepatan melarutnya suatu obat dari
bentuk sediaannya setelah kontak dengan medium tertentu sebagai fungsi
waktu.(25) Laju disolusi bahan obat dapat mempengaruhi kecepatan dan jumlah
30
bahan obat yang diabsorpsi. Untuk bahan obat yang mudah larut dalam air,
diabsorpsi. Untuk bahan obat yang mudah larut dalam air, disolusi cenderung lebih
cepat dan sebagai tahap penentu laju adalah absorpsi melalui membran
pencernaan. Sebaliknya, untuk bahan obat yang sukar larut dalam air atau
disintegrasi dari sediaan.(25,26)
Noyes dan Whitney menggambarkan bahwa tahap disolusi meliputi proses
pelarutan bahan obat dari partikel padat yang diikuti dengan terbentuknya larutan
jenuh di sekeliling partikel padat. Larutan jenuh tersebut merupakan bagian yang
tetap (stagnant layer). Obat berdifusi menuju pelarut dari daerah berkonsentrasi
tinggi ke daerah konsentrasi rendah. Kadar obat pada tempat yang jauh dari
permukaan partikel semakin kecil sehingga mencapai suatu tempat dimana kadar
obat menjadi konstan. Laju disolusi dapat digambarkan dengan persamaan Noyes
dan Whitney seperti pada rumus (7)(19) :
dC / dt = DS / Vh ( Cs – C ) ................................................................................. (7)
Keterangan :
dCDSCsChV
=======
Laju disolusiKoefisienn difusi dari zat terlarut dalam larutanLuas permukaan zat padat yang menyentuh larutanKonsentrasi larutan jenuh dari senyawaZat terlarut pada waktu tTebal lapisan difusiVolume larutan
Dari persamaan di atas tampak bahwa laju disolusi dipengaruhi oleh luas
permukaan zat padat, koefisien difusi, tebal lapisan difusi, volume media disolusi
dan gradien konsentrasi.
31
Laju disolusi tablet lepas lambat yang ideal adalah apabila periode awal
pelepasan bahan obat berlangsung cepat, agar kadar efektif bahan obat dalam
darah segera tercapai. Selanjutnya pelepasan bahan obat konstan (mengikuti orde
nol) hingga periode waktu tertentu kadar obat dalam darah dapat dipertahankan
pada kadar efektif. Proses laju disolusi tablet obat sediaan padat seperti
digambarkan pada gambar 4.
Tablet disintegrasi granul deagregasi partikel halus
disolusi disolusi disolusi
zat aktif dalam larutan
Gambar 4. Tahapan Proses Disolusi Sediaan Padat(19)
Dari skema tersebut terlihat bahwa tahapan disolusi merupakan tahapan
penentu sebelum zat aktif berada didalam tubuh untuk zat aktif yang larut dalam
air, disolusi cenderung lebih cepat dan sebagian tahap penentu laju absorbsi
melalui membran pencernaan. Sebaliknya untuk obat yang sukar larut dalam air,
laju disolusi ditentukan oleh disintegran sediaan dan disolusi zat aktif. Disolusi
dari bahan aktif yang terkandung dalam sediaan padat terjadi tidak hanya partikel
halus, tetapi juga pada tingkat sebelumnya. Disolusi menunjukkan akhir dari
proses pelepasan bahan aktif, dilanjutkan dengan absorbsi.
Efektivitas dari suatu tablet dalam melepaskan zat aktif untuk absorbsi
sistemik agaknya bergantung pada laju disolusi disintegrasi dari bentuk sediaan
Tablet K granul partikel halus
zat aktif dalam larutan
pada tempat absorpsi
32
dan deagregasi dari granul-granul tersebut. Tetapi yang biasanya lebih penting
adalah laju disolusi dari tablet tersebut.
Kondisi pengujian akan mempengaruhi laju disolusi obat secara in vitro.
Kondisi ini meliputi pengaruh agitasi. Ukuran dan bentuk wadah, temperatur
media disolusi, pH dan kondisi sink yang harus dipertahankan.(19)
Proses pelarutan dapat dipengaruhi beberapa faktor :(19)
1) Sifat fisikokimia obat
Sifat-sifat fisikokimia dari obat yang mempengaruhi laju disolusi meliputi
kelarutan, bentuk kristal, bentuk hidrat solvasi dan kompleksasi serta partikel.
Dengan memperkecil ukuran partikel dan memperluas permukaan maka laju
pelarutan semakin cepat. Derajat kelarutan obat dalam air juga mempengaruhi
laju pelarutan yang lebih cepat daripada obat dalam bentuk kristal.
2) Faktor lingkungan
Berbagai bahan tambahan dalam produk obat juga dapat mempengaruhi
laju pelarutan obat. Sebagai contoh, bahan pelicin tablet seperti magnesium
stearat dapat menolak air yang bila digunakan dalam jumlah besar akan
menurunkan kelarutan.
3) Faktor pengerjaan
a) Ukuran dan bentuk wadah dapat mempengaruhi laju dan tingkat pelarutan,
misalnya obat-obat yang sangat tidak larut dalam air mungkin perlu
menggunakan wadah yang kapasitasnya sangat besar.
b) Jumlah pengadukan dan kecepatan pengadukan harus dikendalikan,
semakin cepat pengadukan laju pelarutannya semakin cepat pula.
33
c) Suhu dan sifat media larutan harus dikendalikan. Media pelarutan
hendaknya jenuh dengan obat.
Macam – macam alat disolusi menurut Farmakope Indonesia edisi IV,
yaitu(1) :
1) Alat 1 (Metode Rotating Basket)
Alat terdiri dari sebuah wadah tertutup yang terbuat dari kaca atau bahan
transparan lain yang inert, sebuah motor, sebuah batang logam yang digerakkan
motor dan keranjang berbentuk silinder. Wadah tercelup sebagian di dalam suatu
tangas air yang sesuai berukuran sedemikian sehingga dapat mempertahankan
suhu dalam wadah pada 37 ± 0,50 C.
Selama pengujian berlangsung harus dijaga agar gerakan air dalam tangas
air halus dan tetap. Jarak antara bagian dalam wadah dan keranjang adalah 25 mm
± 2mm selama pengujian berlangsung.
2) Alat 2 (Metode Paddle)
Sama seperti alat 1,bedanya pada alat ini digunakan dayung yang terdiri
dari daun dan batang sebagai pengaduk. Batang berada pada posisi seahan aktif
yang terlarut setelah 30 menit atau 45 menit.
Demikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada setiap titik dari
sumbu vertikal wadah dan berputar dengan halus tanpa goyangan yang berarti.
Daun melewati diameter batang sehingga dasar daun dan batang rata.
Selama pengujian berlangsung harus dijaga gerakan air dalam tangas
halus dan tetap . jarak antara bagian wadah dan keranjang 25 mm ± 2 mm selama
pengujian berlangsung.
34
a. Kriteria penerimaan (27)
Untuk kriteria penerimaan tablet teofilin sustained release yang diberikan
setiap 8 jam, merujuk pada USP NF 24, kriteria sebagai berikut :
Medium : Larutan HCl pH 1,2 dan Dapar fosfat pH 7,5
Alat 2 : 50 rpm
waktu : jam ke 1, 2, 4, 6, 8
Tabel IV. Kriteria penerimaan disolusi tablet teofilin sustained release(27)
Gambar 6. Bentuk partikel amilum jagung terpregelatinasi
Gambar 7. Bentuk partikel amilum jagung terpregelatinasi suksinat
53
2. Hasil Evaluasi Bahan Baku
Evaluasi dilakukan terhadap bahan baku aktif yaitu teofilin.
Tabel VIII. Hasil evaluasi bahan baku teofilin.
Jenis Evaluasi Hasil1. Teofilin
a. Pemerian
b. Kelarutan
c. Spektrumserapan UV
Serbuk hablur, berwarna putih, tidak berbau,rasa pahit, higroskopisSukar larut, lebih mudah larut dalam air panas, ,agak sukar larut dalam etanol, kloroform daneter.271,2 nm (HCl pH 1,2) dan 272 nm (daparfosfat pH 7,5)
3. Panjang Gelombang Maksimum Teofilin
Pada literatur di USP-24/NF 19, panjang gelombang maksimum
teofilin dengan menggunakan medium disolusi diperoleh sampai 271 nm.(25) Pada
penelitian ini, penentuan panjang gelombang maksimum teofilin ditentukan pada
panjang gelombang 200-400 nm dalam medium larutan HCl pH 1,2 dan dalam
larutan dapar fosfat pH 7,5 yang menggunakan spektrofotometer UV-VIS, yaitu
diperoleh panjang gelombang maksimum 271,8 nm dalam medium larutan HCl
pH 1,2 dan 272 nm dalam dapar fosfat pH 7,5. Panjang gelombang ini digunakan
untuk membuat kurva kalibrasi. Kurva spektrum teofilin dalam larutan HCl pH
1,2 dan kurva spektrum teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 dapat dilihat
pada lampiran 2.
54
4. Kurva Kalibrasi Teofilin
Pada pembuatan kurva kalibrasi ditentukan dari panjang gelombang
maksimum teofilin yang telah didapat dalam medium HCl pH 1,2 dan dalam
medium dapar fosfat pH 7,5 dengan persamaan Lambert Beer, A= a.b.c (A =
serapan, a = daya serap, b = tebal kuvet, c = konsentrasi), dengan kisaran 0,2-
0,8. Sehingga pada penelitian ini didapat konsentrasi terendah dan tertinggi,
yaitu pada konsentrasi 4 µg/ml, 6 µg/ml, 8 µg/ml, 10 µg/ml, dan 12 µg/ml.
Sehingga didapat persamaan regresi dalam medium HCl pH 1,2 y = 0,0532 .
x + 0,0076 dengan nilai koefisien korelasi (r) = 0,9999 dan dalam medium
dapar fosfat y = 0,05275 . x + 0,0436 dengan nilai koefisien korelasi (r) =
0,9997. Kurva kalibrasi digunakan sebagai kurva standar untuk penetapan
kadar teofilin. Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dan kurva
kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 dapat dilihat pada
lampiran 2.
5. Hasil massa cetak
Tujuan dilakukannya evaluasi massa cetak adalah untuk mengetahui
kualitas serbuk pada masing-masing formula dalam kaitannya dengan
persyaratan serbuk yang baik dan tablet yang memenuhi persyaratan
Farmakope Indonesia. Hasil distribusi ukuran granul dapat dilihat pada
gambar 8 dan hasil evaluasi granul pada tabel IX.
55
Gambar 8. Grafik Distribusi Ukuran Granul
Tabel IX. Hasil evaluasi granul
ParameterFormula
I II IIIWaktu alir (g/det) 11,67 ± 1,1547 10,67 ± 0,5774 8,00 ± 0
Evaluasi ini meliputi bentuk fisik, warna, bau, rasa dan tekstur
permukaan tablet. Hasil evaluasi memperlihatkan bahwa sifat organoleptis
tablet F1 sampai dengan F 3 adalah sama yaitu, bentuk bulat dengan kedua
permukaan rata, tidak berbau dan berasa pahit. Data evaluasi tablet dapat
dilihat pada tabel X.
56
Tabel X. Hasil evaluasi tablet teofilin
No Jenis Evaluasi F1 F2 F3
1
Sifat Organoleptisa. Bentuk fisik Bulat pipih Bulat pipih Bulat pipihb. Warna Putih Putih kecoklatan Putih kecoklatanc. Bau Tidak berbau Tidak berbau Tidak berbaud. Rasa Pahit Pahit Pahite.Tekstur permukaan Licin Agak licin Agak licin
Uji disolusi dilakukan untuk mengetahui profil pelepasan teofilin dari
tablet lepas lambat teofilin. Pada uji disolusi digunakan medium larutan HCl
pH 1,2 dan larutan dapar fosfat pH 7,5 sesuai dengan yang dipersyaratkan
oleh USP-24/NF-19.(25) Hasil disolusi tablet teofilin lepas lambat dari F1
sampai F3 menunjukkan bahwa matriks yang digunakan dari masing-masing
formula tidak memenuhi kriteria penerimaan tablet lepas lambat, kecuali F3
pada jam ke 4 (75,8326 %) dan jam ke 6 (85,3675) dapat dilihat pada tabel
11. Sedangkan kurva profil disolusi dapat dilihat pada gambar 9 yang
menunjukkan F3 mempunyai kadar pelepasan obat yang paling besar dari
ketiga formula tersebut.
57
Tabel XI. Data hasil disolusi F1, F2 dan F3 sediaan lepas lambat teofilin
Waktu(menit)
ReplikaF1 F2 F3 Kriteria
Penerimaan TabletLepas Lambat% Terdisolusi
60
1 28,7272 24,858 59,9947
3% - 15%2 27,9945 24,7207 59,5077
3 28,5206 24,6833 59,7696
Rata-rata 28,4141 24,754 59,7573
120
1 30,9343 27,7298 68,5931
20% - 40%2 30,2664 27,4809 68,9268
3 30,8752 27,6151 69,6165
Rata-rata 30,6920 27,6086 69,0454
240
1 36,3285 33,9319 75,5484
50% - 75%2 36,2828 33,6606 76,1819
3 35,9143 33,8913 75,7677
Rata-rata 36,1752 33,8279 75,8326
360
1 43,9698 40,5714 85,0793
65% - 100%2 43,8988 40,2215 85,5581
3 43,6297 40,4361 85,4651
Rata-rata 43,8328 40,4096 85,3675
480
1 54,6066 51,8811 96,6102
Tidak kurang dari85%
2 54,5800 51,4173 97,2396
3 55,2752 51,251 97,3171
Rata-rata 54,8206 51,5164 97,0556
58
Gambar 9. Kurva profil disolusi sediaan lepas lambat teofilin dengan mediumHCl pH 1,2 (jam ke 1) dan dapar fosfat pH 7,5 (jam ke 2-8)
8. Analisa Statistik
Hasil perhitungan statistik dilakukan terhadap perbandingan waktu
dan persen terdisolusi terhadap ketiga formula. data diuji secara statistik
dengan analisa varian satu arah (One Way ANOVA). Hasil uji menunjukkan
adanya perbedaan bermakna antar formula, analisa dilanjutkan dengan tukey
HSD dengan taraf kepercayaan 95% (α= 0,05) untuk melihat formula mana
saja yang berbeda secara bermakna. Hasil statistik selengkapnya dapat dilihat
pada lampiran 8.
59
B. Pembahasan
Penelitian ini diawali dengan menguji amilum jagung secara kualitatif yang
meliputi uji organoleptis, susut pengeringan, dan kadar abu. Hasil uji organoleptis
menunjukkan bahwa amilum buah jagung berupa serbuk halus, berwarna putih, tidak
berbau, dan tidak berasa. Bentuk amilumnya bulat kecil dan agak lonjong, dapat
dilihat pada gambar 5. Kemudian amilum jagung direaksikan dengan larutan
imodium 0,005 M, terjadi reaksi warna biru dan hilang jika dipanaskan. Dari hasil
reaksi ini, maka dapat disimpulkan bahwa serbuk putih tersebut adalah amilum.
Selanjutnya amilum jagung diuji susut pengeringan dan kadar abu untuk
mengetahui kandungan air dan logam dari amilum tersebut. Farmakope Indonesia
edisi IV memberi batasan susut pengeringan dalam amilum tidak boleh lebih dari
15% dan batas kadar abu tidak boleh lebih dari 0,6%. Dari uji ini disimpulkan kedua
uji amilum telah memenuhi persyaratan Farmakope Indonesia edisi IV.
Amilum jagung yang telah dievaluasi, maka dilakukan pembuatan
pregelatinasi amilum jagung. Dalam proses pembuatannya dibutuhkan air dalam
jumlah yang cukup sampai campuran amilum dan air dapat diaduk, kemudian
suspensi pati dipanaskan pada suhu gelatinasinya yaitu 62-70°C. Setelah itu
pengeringan dilakukan dengan double drum drier pada suhu 80°C, yang akan
menghasilkan granul yang terpregelatinasi sebagian dan tidak terjadi reaksi browning
yang menyebabkan pati berwarna coklat, dengan demikian dapat diperoleh pati yang
berwarna putih.
60
Amilum jagung yang telah melalui proses pregelatinasi, dilakukan pengujian
secara kualitatif yang hasilnya dapat dilihat pada tabel 7. Ciri terbentuknya
pregelatinasi amilum jagung dapat dilihat dari bentuk partikelnya, yaitu dengan
hilangnya sifat birefringence (gambar 6). Hilangnya sifat birefringence bersamaan
dengan pecahnya granula pati saat proses pengeringan dengan alat drum dryer. Dari
gambar tersebut masih terlihat adanya granula yang masih utuh, hal itu menunjukkan
pregelatinasi yang terjadi tidak menyeluruh (gelatinisasi sebagian).
Tahap pembuatan selanjutnya adalah pembuatan amilum jagung
terpregelatinasi yang dimodifikasi secara kimia, yaitu melalui proses suksinilasi. Pada
awal reaksi, suspensi pati ditambahkan larutan Na2SO4 5% (b/v). Adanya air dalam
jumlah yang cukup besar, dapat menghalangi reaksi antara pati dengan suksinat
anhidrid, maka diperlukan senyawa untuk menyerap air agar reaksi dapat berlangsung
sempurna. Penambahan selanjutnya dengan larutan NaOH untuk menjaga suasana
tetap basa (pH 8-9) sehingga dapat menghambat laju hidrolisis suksinat dan pati. Pada
proses ini, pengadukan terus menerus perlu dilakukan untuk membantu kelarutan
suksinat anhidrid dan menghomogenkan suspensi. Lalu suspensi didiamkan selama
satu malam agar reaksi berlangsung sempurna dan reaksi dinyatakan selesai bila tidak
ada penurunan pH yang signifikan. Lalu netralkan dengan penambahan asam klorida
encer sampai pH 6,5-7 dan keringkan dengan menggunakan double drum drier pada
suhu 80°C. Kemudian amilum jagung terpregelatinasi suksinat diuji secara kualitatif,
hasil evaluasi dapat dilihat pada tabel VII.
61
Langkah penelitian selanjutnya adalah percobaan spektrometrik untuk
menentukan panjang gelombang maksimum teofilin dan membuat kurva kalibrasi
dalam medium HCl pH 1,2 dan dapar fosfat pH 7,5. Hasil percobaan menunjukkan
bahwa teofiln mempunyai satu puncak panjang gelombang maksimum pada
konsentrasi 8 µg/ml 271,8 nm dengan nilai serapan 0,4332 dalam medium HCl pH
1,2 dan pada konsentrasi 8 µg/ml 272 nm dengan nilai serapan 0,4276 dalam medim
dapar fosfat pH 7,5. Kurva kalibrasi teofilin dibuat dalam konsentrasi 4, 6, 8, 10, 12
µg/ml. Konsentrasi tersebut diperoleh dari hasil perhitungan dengan menggunakan
persamaan Lambert – Beer, A = a.b.c ( A = Serapan, a = daya serap, b = tebal kuvet,
c = konsentrasi ) dengan kisaran serapan antara 0,2 – 0,8.
Dari kurva kalibrasi diperoleh suatu persamaan kurva kalibrasi, yaitu dalam
medium HCl pH 1,2 y = 0,0532 . x + 0,0076 dengan nilai koefisien korelasi (r) =
0,9999 dan dalam medium dapar fosfat pH 7,5 y = 0,05275 . x + 0,0436 dengan nilai
koefisien korelasi (r) = 0,9997. Persamaan tersebut merupakan persamaan garis linier
dan memenuhi hukum Lambert-Beer, sehingga dapat digunakan untuk menetapkan
kadar teofilin dalam perhitungan persentase zat yang terdisolusi.
Teofilin merupakan zat yang mudah larut dalam medium asam dan basa
untuk dapat menahan pelepasan dari matriks hidrofilik dibutuhkan jenis polimer yang
mudah terhidratasi dan membentuk gel yang cepat pada saat kontak dengan cairan.
Oleh karena itu dipilih amilum jagung yang termodifikasi secara fisika dan kimia
sebagai matriks dalam sediaan tablet teofilin lepas lambat dengan metode granulasi
basah.
62
Metode granulasi basah merupakan metode yang paling banyak digunakan
dalam memproduksi tablet kompresi. Dalam pembuatan tablet dengan metide
granulasi basah yang utama adalah pencampuran fase dalam tablet dengan cairan
pengikat hingga terbentuk massa yang dapat dikepal, selanjutnya diayak dan
dikeringkan hingga didapatkan granul yang kering. Metode granulasi basah dipakai
untuk zat aktif yang tahan panas dan tahan lembab. Proses granulasi bertujuan untuk
meningkatkan aliran serbuk dengan jalan membentuk serbuk menjadi granul.
Granul yang dihasilkan kemudian dievaluasi dan data hasil evaluasi granul
dapat dilihat pada tabel IX. Dari tabel tersebut menunjukkan bahwa waktu alir yang
paling baik dimiliki oleh F3 (8 detik), karena menurut Parot waktu alir yang baik
tidak boleh lebih dari 10 detik. Disimpulkan ini terjadi karena amilum jagung
terpregelatinasi suksinat memiliki kadar air yang cukup kecil sehingga kohesi partikel
menjadi lebih kecil. Pada uji sudut diam, dari semua formula dinyatakan memiliki
daya alir yang baik karena sudut diam yang diperoleh kurang dari 30°, sehingga
granul pada F3 memiliki sudut diam dan daya alir yang paling baik dibandingkan F1
dan F 2.
Kompresibilitas adalah tahap yang penting dalam proses pembuatan tablet.
Makin kecil presentase kompresibiltas, maka semakin mudah serbuk dikompresikan
menjadi tablet. Dari data hasil evaluasi kompresibiltas dapat dilihat pada lampiran 3.
Serbuk F3 mempunyai persen kompresibilitas yang baik yaitu 6,4393 ± 2,0958
dibanding F1 dan F2.
63
Setelah serbuk diuji, kemudian serbuk dicetak menjadi tablet. Setelah itu
tablet dievaluasi, data hasil evaluasi tablet dapat dilihat pada tabel X. Pada uji
organoleptis, hasil yang paling baik adalah pada F1, karena mempunyai warna tablet
yang lebih putih dan permukaan yang licin dibandingkan dengan F2 dan F3.
Tablet harus mempunyai kekuatan atau kekerasan tertentu serta tahan atas
keregasannya agar dapat bertahan terhadap berbagai guncangan mekanik pada saat
pembuatan, pengepakan dan pendistribusian, serta berpengaruh terhadap kerapuhan.
Hasil dari uji kekerasan tablet pada F1 sampai F3 yaitu memenuhi persyaratan yang
telah ditetapkan yaitu 4-8 kg.
Uji kerapuhan dilakukan untuk mengetahui kerapuhan tablet terhadap
gesekan dan guncangan. Untuk persen kerapuhan tablet tidak boleh lebih dari 1%.
Hasil dari uji kerapuhan semua formula memenuhi persyaratan yaitu kurang dari 1%,
tetapi dari 3 formula tersebut yang memiliki nilai kerapuhan yang paling besar adalah
F3 yaitu dengan nilai 0,85 ± 0,2759.
Kadar teofilin dalam tablet lepas lambat yang menunjukkan kandungan
bahan aktif memenuhi persyaratan yaitu persen kadar antara 97% - 102%. Hasil
evaluasi yang diperoleh dapat dilihat pada lampiran 4 dan hanya F3 pada medium
HCl pH 1,2 yang melebihi persyaratan Farmakope Indonesia edisi IV, yaitu 102,46%.
Tahapan pengujian selanjutnya adalah uji disolusi. Untuk mengetahui
banyaknnya teofilin yang lepas dari matriks dalam medium dilakukan uji disolusi.
Data hasil disolusi tablet lepas lambat teofilin disajikan dalam tabel XI, yang
menyatakan bahwa pada F2 (amilum jagung terpregelatinasi) menunjukakkan kadar
yang paling kecil dibanding kan F1 (amilum jagung), sedangkan pada F3 (amilum
64
jagung terpregelatinasi suksinat) menunjukkan kadar yang paling besar dari ketiga
formula tersebut.
Data disolusi juga menunjukkan bahwa pada F3 kadar teofilin yang
terdisolusi pada menit ke 60, 120, 240, 360, dan 480 menunjukkan kenaikkan yang
signifikan sedangkan pada F1 dan F2 pada menit ke 60, 120, 240, 360 dan 480
menunjukkan perbedaan pada kenaikkannya.
Penjelasan hubungan antara penggunaan amilum jagung pada F1, amilum
jagung terpregelatinasi pada F2 dan amilum jagung terpregelatinasi suksinat pada F3
dengan penurunan disolusi teofilin adalah bahwa hal ini karena perbedaan yang
dilihat pada bentuk amilum yang digunakan. Dengan menggunakan konsentrasi yang
sama pada tiap bentuk modifikasi amilum sebagai matriks, menunjukkan bahwa
pada F1 dan F2 dapat disimpulkan penggunaan amilum jagung dan amilum jagung
terpregelatinasi dapat menurunkan laju pelepasan teofilin sampai jam ke-8 . Hal ini
menyatakan bahwa matriks yang menggunakan konsentrasi 1:1 terhadap zat aktif,
dapat digunakan sebagai matriks, karena jam pertama F1 (28,4141%) dan F2
(24,7540%) yang perbedaannya tidak terlalu jauh dari % terdisolusi menurut USP.
Sedangkan pada F3 disimpulkan bahwa amilum jagung terpregelatinasi suksinat tidak
dapat digunakan sebagai matriks dalam sediaan lepas lambat, karena pelepasan obat
pada jam pertama F3 menunjukkan pelepasan teofilin yang sangat besar, yaitu
59,7573% yang perbedaannya terlalu jauh dari persyaratan USP 24. Sehingga
penggunanaan amilum jagung terpregelatinasi suksinat sebagai matriks tunggal tidak
dapat menahan pelepasan obat selama 8 jam. Hal itu mungkin disebabkan oleh
lapisan gel yang terbentuk oleh amilum jagung terpregelatinasi suksinat kurang kuat
65
sehingga erosi lebih cepat terjadi dan menghasilkan kecepatan pelepasan obat yang
tinggi. Erosi pada amilum jagung terpregelatinasi suksinat terjadi karena pati akan
mengalami hidrolisis dalam suasana asam. Sehingga dari ketiga formula tersebut
tidak memenuhi persyaratan USP-24/NF19.
Hasil analisa secara statistik terhadap nilai laju disolusi pada tiap formula
menggunakan ANAVA satu arah menunjukkan ada perbedaan yang bermakna antar
formula. Adanya perbedaan yang bermakna berarti memang ada pengaruh perbedaan
penggunaan amilum sebagai matriks terhadap disolusi tablet lepas lambat.
Untuk mengetahui formula mana saja yang berbeda secara bermakna,
dilakukan uji Tukey HSD (Honestly Significant Difference) dengan taraf
kepercayaan 95% atau signifikasi (α = 0,05). Hasil uji menunjukkan bahwa ada
perbedaan yang bermakna antara F1 dengan F3 dan F2 dengan F3, sedangkan antara
F1 dengan F2 tidak ada perbedaan yang bermakna (probabilitas > 0,05).
Berdasarkan hasil pengamatan tablet uji secara keseluruhan maka dari ketiga
formula menunjukkan bahwa perbedaan penggunaan bentuk amilum yang
termodifikasi dapat menurunkan kadar teofilin yang terdisolusi, tapi tidak untuk F3.
66
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
A. Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian dapat disimpulkan bahwa amilum jagung
terpregelatinasi suksinat sebagai matriks tidak dapat menurunkan laju disolusi
tablet lepas lambat teofilin dengan metode granulasi basah.
B. Saran
Diharapkan penelitian selanjutnya dilakukan penentuan konsentrasi
pengikat, penghancur yang baik dalam sediaan tablet dan melihat kemampuannya
sebagai gelling agent dalam sediaan gel serta melihat kemampuannya dalam
sedian bentuk lainnya.
67
DAFTAR PUSTAKA
1. Direktorat Jenderal Badan Pengawasan Obat dan Makanan. 1995. FarmakopeIndonesia Edisi IV. Departemen Kesehatan RI. Jakarta. Hal : 4-6,108,1083-1087, 1084, 1210, 1000
2. Lachman, L. Lieberman, H.A. dan Kanig JL. 1994. Teori Dan Praktek FarmasiIndustri Jilid 2 Edisi Ketiga. Terjemahan : Suyatmi. UniversitasIndonesia Press: Jakarta . Hal 893-939, 690, 313, 645, 56-98
3. Shargel, L, Andrew, B.C. and Yu. 1988. Biofarmasetika dan FarmakokinetikaTerapan, Terjemahan : Fasich, Siti Syamsiah. Airlangga UniversityPress. Surabaya. Hal : 445-479
4. Swinkels, JJM. 1985. Source of Starch Its Chemistry and Physics. Dalam VanBeynum, GMA dan Roels, JA. Starch Conversion Technology. NewYork and Basel, Marcel Dekker. Hal: 15-46
5. Winarno . F.G. 1992. Kimia Pangan Dan Gizi. Gramedia Pustaka Utama:Jakarta. Hal : 27-30
6. Swarbrick, J., Boylan, J.C. 1996. Encyclopedia of Pharmaceutical TechnologyVolume 4. Marcel Dekker Inc. New York. Hal: 55-69
7. Trubiano, Paulo C. 1989. Succinate and Substitued Succinate Derivates ofStarch. Dalam : Wurzburg OB. Modified Starches: Properties and Uses.CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida. Hal: 132-147
8. Ganiswara, S.G, Sofiabudy, R, Suyatna, F.D, Purwantiastuti, Nafrialdi. 1995.Farmakologi dan Terapi, Edisi IV. Bagian Farmakologi FKUI. Jakarta.Hal: 226-231
10. Haryadi. 1995. Kimia dan Teknologi Pati. Teknologi Pertanian UGM.Yogyakarta. Hal : 11-20
11. Riawan, S. 1997. Kimia Organik. Binarupa Aksara. Jakarta. Hal : 272
68
12. Wade, A., Weller, P.J. 1994. Handbook of Pharmaceutical Excipient 2nd
Edition. American Pharmaceutical Assosiation and PharmaceuticalSociety of Great Britain. Washington and London. Hal : 84, 289-297
13. Beynum, V.G. Roels, J.A. 1985. Starch Conversion Technology. MarcelDekker, Inc. New York. Hal : 30-44
14. Rudnic, E.M, and Kottke, M.K. 1996. Tablet Dosage Forms. Dalam G.S.Banker and C.T. Rhodes (eds), Modern Pharmaceutics, 3rd Edition Vol 2.Marcel Dekker Inc. New York-Basel-Hongkong. Hal 222-223
26. Abdau, H.M. 1989. Dissolution Bioavailability and Bioequivalence. MarchPublishing company Pennsylvania. Hal : 215-220
27. Anonim. 2000. USP 24/NF 19 (U.S. Pharmacopeia and National Formulary)Vol 3. The United States Pharmacopeial Convention Inc. TwinbrookPark Away, Rockville. Hal 1630`
70
Lampiran 1. Sertifikat Analisa
1. Sertifikat Analisa Teofilin
71
Lampiran 1. (Lanjutan)
2. Sertifikat Analisa Teofilin BPFI
72
Lampiran 1. (Lanjutan)
3. Sertifikat Analisa Laktosa
73
Lampiran 2. Kurva Spektrum Dan Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan
HCl pH 1,2 dan Dapar Fosfat pH 7,5
1. Kurva Spektrum Teofilin
a. Kurva Spektrum Teofilin Dalam Larutan HCl pH 1,2
Gambar 10. Kurva spektrum teofilin dalam larutan HCl pH 1,2
b. Kurva Spektrum Teofilin Dalam Dapar Fosfat pH 7,5
Gambar 11. Kurva spektrum teofilin dalam larutan Dapar Fosfat pH 7,5
74
2. Kurva Kalibrasi Teofilin
a. Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan HCl pH 1,2
Gambar 12. Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2 dengankonsentrasi 4, 6, 8, 10 dan 12 µg/ml
b. Data Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan HCl pH 1,2
Tabel XII. Persamaan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan HCl pH 1,2No Konsentrasi (µg/ml) Serapan (abs) Persamaan regresi1 4 0,221
y = 0,0532 . x + 0,0076r = 0,9999
2 6 0,326
3 8 0,432
4 10 0,542
5 12 0,645
75
c. Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan Dapar Fosfat pH 7,5
Gambar 13. Kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5 dengankonsentrasi 4, 6, 8, 10 dan 12 µg/ml
d. Data Kurva Kalibrasi Teofilin Dalam Larutan Dapar Fosfat pH 7,5
Tabel XIII. Persamaan kurva kalibrasi teofilin dalam larutan dapar fosfat pH 7,5No Konsentrasi (µg/ml) Serapan (abs) Persamaan regresi