SKD 2 - Hematologi Imunologi - Eritema Multiformis

ERITEMA MULTIFORME

PENDAHULUANEritema multiforme (EM) merupakan penyakit kulit akut dan dapat sembuh dengan

sendirinya yang dicirikan dengan papul merah simetris yang timbul secara tiba-tiba, dan

beberapa menjadi lesi target yang tipikal kadang-kadang atipikal. EM merupakan erupsi

mendadak dan rekuren pada kulit dan kadang-kadang pada selaput lendir dengan gambaran

bermacam-macam spektrum dan gambaran khas berbentuk iris (target lesion). Eritema

menunjukkan perubahan warna kulit yang disebabkan karena dilatasi pembuluh darah,

khususnya pada dermis pars retikularis dan pars papillaris. Pada kasus yang berat disertai

gejala konstitusi dan lesi viseral.(1, 2)

Eritema multiforme kebanyakan ditemukan pada dewasa muda dan sangat tidak

umum terjadi pada masa kanak-kanak. Jumlah penderita laki-laki ditemukan lebih besar,

tetapi tidak berhubungan dengan ras. Angka kejadian pasti dari EM sampai saat ini tidak

diketahui.(1)

Erupsi kulit yang terjadi seringnya dicetuskan oleh infeksi, kebanyakan Herpes

Simplex Virus (HSV). Bentuk EM terdiri dari EM minor dan EM mayor. Keduanya dicirikan

berdasarkan kesamaan pada dasar lesi target, tetapi dibedakan berdasarkan ada atau tidak

adanya keterlibatan mukosa dan gejala sistemik. Pada kebanyakan pasien, EM dapat

dibedakan secara klinis dari SSJ (Sindrom Steven Jhonson) dan NET (Nekrosis epidermal

Toksik) berdasarkan jenis lesi kulit dan distribusinya.(1)

ETIOLOGIPenyebab yang pasti belum diketahui. Faktor-faktor penyebabnya selain alergi

terhadap obat sistemik, ialah peradangan oleh bakteri dan virus tertentu, rangsangan fisik,

misalnya sinar matahari, hawa dingin, faktor endokrin seperti keadaan hamil atau haid, dan

penyakit keganasan. Pada anak-anak dan dewasa muda, erupsi biasanya disertai dengan

infeksi, sedangkan pada orang dewasa disebabkan oleh obat-obat dan keganasan.(2)

Infeksi HSV yang mendahului adalah faktor presipitasi yang paling sering terjadi,

kadang-kadang juga ada infeksi lain yang mendahului, atau paparan terhadap obat. Berikut

merupakan beberapa faktor presipitasi pada eritema multiforme.(1)

1

FAKTOR PRESIPITASI PADA ERITEMA MULTIFORME

Infeksi

(sekitar 90% dari

jumlah kasus)

Virus Herpes Simplex Virus (HSV-1, HSV-2)

Parapoxvirus (orf)

Vaccinia (smallpox vaccine)

Varicella zoster virus (chickenpox)

Adenovirus

Eipstein-Barr virus

Cytomegalovirus

Hepatitis virus

Coxsackievirus

Parvovirus B19

Bakteri Mycoplasma pneumonia

Chlamydophila (formerly Chlamydia)

psittaci (ornithosis)

Salmonella

Mycobacterium tuberculosis

Fungi Histoplasma capsulatum

Dermatofita

Obat-Obatan

(<10% kasus)

Primer:

Obat-Obat antiinflamasi non-steroid

Sulfonamida

Antiepileptik

Antibiotik

Paparan Poison ivy

Penyakit Sistemik

(jarang) Inflamatory Bowel Disease

Lupus Eryhthematosus (Rowell’s Syndrome)

Behcet’s Disease

Tabel 1. Faktor Presipitasi Eritema Multiforme(1)

HSV adalah agen infeksius yang jelas hubungannya, dan Mycoplasma pneumoniae,

Histoplasma capsulatum, dan parapoxvirus (orf) yang ada tetapi jarang ditemukan. EM

terkait-Histoplasmosis telah dikatakan bahwa terjadi lebih sering pada pasien-pasien yang

2

juga mengalami eritema nodosum. Saat ini, bukti bahwa virus Epstein–Barr adalah faktor

presipitasi masih tidaklah sempurna. Lebih jarang lagi, EM juga dihubungkan dengan

penyakit sistemik atau akibat obat. Bagaimanapun, kemungkinan SSJ, erupsi obat

generalisata, erupsi obat polimorfik eksantematosa, atau urtikaria juga harus diperhitungkan

jika didiagnosis awal dengan EM akibat induksi obat. Sebagai catatan, beberapa agen fisik

seperti trauma, dingin, sinar UV, dan iradiasi orthovoltage telah digambarkan sebagai pemicu

dari penjangkitan EM terkait-agen infeksius, penyakit sistemik atau obat.(1)

PATOGENESISPemahaman terbaru mengusulkan bahwa kebanyakan EM, pada kebanyakan pasien,

timbul sebagai manifestasi mukokutaneus dari reaksi imun langsung yang nyata terhadap

kulit yang terjadi akibat adanya satu infeksi pada individu yang memiliki faktor presipitasi.

Penelitian menunjukkan bahwa pembentukan kompleks imun dan deposisinya pada

mikrovaskulatur kutaneus memiliki peran dalam patogenesis EM. Kompleks imun yang

bersirkulasi dan deposisi dari C3, IgM, dan fibrin di sekitar bagian atas pembuluh darah

dermal telah ditemukan pada kebanyakan pasien EM.(1, 3)

Secara histologis, infiltrat sel mononuklear ditemukan di sekitar bagian atas pembuluh

darah dermal; dimana halnya pada vaskulitis kutaneus yang dimediasi oleh kompleks imun

juga ditemukan leukosit polimorfonuklear. EM menunjukkan infiltrat inflamasi yang

lichenoid dan nekrosis epidermal yang kebanyakan mempengaruhi lapisan basalis.

Keratinosit yang mengalami nekrosis bervariasi mulai dari individu sel sampai nekrosis

epidermal yang konfluen. Epidermo-dermal junction menunjukkan perubahan struktur

bervariasi mulai dari perubahan vaskuler sampai subepidermal yang melepuh. Infiltrat di

dermal kebanyakan berada perivaskuler.(3)

Bila dibandingkan dengan SSJ, SSJ menunjukkan lebih banyak jaringan yang

nekrotik dan infiltrat inflamasi yang minimal. Konsentrasi acrosyringeal pada keratinosit

yang mengalami inflamasi pada EM terjadi pada kasus-kasus yang behubungan dengan obat-

obatan dan kebanyakan dihubungkan dengan infiltrat inflamasi pada dermis yang

mengandung eosinofil. EM memiliki infiltrat dengan densitas yang kaya akan limfosit T.

Sebaliknya, nekrosis epidermal toksik dicirikan dengan infiltrat yang miskin sel dan

mengandung kebanyakan makrofag dan dendrosit. Perbedaan ini menunjukkan patogenesis

yang jelas untuk penyakit-penyakit tersebut.(3)

3

DIAGNOSISEM didiagnosis berdasarkan klinikopatologik, tidak hanya dengan pemeriksaan

histologis semata. Temuan histologik EM memiliki ciri tapi tidak spesifik, dan sangat

berguna untuk menyingkirkan diagnosis banding yang lain seperti lupus eritematosus dan

vaskulitis. Pada EM, keratinosit adalah target utama dari proses inflamasi, dimana apoptosis

dari keratinosit sebagai temuan patologis dini. Seiring dengan perkembangannya, ditemukan

spongiosis dan degenerasi vakuolar fokal pada keratinosit basal. Edema dermis superfisialis

dan infiltrat perivaskuler dari leukosit mononuklear dan limfosit-T dengan eksositosis ke

epidermis juga ditemukan pada EM.(1)

Gambar 1. Gambaran histologis lesi target pada eritema multiforme(1)

AnamnesisPada EM, riwayat lesi kulit yang muncul akut dengan hampir seluruh lesi muncul

dalam 24 jam dan berkembang sempurna dalam 72 jam. Pruritus dan sensasi terbakar pada

lesi dapat digambarkan oleh pasien. Lesi-lesi individual menetap pada tempat yang sama

selama 7 hari atau lebih. Pada kebanyakan individu dengan EM, episode penyakit bertahan 2

minggu dan sembuh tanpa sekuele; kecuali sekuele pada mata yang jarang tapi mungkin

terjadi pada EM mayor, dimana dapat terjadi jika tidak ada penanganan dini terhadap mata.

Kadang-kadang, ditemukan gambaran hipo/hiperpigmentasi post-inflamasi. Pasien dengan

EM biasanya memiliki gejala yang tidak berat, meskipun rekurensi dapat terjadi. Pada kasus

EM terkait-HSV, rekurensi agak sering terjadi. Satu rekurensi biasanya terjadi pada musim

semi, seperti yang dideskripsikan oleh von Hebra, ahli dermatologi berkebangsaan Austria

yang menemukan penyakit ini. Kebanyakan individu dengan EM terkait-HSV rekuren

mengalami satu atau dua episode serangan dalam setahun, kecuali orang-orang yang

mengonsumsi obat-obat imunosupresif. Penggunaan obat-obat imunosupresif seperti

kortikosteroid oral dapat dihubungkan dengan frekuensi dan lamanya episode EM. Orang-

4

orang ini dapat mengalami lima atau enam episode serangan dalam setahun bahkan hampir

dapat berlanjut dimana serangan pertama belum sembuh kemudian disusul oleh serangan

selanjutnya. Infeksi bakteri sekunder juga meningkatkan frekuensi dan lama penggunaan

kortikosteroid.(1)

Manifestasi KlinisEritema multiforme, yang awalnya ditemukan oleh Hebra, merupakan penyakit yang

dengan penyebab yang tidak diketahui yang dicirikan dengan bentuk iris merah atau makula

bull's eye-like, papul, atau bulla yang terutama terbatas pada ekstremitas, wajah, dan bibir.

Penyakit ini biasanya ditemani oleh adanya demam ringan, malaise, dan artralgia. Biasanya

terjadi pada anak-anak dan dewasa muda pada musim semi, dengan durasi sekitar 2-4

minggu, dan sering terjadi rekurensi dalam beberapa tahun.(4)

Disebabkan karena kesamaannya secara klinis, EM minor, EM major, SSJ dan NET

diputuskan sebagai bagian dari satu spektrum penyakit tunggal. Akan tetapi, seperti yang

telah dibicarakan sebelumnya, saat ini sudah ditemukan bukti kuat yang mendukung bahwa

EM adalah penyakit yang berbeda dari SSJ dan NET dalam banyak tingkatan gejala klinis,

prognosis, dan etiologi. Kriteria klinis memungkinkan untuk membedakan kedua bentuk EM

dari SSJ dan NET pada pasien dengan jumlah yang besar. Kriteria klinis ini mencakup (1)

tipe lesi dasar kulit; (2) distribusi lesi; (3) ada/tidaknya keterlibatan lesi pada mukosa yang

jelas; dan (4) ada/tidaknya gejala-gejala sistemik.(1)

1. Tipe Lesi Kulit

Tipe lesi kulit yang khas pada EM berupa lesi target tipikal. Lesi berdiameter

<3cm, bentuk bulat dengan batas tegas, dan terdiri dari tiga zona, dimana dua cincin

konsentris dengan perubahan warna di sekitar zona pusat lesi merupakan bukti kerusakan

epidermis dalam pembentukan bulla atau krusta. Lesi target tipikal ini kadang-kadang

ditemukan sebagai lesi iris dikarenakan tampakannya yang seperti pelangi (rainbow-like

appearance).(1)

Lesi target yang muncul dini seringnya memiliki zona yang gelap di tengah dan

zona merah di bagian luarnya, tetapi dapat berubah menjadi tiga zona dengan perubahan

warna. Setiap cincin konsentris pada lesi target kebanyakan menunjukkan urutan

kejadian dari proses patologis serupa yang sedang terjadi. Hal ini dapat menjelaskan

mengapa hanya pada beberapa pasien yang memiliki jumlah lesi yang berkembang

penuh, dimana lesi target tipikal belum tampak atau terbentuk sepenuhnya, sementara

pada pasien lain semua lesi memiliki perkembangan yang sama, sehingga menunjukkan

5

tampakan klinis yang monomorfik. Tidak menutup kemungkinan bahwa hanya beberapa

lesi target yang ditemukan, sehingga pemeriksaan kulit lengkap sangatlah penting.(1)

Pada EM, lesi target atipikal juga dapat menemani lesi target tipikal atau sebagai

lesi kutanues primer. Kebanyakan lesi ini ditemukan sebagai bentuk yang bulat, edema,

palpable, serupa dengan EM, tetapi hanya memiliki dua zona dengan/tanpa tepi yang

jelas. Lesi ini harus dapat dibedakan dengan lesi target yang rata (makula) atipikal yang

ditemukan pada SSJ atau NET, dan kelainan lain selain EM. Diagnosis lain tersebut

ditemukan sebagai lesi bulat yang juga serupa dengan EM, tetapi hanya memiliki dua

zona dengan/tanpa tepi yang jelas, tetapi non-palpable (dengan pengecualian inti bentuk

vesikel/bulla).(1)

Gambar 2. Variasi Lesi Eritema Multiforme.(A. Edematous/urticarial. B. Urtikaria dengan inti krusta. C. Plak eritematosa dengan intiyang gelap; Perpaduan lesi-lesi membentuk batas polisiklik yang jelas. D, E. lesi targettipikal (klasik) pada volar dan dorsum manus, dengan tiga zona dengan warna yangberbeda, perhatikan vesikel inti di tengah (D). F. Respon isomorfik. Distribusi Lesi)(1)

6

2.

3.

Distribusi Lesi

Meskipun ada variasi dari tiap individu, lesi-lesi yang banyak biasanya sering

ditemukan. Pada umumnya, lesi pada EM timbul lebih sering pada ekstremitas dan

wajah; lesi target kebanyakan pada ekstremitas superior, sama halnya dengan erupsi

lainnya secara keseluruhan pada EM. Dorsum manus dan region antebrachium adalah

lokasi lesi yang paling banyak ditemukan, tetapi volar manus, leher, wajah, dan badan

juga lokasi umum dari lesi. Keterlibatan lesi pada kaki jarang ditemukan. Lesi EM juga

dapat muncul pada arena yang terpapar sinar matahari. Sebagai tambahan, lesi cenderung

membentuk kelompok, terutama pada siku dan lutut.(1)

Fenomena Koebner dapat ditemukan, dengan lesi target yang muncul di sekitar

area yang mengalami trauma kutis seperti goresan (perhatikan gambar 1F), atau sebagai

eritema dan pembengkakan dari lipatan proksimal kuku pada lokasi yang sering

mengalami trauma. Trauma harus mendahului onset erupsi EM karena fenomena

Koebner tidak akan muncul ketika lesi EM sudah ada.(1)

Lesi Mukosa

Keterlibatan mukosa yang berat adalah ciri dari EM mayor. Keterlibatan mukosa

biasanya tidak ada pada EM minor, dan jika ditemukan biasanya lesi hanya beberapa dan

sedikit bergejala. Lesi mukosa primer EM berbentuk vesikobullosa dan sangat cepat

berkembang menjadi erosi yang sangat sakit yang melibatkan mukosa buccal dan bibir,

seperti halnya mukosa pada mata dan genitalia. Pada bibir, erosi sangat cepat

berkembang menjadi krusta yang perih. Erosi pada mukosa anogenitalia seringnya lebih

besar dan polisiklik dengan permukaan yang basah.(1)

Gambar 3. Lesi Mukosa Eritema Multiforme(5)

7

4. Gejala-Gejala Sistemik

Gejala-gejala sistemik hampir selalu muncul pada EM mayor dan tidak ada atau

terbatas pada EM minor. Pada EM mayor, gejala sistemik biasanya mendahului dan

menemani lesi kulit berupa demam dan asthenia dengan derajat yang bervariasi.

Artralgia dengan pembengkakan sendi kadang-kadang ditemukan, sama halnya

keterlibatan pneumonia atipikal, dimana manifestasi pulmonal dari EM dengan penyakit

lain terkait infeksi seperti M. pneumoniae tidaklah jelas. Ginjal, hepar, dan kelainan

hematologi pada EM mayor jarang ditemukan.(1)

Dengan mengintegrasikan keempat kriteria klinis ini, perbedaan antara EM mayor,

EM minor, dan SSJ dapat dijabarkan (perhatikan tabel 2).(2)

Tabel 2. Perbandingan EM Mayor, EM Minor, dan Sindrom Steven Jhonson(1)

Diagnosis eritema multiforme membutuhkan korelasi klinikopatologik dan tidak

hanya berdasar pada temuan histologis.(1)

DIAGNOSIS BANDINGBanyak klinisi yang bukan ahli dermatologi berlebihan dalam mendiagnosis EM

dengan menganggap pasien datang dengan giant urticaria padahal EM. Kriteria klinis dari

Brice et al. untuk membedakan EM dan urtikaria haruslah diperhatikan. Kriteria klinis

tersebut termasuk jika ditemukan papul merah simetris yang menetap atau lesi papular target

atipikal, yang beberapa berkembang menjadi lesi target tipikal. Perhatian lebih harus

diberikan pada durasi lesi pada tempat yang spesifik dan kerusakan epidermal pada inti lesi.

Papul EM bersifat menetap pada kulit yang sama selama minimal 7 hari, dimana lesi urtika

bertahan hanya sampai kurang dari 24 jam pada lokasi khusus. Inti lesi EM menunjukkan

kerusakan epitel dengan pembentukan krusta dan blister, dimana inti pada giant urticaria

berupa kulit normal atau eritema tanpa kerusakan epitel.(1)

Pemberian epinefrin subkutan dapat mengatasi urtikaria dalam 20 menit, tetapi tidak

pada lesi EM. Edema pada wajah, tangan, dan kaki dapat dihubungkan dengan urtikaria,

tetapi tidak biasa pada EM.(1)

Banyak keadaan-keadaan yang menunjukkan gambaran lesi target dan menyerupai

EM, termasuk giant urticaria, fixed drug eruptions, lupus eritematosa kutaneus subakut, dan

beberapa bentuk vaskulitis. Biopsi kulit dapat dilakukan untuk membantu menyingkirkan

kondisi ini. Akan tetapi, terdapat perbedaan klinis signifikan antara EM dengan fixed drug

eruption. Jumlah seluruh lesi sangatlah membantu, khususnya jika jumlahnya sangat banyak,

tetapi sangat penting untuk menghitung jumlah lesi pada awal onset penyakit (pada fixed

drug eruption jumlah lesi lebih sedikit).(1)

EM rekuren selama masa kanak-kanak dapat menyerupai erupsi cahaya polimorfik

atau juvenile spring eruption dimana hal ini diinduksi oleh sinar matahari dan berkembang

pada paparan pertama terhadap matahari di musim semi. Pada pasien dengan sistemik lupus

eritematosa (SLE), kadang-kadang lesi pada individu menyerupai lesi target pada EM, tetapi

juga ditemukan lesi yang khas pada SLE. Lesi awal pada vaskulitis, biasanya vaskulitis

urtikaria, dapat menyerupai lesi target pada EM. Biposi kulit diperlukan untuk

9

menyingkirkan SLE dan vaskulitis; ditambah dengan peningkatan laju endap darah,

autoantibodi, dan penurunan kadar komplemen serum.(1)

PENATALAKSANAANUntuk semua bentuk eritema multiforme, penanganan yang paling penting adalah

penanganan simtomatik, yaitu antihistamin oral, analgesik, perawatan kulit, dan soothing

mouthwashes (yaitu dengan membilas mulut dengan warm saline water atau dicampur

dengan difenhidramin, xylocaine, dan kaopectate).(6)

Pada kasus ringan diberi pengobatan simtomatik, meskipun sedapat-dapatnya perlu

dicari penyebabnya. Pada penyakit ini biasanya dapat diberikan pengobatan kortikosteroid

per oral, misalnya berupa prednison 3 x 10 mg sehari.(2, 7)

Manajemen eritema multiforme melibatkan penentuan etiologi bila mungkin.

Langkah pertama adalah untuk mengobati kecurigaan penyakit menular atau untuk

menghentikan obat kausal.(7)

Penanganan terhadap infeksi seharusnya setelah kultur dan/atau pemeriksaan

serologis dilakukan. Pengobatan topikal berupa antiseptik topikal untuk lesi kulit yang telah

erosi dan bilasan antiseptik/antihistamin dan anestetik lokal untuk lesi mukosa. Penggunaan

cairan antiseptik, seperti klorhexidin 0.05% saat mandi dapat mencegah superinfeksi.

Pengobatan topikal, termasuk yang melibatkan organ genitalia, harus dilakukan dengan gauze

dressing atau hidrokoloid. Pemberian preparat topikal mata harus diberikan oleh ahli

oftalmologi, seperti lubrikan untuk mata kering, usapan pada forniks konjungtiva, dan

pembersihan perlengkatan yang masih baru.(1, 5, 6)

Antihistamin oral dan steroid topikal dapat digunakan untuk gejala relief.

Antihistamin oral selama 3-4 hari dapat mengurangi rasa perih dan terbakar pada kulit. Pada

kasus-kasus yang berat dengan gangguan fungsi, terapi awal dengan kortikosteroid sistemik

(prednison [0.5–1 mg/kg/hr]) atau metilprednisolon [1 mg/kg/hr untuk 3 hari]) haruslah

dipertimbangkan. Prednison dapat digunakan pada pasien dengan lesi banyak dengan dosis

40 sampai 80 mg per hari selama satu sampai dua minggu kemudian dosis diturunkan.

Namun, penggunaannya masih kontroversial. Belum ada studi terkontrol dari efektivitas

prednison, dan penggunaannya pada pasien dengan herpes terkait eritema multiforme dapat

menurunkan resistensi pasien untuk HSV dan mempromosikan infeksi HSV berulang diikuti

oleh eritema multiforme berulang. (1, 7)

Terapi simtomatik hanya digunakan jika terbentuk bulla dan papul yang terlokalisir.

Terapi antivirus dengan asiklovir pada EM yang timbul akibat infeksi HSV cenderung

10

mengecewakan ketika erupsi telah muncul, sehingga terapi ini bermanfaat untuk profilaksis.

Pada pasien yang hidup bersama atau baru terinfeksi HSV, pengobatan dini dengan asiklovir

oral (Zovirax®) dapat mengurangi jumlah dan durasi lesi kulit. Pada individu dengan EM

terkait-HSV dengan tingkat rekurensi yang tinggi, profilaksis minimal 6 bulan dengan

asiklovir oral (10 mg/kg/hr dalam dosis terbagi, biasanya 200mg dalam 5 kali sehari selama 5

hari), valasiklovir (500-1000 mg/hr, dengan dosis tergantung frekuensi rekurensi), atau

famsiklovir (250 mg dua kali sehari) haruslah dipikirkan. Hasil penelitian double-blind,

placebo-controlled pada dewasa muda menunjukkan efektivitas asiklovir sebagai profilaksis.

Tentu saja, EM yang dipresipitasi selain oleh infeksi HSV tidak memberi respon terhadap

pemberian antivirus.(1, 5, 8)

Jika tetap terjadi rekurensi, dibutuhkan dosis rendah berlanjut dari asiklovir oral.

Asiklovir oral telah ditunjukkan efektif dalam mencegah EM terkait-HSV yang rekuren dan

protokol pengobatannya berupa 200-800 mg/hari selama 26 minggu. Jika asiklovir gagal,

valasiklovir dapat digunakan (500 mg, dua kali sehari). Penggunaan yang terakhir ini

memiliki bioavaliabilitas oral yang lebih besar dan lebih efektif dalam menekan EM terkait

HSV yang rekuren.(8)

PROGNOSISKebanyakan kasus eritema multiforme bersifat self-limited. Pada EM minor, lesi

berkembang lebih 1-2 minggu dan pada akhirnya mereda dalam 2-3 minggu tanpa jaringan

parut. Bagaimanapun, rekurensi EM minor umum terjadi dan kebanyakan diawali oleh

infeksi subklinis dari HSV.(6)

Eritema multforme mayor memiliki angka kematian kurang dari 5% dan

perlangsungannya lebih lama dimana penyembuhan membutuhkan 3-6 minggu. Lesi kulit

biasanya sembuh dengan meninggalkan lesi hipo/hiperpigmenatasi. Jaringan parut biasanya

tidak ada, kecuali setelah infeksi sekunder.(6)

Rekurensi ditemukan sekitar 20-25% dari kasus EM. Meskipun penyakit ini dapat

sembuh secara spontan dalam 10-20 hari, beberapa pasien dapat mengalami 2-24 kali episode

dalam setahun.(8)

11

DAFTAR PUSTAKA

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

French LE, Prins C. Erythema multiforme, Stevens-Jhonson Syndrome and ToxicEpidermal Necrolysis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors. Dermatology.2 ed. UK: Elsevier Inc; 2008.Hamzah M. Eritema Multiforme. In: Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editors. IlmuPenyakit Kulit dan Kelamin. 5 ed. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007. p. 162.Habif TP. Hipersensitivity Syndromes and Vasculitis, Erythema Multiforme. In:Hodgson S, Cook L, editors. Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis andTherapy. 4 ed. USA: Mosby; 2004. p. 626-9.Kligora CJ. Vascular Dermatoses. In: Hall JC, editor. Sauer's Manual of SkinDiseases. 9 ed. UK: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.Breathnach SM. Erythema Multiforme, Stevens-Jhonson Syndrome and ToxicEpidermal Necrolysis. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, Griffiths C, editors. Rook'sTextbook of Dermatology. 8 ed. Singapore: Wiley-Blackwell Publishing; 2010. p. 1-7.Plaza JA. Erythema Multiforme. USA: WebMD, LLC; 2012 [updated July 29, 2011;cited 2012 June 3]; Available from: http://emedicine.medscape.com/article/1122915-overview.Matoka NaM. Penatalaksanaan Eritema Multiforme pada Pasien Usia 43 tahun.Yogyakarta: UMY eCase; 2012 [updated May 16, 2012; cited 2012 June 3]; Availablefrom:http://www.fkumyecase.net/wiki/index.php?page=Penatalaksanaan+Eritema+Multiforme+pada+Pasien+Usia+43+tahun++.Osterna RLV, Brito RGdM, Pacheco IA, Alves APNN, Sousa FB. Management ofErythema Multiforme Associated with Recurrent Herpes Infection. JCDA.2009;75(8):597-601.

12