Síndromes de falla medular. - amehacdev.getinsoft.comamehacdev.getinsoft.com/wp-content/uploads/2012/07/... · monopotenciales (como en la aplasia pura de la serie roja). Por otro

Revista de Hematología Vol. 5, No. 1, 2004

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Síndromes de falla medular.

Dr. Héctor Mayani.

Unidad de Investigación en Enfermedades Oncológicas,Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional Siglo XXI,Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México.

puede resultar confuso. Por otra parte, su tratamientoes, en general, costoso y prolongado, y por lo tanto,poco accesible en ciertos países y regiones delmundo, así como en ciertos estratos sociales. LosSíndromes de falla medular pueden presentarsedurante las primeras etapas de la infancia, o bien enla edad adulta. Incluso, algunos de ellos, como lossíndromes mielodisplásicos, son más comunes ensujetos de edad avanzada.

Estudios epidemiológicos realizados en diversospaíses han demostrado que aunque, en general, setrata de padecimientos poco comunes, su incidenciavaría de manera significativa, dependiendo de lasdistintas regiones del planeta. En este sentido, esinteresante el hecho de que la anemia aplásicaadquirida parece ser mas frecuente en países en “víasde desarrollo”, que en los llamados “desarrollados”,lo que sugiere la participación de elementos sociales(pobreza, ignorancia, acceso a servicios de salud,uso de pesticidas, contacto con agentes químicos,etc.) en su etiología.

Tomando todos los elementos arriba descritoscomo base, se planeó el presente número de laRevista de Hematología. En él, se ha reunido laparticipación de diferentes expertos nacionales,quienes han abordado a los distintos síndromes, através de seis artículos de revisión. A cada uno delos autores, mi agradecimiento por su experta,entusiasta y dedicada participación; así como a losDoctores Carlos Martínez Murillo y Renán Góngora

Los Síndromes de falla medular constituyen ungrupo de trastornos hematológicos caracterizadospor la deficiente producción de células sanguíneas.Por sus características biológicas, clínicas,epidemiológicas y sociales, estas enfermedadesrepresentan padecimientos de gran interés, los cualeshan ido adquiriendo mayor relevancia durante lasúltimas décadas.

Desde el punto de vista biológico, el estudio deestas enfermedades se ha convertido en un gran reto.Por un lado, sabemos que se originan a nivel decélulas hematopoyéticas muy primitivas, tantomultipotenciales (como en la anemia aplásica) comomonopotenciales (como en la aplasia pura de la serieroja). Por otro lado, aún cuando los mecanismos quedan origen a ellas no son conocidos del todo, se hademostrado que éstos incluyen tanto alteraciones enlas propias células hematopoyéticas, como en elmicroambiente hematopoyético. Además, se haconfirmado la participación de trastornos en elsistema inmunológico, particularmente, en ciertassubpoblaciones de linfocitos. Por si esto fuera poco,recientemente se ha descubierto que para algunosde dichos síndromes, como la Anemia de Fanconi,existen genes específicos que son los responsablesde su fisiopatología.

Desde el punto de vista clínico, estospadecimientos representan problemáticas muydifíciles. En primer lugar, es evidente que sudiagnóstico no siempre es sencillo y en muchos casos

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Biachi, editores de la revista, por su interés en estetema y por la invitación que me hicieron para actuarcomo editor huésped de este número. Estoy seguroque los artículos que constituyen este número,cumplirán con las expectativas de la comunidadhematológica nacional y resultarán de interés,especialmente para aquellos jóvenes que inician sucamino por esta fascinante rama de la medicina.

H Mayani.


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Solicitud de reimpresos: Dr. Héctor Mayani, Tallo 2, D-102, San Pablo Tepetlapa, Coyoacan, C.P. 04620, México, D.F., México. E-mail: [email protected]

RESUMEN.La anemia aplásica (AA) es una enfermedad

hematológica que se origina a nivel de la médula óseay que se caracteriza por la deficiente producción decélulas sanguíneas. Esta enfermedad puedepresentarse a cualquier edad y, desafortunadamente,puede resultar fatal si no existe un diagnóstico certeroy oportuno, seguido por un tratamiento adecuado.Desde hace cuatro décadas, la AA ha sido motivo dediversos estudios por parte de grupos mexicanos, y sibien, la experiencia generada ha sido considerable,todavía nos enfrentamos a una serie de problemasrelacionados con su diagnóstico y tratamiento. En estesentido, el presente trabajo pretende brindar unpanorama general sobre el estado actual del estudio ytratamiento de la AA en México. Para esto, nos hemosenfocado a los resultados reportados por distintasinstituciones del sector salud nacional. Este estudioconstituye un primer esfuerzo encaminado al desarrollode consensos nacionales que contribuyan a mejorarla atención del paciente con AA.

INTRODUCCIÓN.La anemia aplásica (AA) constituye una

enfermedad hematológica que se origina a nivel de lamédula ósea y que se caracteriza por la deficienteproducción de células sanguíneas. Los pacientes coneste padecimiento presentan pancitopenia en sangreperiférica y una médula ósea hipocelular (1). Estaenfermedad puede presentarse a cualquier edad y,desafortunadamente, puede resultar fatal si no existeun diagnóstico certero y oportuno, seguido por untratamiento adecuado. Existen dos tipos de AA, laadquirida y la hereditaria. Ambas presentancaracterísticas muy particulares que permitendistinguirlas entre sí. El presente estudio está enfocadoa la forma adquirida de AA.

Desde el punto de vista epidemiológico,biomédico y clínico, el estudio y tratamiento de la AArepresentan retos formidables. Debido a su bajafrecuencia, es considerada como una enfermedad rara,sin embargo, es evidente que su incidencia varía enforma específica, de acuerdo a los distintos países yregiones del mundo. La lista de los posibles agentes

Estudio y tratamiento de la anemia aplásica en México:una perspectiva sobre el estado actual*

Elizabeth Sánchez-Valle1, María A. Vélez-Ruelas2, Herminia Benítez-Aranda3, Sandra Díaz-Cárdenas4,Enrique Gómez-Morales1, Victoria Ferrer-Argote5, Manuel R. Morales-Polanco6, Héctor Mayani7.

1Servicio de Hematología, Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI, IMSS; 2Servicio de Pediatría,Hospital Gabriel Mancera, IMSS; 3Servicio de Hematología, Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI,IMSS; 4Instituto Nacional de Cancerología, SS; 5Departamento de Hematología, Hospital General de

México, SS; 6American British Cowdray Hospital, México, DF; 7Unidad de Investigación en EnfermedadesOncológicas, Hospital de Oncología, CMN Siglo XXI, IMSS. México, D.F., México.

* Todos los autores son miembros de la Asociación Mexicanade Anemia Aplástica, A.C.

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causales es muy larga e incluye a diversosmedicamentos, compuestos químicos de origenindustrial, así como diferentes tipos de virus, entreotros (2).

A nivel hematopoyético, sabemos que entre susposibles causas se encuentran: (i) un defecto causadoen las células seminales hematopoyéticas, (ii)alteraciones en el microambiente hematopoyético dela médula ósea y (iii) una inhibición de lahematopoyesis mediada por mecanismosinmunológicos (3). Sin embargo, todavía no seconocen con exactitud los mecanismos celulares ymoleculares que dan origen a este trastorno.

A diferencia de otras enfermedades, sudiagnóstico puede resultar complicado debido,fundamentalmente, a que existen patologías quepresentan grandes similitudes en cuanto a supresentación clínica; tal es el caso de los síndromesMielodisplásicos (SMD). Incluso, se han llegado adescribir pancitopenias transitorias en las que seobserva una recuperación espontánea 10 – 90 díasdespués de haberse hecho el diagnóstico de AA. Eltratamiento de este padecimiento generalmente resultalargo y costoso. Idealmente involucra terapiainmunosupresora y/o trasplante de médula ósea (4);sin embargo, ambos procedimientos pueden presentarserias limitantes. Por ejemplo, no todos los pacientesresponden a la inmunosupresión y no siempre seconsigue un donador compatible con el paciente parapoder llevar a cabo el trasplante. Por otra parte, seacual fuere el tratamiento seguido, generalmente serequiere de una terapia de apoyo (terapia transfusionaly antimicrobiana), la cual resulta igualmente costosa.Por todo lo anterior, es evidente que la AA representaun reto todavía mayor en los países en vías dedesarrollo, debido a las deficientes condicionessociales, culturales y económicas prevalecientes enellos.

Desde hace más de 30 años, en México hahabido un interés muy grande en la AA, con lapresencia de diversos grupos de especialistasdedicados a esta enfermedad. En particular, esimportante destacar el trabajo del Dr. Sánchez Medaly su grupo, en las décadas de los 60 y 70, quienes

reportaron estudios de gran relevancia (5). Desdeentonces, y hasta la fecha, la experiencia generadapor diversas instituciones de nuestro medio ha sidovasta.

Desde su fundación, en 1996, la AsociaciónMexicana de Anemia Aplástica (AMAA), ha buscadola integración de los diferentes grupos nacionalesdedicados a este padecimiento, con el fin de crearconsensos acerca de su diagnóstico y tratamiento, asícomo de promover estudios multicéntricos. En estecontexto, el presente trabajo tiene como principalobjetivo brindar un panorama general sobre el estadoactual del estudio y tratamiento de la AA en México.Son cinco las áreas que han sido abordadas:epidemiología, fisiopatología, diagnóstico, tratamientoy terapia de soporte. Este estudio está enfocado a laexperiencia de diversas instituciones del sector saludy constituye un primer esfuerzo encaminado hacia lacreación de verdaderos consensos a nivel nacional.

EPIDEMIOLOGÍA.Debido a su frecuencia tan baja, la AA es

considerada una enfermedad rara. Sin embargo, esevidente que su incidencia varía en forma específica,de acuerdo a las distintas regiones del mundo. Estudiosinternacionales reportados hace más de 25 años,basados en análisis de centros hospitalariosindividuales o en los que se incluían certificados dedefunción, arrojaban cifras elevadas, es decir 7 – 25casos nuevos por 106 habitantes por año (6, 7).Estudios más recientes indican que la incidencia reales significativamente menor; esto es, 1 - 5 casos nuevospor 106 habitantes por año (8-11). La razón de estasdiferencias parece estar relacionada con los criteriosactuales de diagnóstico, los cuales fueron claramenteestablecidos a principios de los 80. En años anteriores,el diagnóstico era poco certero y muy ambiguo.

La incidencia de la AA en México ha sido objetode debates y controversias. Estudios previos alestablecimiento de los criterios actuales dediagnóstico, sugerían incidencias elevadas (6-12 casosnuevos por 106 habitantes por año) (12). Estudiosmás recientes de centros hospitalarios individualestambién han arrojado cifras elevadas (9-15 casos

E Sánchez-Valle, MA Vélez-Ruelas, H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, E Gómez-Morales y col.


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Anemia Aplásica en México.

nuevos por 106 habitantes por año). Sin embargo, adiferencia de otros países, no se han llevado a caboestudios multicéntricos nacionales y/o regionales, quepudieran brindar información más confiable.

Como un primer intento a este respecto, laAMAA publicó recientemente un estudio basado enla población derechohabiente del IMSS, la cualcorresponde a un poco más de la mitad de la poblacióngeneral de la república Mexicana. Para hacer esteestudio todavía más específico y certero, el estudioquedó circunscrito a la población derechohabiente delDistrito Federal, cuya cifra oficial para el año 2000,de acuerdo al Censo de Población Adscrita aMedico Familiar, era de 4,464,686derechohabientes; mientras que la cifra oficial de lapoblación total en el Distrito Federal, de acuerdo alINEGI, era de 8.6 millones de habitantes. Debido ala historia natural de la enfermedad, la gran mayoríade los pacientes con AA son referidos a hospitales detercer nivel, de ahí que el estudio se centró en loscasos registrados en el Centro Médico Nacional SigloXXI (hospitales de Pediatría y Especialidades) y enel Centro Medico La Raza (hospitales deEspecialidades y General). El periodo de estudiocomprendió del primero de enero de 1996 al 31 dediciembre de 2000 (13).

De acuerdo a dicho estudio, la incidencia de AAen la población derechohabiente menor a 15 años deedad varió entre 2.5 y 5.0 casos nuevos por 106

individuos por año, con una media de 4.2 (Figura 1).En cuanto a la población adulta, la incidencia fluctuóentre 3.1 y 4.8 casos nuevos por 106 individuos poraño, con una media de 3.8 (Figura 1). Al analizar a lapoblación en su conjunto, la incidencia fue de 3.5 a4.3 casos nuevos por 106 individuos por año, conuna media de 3.9.

De estas observaciones se desprenden algunospuntos de interés. En primer lugar, cabe mencionarque la incidencia anual observada en adultos (3.8 casosnuevos por 106 individuos por año) es superior a laobservada en diferentes regiones de Europa e Israel(0.6 – 3.5 casos nuevos por 106 habitantes por año)(8-10), y es similar a la observada en el estudioTailandés (3 – 5 casos nuevos por 106 habitantes por

año) (11). Lo anterior apoya el concepto de que laAA es más frecuente en países en desarrollo que enaquellos del llamado “primer mundo”. Otro punto dellamar la atención es la incidencia observada en lapoblación infantil (4.2 casos nuevos por 106 individuospor año), la cual resultó ser significativamente superiora la observada en las poblaciones infantiles de Europa(1 – 2 casos nuevos por 106 habitantes por año) (8,14)y Tailandia (0.4 – 2.1 casos nuevos por 106 habitantespor año) (11). La razón de lo anterior no está clara,sin embargo, es muy factible que factores sociales yambientales estén involucrados en este fenómeno. Es,pues, necesario realizar y reportar estudiosmulticéntricos, nacionales y regionales, enfocados aidentificar factores de riesgo para la AA en nuestromedio, sobre todo en la población pediátrica.

Es importante tener presente que los datosreportados en este estudio (13) correspondenexclusivamente a la población derechohabiente delIMSS en la ciudad de México. Si bien, puedenconsiderarse representativos, dada la magnitud de lapoblación adscrita a esta institución, no se puededescartar la posibilidad de que las cifras de incidenciacambien en forma significativa al analizar a la poblacióntotal de nuestro país.

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Figura 1.- Incidencia de la AA en la poblaciónderechohabiente del IMSS en el D.F. Los resultadospresentados corresponden a los registros de loshospitales de Especialidades y Pediatría (Centro MédicoNacional Siglo XXI) y de Especialidades y General(Centro Médico La Raza). Los resultados estánbasados en la referencia 13.

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FISIOPATOLOGÍA.Diversos estudios, principalmente in vitro, han

demostrados claramente que la AA se desarrolla apartir de alteraciones en el sistema hematopoyético.Aún cuando el origen de dichas alteraciones no seconoce totalmente, sabemos que éstas puedenpresentarse a tres niveles: En primer lugar, a nivel delas células seminales hematopoyéticas, afectandoprocesos como su proliferación y expansión. Ensegundo lugar, a nivel del microambiente de la médulaósea, afectando su capacidad para mantener elcrecimiento de las células hematopoyéticas.Finalmente, a nivel del sistema inmunológico,ocasionando alteraciones que conducen a los linfocitosa montar respuestas contra las propias célulashematopoyéticas primitivas. Incluso, es muy factibleque alteraciones en todos estos niveles se presentenen forma simultánea. Revisiones detalladas sobre estetema han sido publicadas recientemente (3,15).

En México se han realizado diversos estudiosacerca de la fisiopatología de la AA y en particularde la biología del sistema hematopoyético en pacientescon esta enfermedad. A continuación se describenalgunos de ellos.

Alteraciones a nivel de progenitoreshematopoyéticos.

Estudios llevados a cabo por Mayani ycolaboradores, han demostrado que en la gran mayoríade pacientes con AA, el número de célulasprogenitoras hematopoyéticas -incluyendo mieloides,eritroides y multipotenciales- se encuentradramáticamente reducido. Esto es particularmenteevidente en pacientes que no han recibido tratamientoalguno. En aquellos pacientes que han alcanzado unaremisión parcial o completa después de tratamiento,generalmente se observa un incremento en el númerode dichos progenitores, sin embargo, no se alcanzanlos niveles normales, aún después de varios años enremisión (16), lo cual concuerda con lo reportado porotros grupos (17).

Además de presentar números reducidos, losprogenitores hematopoyéticos de pacientes con AAexhiben una proliferación deficiente en cultivos a largo

plazo tipo Dexter. Estos cultivos se caracterizan porel desarrollo de una capa de células del estromamedular (fibroblastos, macrófagos, adipocitos ycélulas endoteliales), las cuales se encargan demantener la proliferación y diferenciación de las célulasprogenitoras. Mientras que en cultivos de médula óseade sujetos sanos la hematopoyesis se mantiene por 9- 12 semanas, en cultivos de pacientes con AA losniveles de progenitores son muy inferiores y sonmantenidos por sólo 3 – 5 semanas (18). Aún cuandolos resultados de este estudio demostraron claramenteuna deficiencia funcional en el sistema hematopoyéticoen AA, no permitieron distinguir entre alteraciones anivel de los progenitores hematopoyéticos y aquellasa nivel del microambiente medular. Por lo tanto, hasido necesario analizar a cada uno de estoscomponentes en forma independiente.

Experimentos en los que se obtuvieronpoblaciones enriquecidas de células CD34+ -las cualesincluyen a las células hematopoyéticas seminales yprogenitoras- demostraron que, comparadas concélulas de sujetos normales, las células CD34+ depacientes con AA tienen una capacidaddramáticamente reducida para responder a citocinasestimuladoras de la hematopoyesis. Esto es, mientrasque el número de células hematopoyéticas de sujetosnormales se incrementó 640 veces después de 20 díasen cultivo, el número de células hematopoyéticas depacientes con AA sólo se incrementó 4 veces en elmismo lapso (19). Es interesante destacar que enexperimentos similares llevados a cabo con célulasCD34+ de pacientes con SMD, el número de célulashematopoyéticas se incrementó 220 veces, indicandoque su capacidad proliferativa, aunque inferior a la decélulas normales, es claramente superior a la de lascélulas de pacientes con AA (figura 2).

Los resultados anteriores apoyan y expandenlos hallazgos de varios grupos extranjeros que indicanque existen deficiencias muy graves, tanto en elnúmero como en la capacidad proliferativa de losprogenitores hematopoyéticos de pacientes con AA(20-22). Por otra parte, demuestran que aún cuandola AA y los SMD presentan varias característicasclínicas en común, difieren claramente en cuanto a la



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capacidad proliferativa in vitro de sus progenitores.

Alteraciones en el microambientehematopoyético.

Además de las alteraciones cuantitativas ycualitativas observadas a nivel de los progenitoreshematopoyéticos, estudios in vitro han demostradoque el microambiente hematopoyético de pacientescon AA presenta también anormalidades. Al

establecer cultivos de médula ósea a largo plazo tipoDexter, el número de células estromales (fibroblastosy macrófagos, principalmente) fue extremadamentereducido, correspondiendo a un 20% del númeroobservado en cultivos de médula ósea normal(18,23). Cabe destacar que en este aspecto, tambiénexisten diferencias significativas con respecto almicroambiente medular de pacientes con SMD, enlos que el número de células estromales en cultivo esprácticamente igual al encontrado en cultivos demédula ósea de sujetos sanos (cuadro 1) (24).

Estudios más recientes han demostrado que lascélulas estromales del microambiente medular en AAproducen niveles anormalmente elevados de Factorde Necrosis Tumoral-alfa (TNF), una proteínainhibidora de la hematopoyesis. Es decir, mientrasque en cultivos a largo plazo las células estromalesde sujetos sanos producen alrededor de 7 pg/ml deesta citocina, las células estromales de AA producencerca de 50 pg/ml, esto es, 7 veces más (25) (cuadro1). Es interesante el hecho de que en cultivos depacientes con SMD, los niveles de TNF son similaresa los observados en AA. Estos resultados indicanque el TNF pudiera estar implicado en lafisiopatología de ambas enfermedades, ya que suselevados niveles pueden contribuir al incremento enla apoptosis observada en los progenitoreshematopoyéticos de estos pacientes.


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Figura 2.- Cinética de proliferación de poblacionescelulares enriquecidas en células CD34+ de médula óseanormal (MON) y de pacientes con Anemia Aplásica(AA) y Síndrome Mielodisplásico (SMD). Losresultados presentados corresponden a la mediana delincremento en veces en el número de células nucleadasen cultivo. El valor 1 equivale a 100,000 células. Losresultados están basados en la referencia 19.

Cuadro 1Alteraciones en el Microambiente Hematopoyético de pacientes con

Anemia Aplásica y Síndrome Mielodisplásico.

Sujetos Normales Anemia Aplásica Síndrome Mielodisplásico

Células Estromales 320,000 65,000 290,000en cultivo (210,000–463,000) (32,000 – 179,000) (175,000-391,000)

Niveles de TNF 7.3 49.6 47.1en cultivo (pg/ml) (3.9 – 11.3) (19.6 – 72.7) (1.5 – 378.6)

Los resultados presentados corresponden a estudios en cultivos a largo plazo tipo Dexter de médula ósea desujetos normales y de pacientes con falla medular. Los valores corresponden a la mediana y el rango. Losdetalles de estos estudios se encuentran en las referencias 18, 24 y 25.

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Alteraciones en células circulantes.Diversos estudios han demostrado que los

linfocitos T están implicados en la fisiopatología de laAA (26). En efecto, son claras las evidencias de queeste tipo de células generan respuestas contra elsistema hematopoyético y de hecho, éste es elprincipio por el cual se emplea terapiainmunosupresora en esta enfermedad.

Ruiz-Argüelles y colaboradores (27)demostraron que una proporción elevada de pacientescon AA presenta niveles disminuidos de células CD4(linfocitos T ayudadores) en circulación, lo que provocauna mayor proporción de células CD8 (linfocitos Tsupresores). Estas observaciones coinciden con losreportes de diversos grupos extranjeros (28, 29) ysugieren que el incremento en la proporción de lascélulas CD8 está involucrado en la fisiopatología dela AA, ya que dichas células actuarían inhibiendo lafunción del sistema hematopoyético. En algunos deestos pacientes, se observó una proliferacióndisminuida de células linfocíticas ante el compuestoconocido como PWM, un estimulador de laproliferación celular. Lo anterior indica alteracionescualitativas, y no solo cuantitativas, en la poblaciónlinfoide de pacientes con AA.

Por su parte, López-Karpovitch y colaboradores(30) encontraron que dentro de las célulasmononucleares presentes en circulación, aquellas queexpresan el antígeno de activación Tac (receptor deInterleucina 2) se encuentran en niveles muyincrementados antes de tratamiento inmunosupresor;sin embargo, después de la cuarta dosis de globulinaanti-timocito (GAT), los niveles de dichas célulasregresan a los valores normales. Estos resultadossugieren que las células Tac+ están implicadas en lapatogénesis de la AA y que la GAT actúa precisamentesobre ellas, ejerciendo un efecto inhibidor.

DIAGNÓSTICO.A partir de los criterios establecidos por Camitta

y colaboradores, en 1982 (1), y confirmados por elgrupo de agranulocitosis y anemia aplásica unos añosmás tarde (8), el diagnóstico de esta enfermedad hasido manejado en forma más clara durante las últimas

dos décadas. Sin embargo, éste no siempre esrealizado de manera inequívoca, ya que existen otraspatologías, como los SMD hipoplásicos, las cualespueden llegar a confundirse con formas de AA. Porlo anterior, es un hecho que el diagnóstico de la AAcontinúa siendo un punto delicado que requiereparticular atención (31).

Diagnóstico clínico. Este se basa en loshallazgos tanto en sangre periférica como en médulaósea. A nivel de sangre periférica deben presentarsepor lo menos dos de los siguientes criterios: (i)hemoglobina =100 g/L, o hematocrito =30%; (ii)plaquetas =50 x 109/L; (iii) leucocitos =3.5 x 109/L,o granulocitos =1.5 x 109/L. El estándar de orocontinúa siendo la biopsia de hueso útil (por lo menoscon tres celdillas valorables). El informe de la biopsiade hueso debe incluir hipoplasia medular (con unacelularidad claramente disminuída) y disminución delas tres series (eritroide, mieloide y megacariocítica),así como un aumento en la proporción de célulasgrasas. La ausencia de blastos y la ausencia de fibrosisson muy importantes para establecer los diagnósticosdiferenciales en relación a los SMD, las leucemiasagudas y los linfomas.

Es importante resaltar que en algunos centroshospitalarios, como el Servicio de Hematología delHospital de Especialidades del CMN Siglo XXI, delIMSS, se ha llegado a emplear la resonancia magnéticanuclear como una herramienta de apoyo en eldiagnóstico de la AA. La idea es monitorear ladistribución de focos de actividad hematopoyética endiversos huesos. El estudio resulta útil, sin embargo,es costoso y poco accesible, por lo quedefinitivamente no puede considerarse comoobligatorio.

Existen formas leves, graves y muy graves deAA, las cuales han sido definidas de acuerdo a criteriosbien establecidos (cuadro 2) (1,32). El pronóstico dela enfermedad depende en gran medida de la distinciónentre dichas formas; con ello, además de predecir laevolución, se puede elegir el tratamiento másadecuado.

Estudio citogenético. Aún cuando éste no esobligatorio, en la mayoría de los casos resulta muy



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útil, ya que a través de él, es posible establecer undiagnóstico diferencial con respecto al SMD. Deacuerdo a la experiencia del Servicio de Genética delHospital General de México (M. en C. Rosa MaríaArana Trejo; comunicación personal), la viabilidad delas células empleadas para el cariotipo en AA esgeneralmente <70%, mientras que para SMD dichaviabilidad es superior al 90%. Por otra parte, lasalteraciones cromosómicas se observan solamente en6% – 10% de los pacientes y, por lo general, sonsutiles e inespecíficas. A diferencia de lo anterior, enpacientes con SMD, las alteraciones cromosómicasse observan en >50% de los pacientes y éstas sonmás características (por ejemplo, la pérdida del brazolargo del cromosoma 5, la monosomía del cromosoma7 o la trisomía del cromosoma 8). Por lo anterior, esdeseable que, siempre que sea posible, el estudiocitogenético acompañe al diagnóstico clínico.

Cultivos celulares. Al igual que el estudiocitogenético, el cultivo celular de médula ósea depacientes con AA no es requisito indispensable parallevar a cabo el diagnóstico; sin embargo, en algunasocasiones puede resultar importante para diferenciaresta patología de ciertas formas de SMD. De acuerdoa estudios recientes, la frecuencia de las célulasformadoras de colonias en cultivos semisólidos depacientes con AA está muy disminuida, llegando aalcanzar niveles no detectables; por su parte, en

pacientes con SMD, el porcentaje de dichas células,si bien está disminuido, generalmente es superior alobservado en AA, y en ciertos casos puede estardentro de los limites normales (16, 18, 24). Lageneración de capas de células adherentes es otroparámetro que generalmente distingue la médula óseade un paciente con AA y otro con SMD. En el primercaso, el número de células adherentes (estromales)es muy reducido, llegando a ser del 10 – 25% delnúmero observado en cultivos de médula ósea normal.En cambio, en cultivos de pacientes con SMD, elnúmero de células adherentes es similar al encontradoen cultivos normales (18, 24).

TRATAMIENTO.Diversos tratamientos han sido empleados en

pacientes con AA. De todos ellos, la terapiainmunosupresora (TI) y el trasplante de célulashematopoyéticas (TCH) se han convertido en los dosmás recomendados, dados a los resultados obtenidos.Sin embargo, estas modalidades terapéuticas nosiempre son accesibles debido, principalmente, a sualto costo. En nuestro país, la experiencia con (TI) yotros tratamientos, incluyendo los andrógenos,metilprednisolona, ciclofosfamida y linfocitoféresis, hasido amplia; a continuación se presentan los resultadosmás relevantes. La experiencia en cuanto a TCH esmás limitada y será revisada en otro reporte.


Cuadro 2Criterios para definir la gravedad de la Anemia Aplásica Adquirida.

Anemia Aplásica Grave Sangre Periférica: (AAG) Neutrófilos <0.5 x 109/l

Plaquetas <20 x 109/lReticulocitos <20 x 109/lMédula Ósea:Celularidad <25%, o 25_50% con <30% de célulashematopoyéticas residuales

Anemia aplásica Muy Grave Mismos criterios para AAG, pero (AAMG) Neutrófilos <0.2 x 109/l

Anemia Aplásica No Grave Aquellos pacientes que no cumplen con los criterios para AAG o AAMG

Criterios establecidos por Camitta y col. (1) y Bacigalupo y col. (32).

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Andrógenos.Los andrógenos (esteroides anabólicos) se han

empleado extensamente durante décadas para eltratamiento de la AA, incluso mucho antes de ladisponibilidad de la globulina antitimocito (GAT) y laciclosporina (CsA). En algunos pacientes puedenestimular la eritropoyesis en forma aislada y algunasveces pueden producir respuesta en las tres líneashematopoyéticas. El artículo más representativo de laexperiencia mexicana con andrógenos es el publicadoen 1969 por Sánchez-Medal y colaboradores (5) enel que se informa una serie de 69 casos de AAtratados con esteroides anabólicos, observándose unporcentaje de respuesta de aproximadamente 50%.Entre el 25 y 50% de los pacientes con respuestainicial tuvieron recaídas después del retiro deltratamiento, lo que sugería una verdadera respuesta alos andrógenos. Sin embargo, los resultados de esteestudio estuvieron basados en pacientes sin controlesy con grados variables de la enfermedad. El tiemponecesario para obtener respuesta con este tratamientopudo sesgar los resultados al excluir a pacientes gravesquienes mueren tempranamente en el curso de suenfermedad.

Estudios posteriores confirmaron que las formasmoderadas y leves de la enfermedad, en donde existeuna mayor reserva hematopoyética, son los gruposcon mayor probabilidad de respuesta, porque en ellosun tratamiento de soporte más intenso puede dartiempo a que se instale la respuesta a los andrógenos.Sin embargo, cuando se hizo una estratificación de laenfermedad por criterios de gravedad, estudiosclásicos como el de Camitta y colaboradores (33)establecieron la verdadera utilidad de los andrógenos.En dicho estudio, se incluyeron pacientes de recientediagnóstico con la forma grave de la enfermedad, loscuales se asignaron al azar a tres grupos, uno pararecibir sólo medidas de soporte, otro con medidas desoporte más andrógeno oral (oximetolona, 3-5 mg/kg/día) y el tercero, medidas de soporte más unandrógeno intramuscular (nandrolona, 3-5 mg/kg/semana). La respuesta hematológica y la supervivenciafueron similares en los tres grupos de tratamiento, perola diferencia fue significativa cuando se compararon

con un grupo de enfermos sometidos a trasplante demédula ósea, ya que a un seguimiento de 45 mesesestaban vivos 16 de 63 pacientes no trasplantados(25%) y 27 de 47 (57%) del grupo de trasplante.

Un estudio realizado por Pizzuto y colaboradores(34), utilizando la clasificación de gravedad de laenfermedad que había sido incluida en forma reciente,fue categórico para definir en un grupo de 114enfermos con AA tratados con anabólicos y lasmedidas de sostén habituales, que los mejoresresultados se observaron en 70 pacientes quepresentaban la forma leve o moderada, pues 50 deestos casos (71.4%) sobrevivieron más de seis meses;en cambio entre los 54 pacientes que tenían AA gravetan sólo 6 (11%) lo lograron. En forma reciente, elGrupo Europeo de Trasplante (35) informó que laoximetolona combinada con GAT incrementa larespuesta comparada con la GAT sola. Laoximetolona, como todos los esteroides anabólicos,provoca toxicidad y mal funcionamiento hepático, conictericia y el desarrollo de hematomas y peliosishepática, por lo tanto deberá usarse con precaucióncon monitoreo regular de la función hepática yultrasonido semestral. Como provoca virilización, confrecuencia es inaceptable para las mujeres. Estefármaco es una opción para aquellos pacientes quieneshan fallado a varios cursos de GAT y CsA, o enaquellos enfermos en quienes el tratamientoinmunosupresor estándar no es posible.

Es interesante mencionar un estudio reciente(todavía no reportado) del grupo del Hospital Generalde México, en el que trataron con oximetolona omesterolona a un grupo de 87 pacientes con AA,incluyendo las formas moderadas y graves. El 70%de los pacientes respondió al tratamiento, y de ellos,más de la mitad presentó una respuesta completa.Dicha respuesta se observó no sólo en pacientes conAA moderada, sino también en pacientes con la formagrave de la enfermedad. Es de llamar la atención quedespués del quinto año de tratamiento no sepresentaron decesos. Así pues, es evidente que elempleo racional de andrógenos hoy en día sigueteniendo cabida en el tratamiento de pacientes conAA.



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Tratamiento inmunosupresor.GAT y CsA. La TI secuencial combinada usando GATmás CsA, es considerada la mejor opción detratamiento para la AA, cuando el trasplante de médulaósea no es posible. Esto incluye pacientes con AA nograve y que son dependientes de transfusiones deconcentrados eritrocitarios y plaquetarios; pacientescon AA grave o muy grave, quienes tienen entre 30 y45 años de edad; pacientes con enfermedad grave omuy grave, quienes carecen de un donador hermanoHLA compatible, y niños con AA no grave y quienesson dependientes de transfusión.

La TI está asociada con porcentajes de respuestaentre 60 y 80%, con una supervivencia a 5 años dealrededor de 75% (36-38). Para la AA grave, elporcentaje de respuesta a GAT sola essignificativamente menor que con la combinación deGAT y CsA (36,39); en pacientes con AA no gravela respuesta con la combinación de GAT y CsA,aunque buena, es generalmente tardía.Desafortunadamente, pueden ocurrir recaídas en cercade un 30% de los casos (40). Por otra parte, lospacientes están en riesgo de desarrollar un trastornoclonal tardío incluyendo mielodisplasia, leucemiamieloide aguda o hemoglobinuria paroxística nocturnahemolítica (41).

En la experiencia nacional, un estudio realizadopor Morales-Polanco y colaboradores publicado en1989 (42), informó 57.1% de respuesta parcial omínima en 14 pacientes con AA, en su mayoría deintensidad grave, que recibieron GAT en dosis de 40mg/kg/día/4 días. Las observaciones más interesantesde este estudio fueron la ausencia de respuestascompletas en las formas grave o muy grave, y que lamayoría de los pacientes que respondieron tenían másde 30 años, con promedio de 40 años, acorde con loinformado en la literatura internacional.

En ese mismo año fue publicado por Delgado-Lamas y colaboradores un artículo novedoso queinformaba acerca de 20 pacientes con AA grave, quefueron tratados con GAT de origen equino (producidaen México), a dosis de 1-5 mg/kg/día. Se observóuna respuesta global de 42% y supervivencia a 570días de 51%; solo un enfermo mostró respuesta

completa (43). La conclusión fue que la GAT fabricadaen México era útil en el tratamiento de algunospacientes con AA grave. En 6 de los 20 pacientestratados con GAT se analizó el efecto a corto plazoproducido por el tratamiento y los resultados másimportantes fueron: (i) una reducción significativa ytransitoria pos GAT en el número absoluto de linfocitosT CD4+; (ii) una disminución, a casi los valoresnormales, del número absoluto de célulasmononucleares que expresaban el antígeno deactivación Tac (receptor de interleucina-2) despuésde la cuarta dosis de GAT; y (iii) un incrementosignificativo en el número absoluto de monocitos(CD14+) después de la tercera dosis de GAT. Estosresultados llevaron a López-Karpovitch ycolaboradores a sugerir que las células Tac+ muyprobablemente están involucradas en la patogénesisde la AA, que uno de los blancos de la GAT sonprecisamente las células Tac+, y que la GAL puedeestimular la formación de monocitos (30).

Metilprednisolona. En 1979, Bacigalupo ycolaboradores informaron de manera preliminar, unagran eficacia de dosis altas de metilprednisolona(MTPDN) en un grupo de 6 pacientes con AA grave,resultados que sugerían que los bolos de MTPDNeran capaces de inducir reconstitución autóloga de lahematopoyesis. Este hecho fue luego corroborado enun grupo de 22 pacientes, en los que observaron 41%de reacción favorable, relacionando dicha mejoría conla supresión de la inhibición inmune de lahematopoyesis (44).

En nuestro país, la aplicación de esta modalidadde tratamiento tuvo escaso éxito. En un estudio deSinco y col, en el que cinco enfermos con AA gravefueron tratados con bolos de MTPDN, ninguno deellos experimentó reacción favorable y dos fallecieronen el período inmediato posterior a su aplicación (45).Por otro lado, López-Karpovitch y colaboradoresinformaron un porcentaje de éxito de 83% (2respuestas parciales y 3 mejorías), en 6 enfermos,entre 13 y 57 años de edad. La supervivencia delgrupo a 3 meses, 1, 2 y 3 años fue 67%, 50%, 33%y 33% respectivamente. Los autores concluyeron que


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las dosis altas de MTPDN son útiles en el tratamientode algunos pacientes con AA adquirida,particularmente aquellos con neutrófilos >0.5 x 109/l(46). En la actualidad, el empleo de dosis altas deMTPDN como tratamiento único de la AA es de pocovalor, pues se demostró que las respuestas son escasasy de breve duración.

Ciclofosfamida. La utilidad de las dosis altas deciclofosfamida (45 mg/kg durante 4 días) con o sinCsA ha sido propuesta por Brodsky y colaboradores(47). El razonamiento para su uso es que laciclofosfamida es un agente de acondicionamientoadecuado para trasplante en pacientes con AA gravey es lo suficientemente inmunodepresor para permitirque la mayoría de los injertos alogénicos persista enforma indefinida. Por otro lado, existen informes dedos casos de pacientes con AA grave que lograronuna remisión hematológica completa con dosismoderadamente altas de ciclosfosfamida (40 a 120mg/kg) (48,49). Es interesante que Morales Polancoy col. observaron una recuperación autóloga de lahematopoyesis después del acondicionamiento conciclofosfamida para trasplante (50).

El estudio inicial de Brodsky y colaboradores(47) incluyó una pequeña serie de enfermos con AAgrave de reciente diagnóstico, tratados por un períodode 10 años. De 10 enfermos, tres también recibieronCsA en forma concomitante. La respuestahematológica fue completa en 7 enfermos, y despuésde una mediana de seguimiento de más de 10 años,ningún paciente de los que mostraron respuesta habíarecaído o desarrollado una enfermedad clonalsecundaria; en los tres pacientes que no presentaronrespuesta ocurrieron dos muertes tempranas. Enforma posterior, se extendió la experiencia a 14pacientes más, en los cuales hubo 3 muertes por sepsis,infección micótica y hemorragia.

En un estudio prospectivo y al azar, diseñadopara probar la eficacia de las dosis altas deciclofosmida, Tisdale y colaboradores, compararonla combinación de ciclofosfamida con CsA contra elestándar de oro GAT más CsA, sin embargo el ensayofue interrumpido en forma prematura a causa de un

exceso de muertes tempranas e infección micóticasistémica (aspergilosis pulmonar en 2, aspergilosis senoorbitaria en 1 y alternariosis en senos en otro) en elgrupo tratado con ciclofosfamida. Además, en dichospacientes la duración de la neutropenia grave fuemayor en comparación con aquellos que recibieronGAT. Los autores concluyeron que la toxicidad de laciclofosfamida no es predecible de acuerdo a edad oestado de la enfermedad, y por lo tanto, los enfermosno podrían ser racionalmente seleccionados (51).

En la experiencia nacional, Gómez-Morales ycolaboradores (52) informaron el tratamiento de 3enfermos, una mujer de 18 años y dos hombres de26 y 43 años respectivamente, que recibieronciclofosfamida (45 mg/kg/4 días) y posterior a elloCsA oral (5 mg/kg) y factor estimulante de granulocitos(10 g/kg) hasta alcanzar cifras de neutrófilos >0.5 x109/l. Todos permanecieron en aislamiento estricto encuartos con flujo laminar y recibieron cuidadossimilares a los de trasplante. Dos enfermos fallecierona la tercera semana de evolución, debido a fallacardiaca, tamponade, derrame pleural y ascitis; el otroenfermo sobrevivió a pesar de padecer neumoníalobar, infección por Candida sp y el desarrollosubsecuente de endocarditis bacteriana y derramepleural. Al momento del informe, con 12 meses deseguimiento, el enfermo no tenía respuesta.

En otro estudio que incluyó pacientes con edadinferior a 16 años, Gómez-Almaguer y colaboradores(53) trataron 5 enfermos, 3 hombres y dos mujeresde 5 a 16 años de edad, con ciclofosfamida a 50 mg/kg/4 días y factor estimulante de colonias degranulocito-monocito a 5 mg/kg/día, hasta alcanzaruna cuenta de neutrófilos absolutos >0.5 x 109/L. Dospacientes fallecieron en forma temprana uno pormucormicosis y otro por hemorrragia en el sistemanervioso central. Al tiempo del informe los tressobrevivientes que mostraron respuesta parcial teníancifras normales de hemoglobina y neutrófilos pero node plaquetas. Sin embargo, no requerían de transfusióny después de una mediana de seguimiento de 29meses, ninguno de los enfermos tenía recaída oevidencia de un trastorno clonal tardío.

De acuerdo con las recomendaciones del Comité



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Británico para Estándares en Hematología (BCSH),el uso de dosis altas de ciclofosfamida sin trasplanteno se recomienda para pacientes de recientediagnóstico o para pacientes que han fallado a GAT yCsA, en vista de su toxicidad y la alta mortalidad.

Linfocitoféresis. Basados en informes previos deluso con éxito de la linfocitoféresis (LC) en casosaislados de patologías provocadas por mecanismosautoinmunes -como artritis reumatoide, lupuseritematoso generalizado y control de rechazo dealoinjerto renal (54-56)-, resultados satisfactorios enun caso de AA grave (57) y en otro con aplasia purade serie roja (58), y considerando la premisa de queun buen porcentaje de los casos con AA puede sercausado por inhibición de la hematopoyesis por célulasT, Morales-Polanco y colaboradores informaron losresultados del tratamiento de 23 pacientes que fueronsometidos a LC a fin de reducir los niveles de célulasT por medios mecánicos y provocar inmunosupresión(59). De los 23 pacientes incluidos, 14 (60.8%)mostraron algún grado de respuesta, 4 respuestascompletas, 8 respuestas parciales y 2 respuestasmínimas, de acuerdo a los criterios de Frickhofen paravalorar la respuesta a GAT. Nueve pacientesrecibieron tratamiento concomitante con oximetolona,4 pacientes con factor estimulante de colonias degranulocito-monocito y 2 pacientes con CsA. Eltiempo transcurrido del diagnóstico al tratamiento fuemenor a 3 meses en 11 pacientes, y 3.6, 36 y 120meses para los tres pacientes restantes. En lospacientes con respuestas completas y parciales, elinicio del incremento en las células sanguíneas ocurrió,en promedio, a los 48 días para las plaquetas, a los73 días para los reticulocitos y a los 91 días para losneutrófilos. La probabilidad de supervivencia a 4meses fue 68% y al momento de la publicación elseguimiento mínimo era 25 meses y el máximo 78meses. De acuerdo al porcentaje de respuestafavorable a LC, muy similar al alcanzado con GAT, espoco probable que la remisión haya sido espontánea,y además no puede ser atribuida a los tratamientosconcomitantes, aunque no puede negarse la posibilidadde un efecto benéfico adicional en combinación con

la LC. Los autores concluyeron que este tratamientodebe ser utilizado en un mayor número de enfermos ydebe ser comparado con el estándar de oro deinmunosupresión (GAT más CsA) a fin de determinarsu utilidad real, definir sus efectos en el sistema inmunepara establecer el mecanismo a través del cual inducemejoría y determinar las condiciones más favorablespara su uso.

TERAPIA DE SOPORTE.La terapia de soporte es la piedra angular en el

tratamiento de los enfermos con AA, ya que lasmedidas implementadas influyen directamente en lasupervivencia y la posibilidad de curación (60).

Terapia transfusional.Dado que las manifestaciones clínicas

predominantes en estos enfermos son el síndromeanémico y la hemorragia, las políticas de medicinatransfusional son la base de una evolución satisfactoria.Así pues, el apoyo transfusional de concentradoseritrocitarios y plaquetarios será de suma importancia,mientras se lleva a cabo una terapia inmunosupresorao un transplante de médula ósea (TMO).

Se debe limitar el número de transfusiones demanera racional y llevarlas a cabo en forma específica,con el componente sanguíneo de la más alta calidad,del mismo grupo sanguíneo e idealmente los productosdeben ser leucorreducidos. Los beneficios de estaspolíticas son evitar infecciones, alosensibilización, ypor tanto, fracaso del injerto cuando existe la opciónde trasplante. Es necesario definir la terapiatransfusional profiláctica, toda vez que los enfermoscon AA puedan tolerar, en forma crónica, cifras dehemoglobina de 8 g/dL, sin repercusión clínica, y quela cifra de plaquetas que justifica la transfusión sea<20,000/µL, en la ausencia de alguna causa derefractariedad, tales como la presencia de infección,esplenomegalia, hemorragia o coagulaciónintravascular diseminada.

La hemorragia ha sido reconocida como unacausa común de muerte en los pacientes con AAsevera. Hoy en día, sin embargo, la obtención deconcentrados plaquetarios se ha facilitado


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enormemente, y su aplicación se ha convertido en unaherramienta fundamental. Estos se pueden obtener apartir de la centrifugación del plasma rico en plaquetas,separado de una unidad de sangre total (ST), o bien,a partir del buffy coat (capa leucoplaquetaria) de unaunidad de ST, para posteriormente mezclarse con losobtenidos de otras 4 unidades de ST y obtener unpool de plaquetas. Otro método es por medio demaquinas separadoras célulares o de aféresis, con lascuales a partir de un solo donante se obtiene una dosisde plaquetas de aféresis (AFC), la cual correspondeaproximadamente a 6 u 8 concentrados plaquetarios,con la ventaja de tener menor contaminación deleucocitos, de exponer al paciente a un menor estimuloantigénico –ya que proviene de un solo donante- y dedisminuir el riesgo potencial de transmisión deenfermedades tales como SIDA y hepatitis. Por suscaracterísticas, este último método es el másrecomendado para el paciente politransfundido (4).

En humanos la cuenta normal de plaquetas fluctúaentre 140 x 109 y 400 x 109/L. Cuando los niveles seencuentran entre 75 x 109 y 140 x 109/L, los pacientesson generalmente asintomáticos; con niveles entre 20x 109 y 75 x 109/L los pacientes pueden presentarequímosis, menstruaciones abundantes yocasionalmente epistaxis. Estas tendenciashemorrágicas pueden exacerbarse, pero permanecersin significancia clínica. Con niveles entre 10 x 109 y20 x 109 /L, se puede observar petequias, púrpuraespontánea, sangrado gingival y puede haber sangradoespontáneo de origen renal (61). La decisión decuándo transfundir plaquetas es aún un punto dedebate. La experiencia internacional, de acuerdo a lamayoría de las publicaciones, indica que la transfusióndebe efectuarse cuando la cuenta plaquetaria esinferior a 10 x 10 9/L (62); por su parte, la experiencia

nacional sugiere que cuando se cae por debajo de 20x 10 9/L, la transfusión es recomendable (63, 64).

Tanto en los concentrados plaquetarios yeritrocitarios, como en aféresis, se recomienda el usode componentes leucorreducidos, con la finalidad dedisminuir o evitar aloinmunizaciones, así comoreacciones febriles no hemolíticas. Dichaleucorreducción se logra a través del empleo de filtros,teniendo como objetivo disminuir la cantidad deleucocitos a 5 x 106 (64,65). El cuadro 3 presenta elcontenido de leucocitos en los distintos productossanguíneos.

Terapia antimicrobiana .Compensado el síndrome anémico y logrado el

control de la hemorragia, sigue prevenir infecciones yen este aspecto se deben considerar las políticas deterapia transfusional, el uso de catéteres y aplicaciónde fármacos, así como las políticas de manejo delenfermo con falla medular. En este contexto existendos situaciones clínicas particulares: Hay enfermos conAA leve con neutropenia >0.5 x 109/L, cuyaprobabilidad de infección ocurre en el 20% de loscasos; para ellos es conveniente implementar medidasde higiene general, erradicación de focos sépticos ytratamiento de infecciones específicas. La segundasituación incluye enfermos, con una cifra de neutrófilosmenor a 0.5 x 109/L, aquí la probabilidad de infecciónalcanza el 36%, por ello, además de los cuidadosprevios se requieren medidas especiales, como el usode FEC-G o FEC-GM, que tienen el objetivo deestimular la hematopoyesis residual y finalmenteprevenir la infección. Un subgrupo aparte son aquellosenfermos con neutropenia <0.2 x 109/L, cuyaincidencia de infección puede superar el 50%; estospacientes suelen tener una respuesta mínima a citocinas

Cuadro 3Contenido aproximado de leucocitos en distintos productos sanguíneos.

Sangre Total CE CP Pool CP Aféresis2.2–3.5 x 108 2.0-3.3 x 108 0.1-3.0 x 108 1.0-10 x 108 0.01-20 x 108

CE, concentrado eritrocitario; CP, concentrado plaquetario; Pool CP, “pool” de CP. Los resultados mostradoscorresponden al rango de valores por unidad del producto sanguíneo especificado (66).



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y requieren en forma inmediata tratamientoinmunosupresor intensivo combinado o bien trasplante.Estas acciones terapéuticas inicialmente prolongan elperiodo de neutropenia intensa y adicionan ciertogrado de inmunodeficiencia; estos enfermos requierenel uso de antibióticos profilácticos, además de laterapia con citocinas, y en los casos de infecciónsistémica, la aplicación de concentrados degranulocitos.

Adicionalmente, se ha demostrado que lainfección suele producir citocinas supresoras de lahematopoyesis, luego entonces, no es raro que unenfermo que tiene una respuesta incipiente pierda surespuesta ante un proceso séptico. Esto obliga alclínico a tener una conducta agresiva ante cualquierevidencia de infección. En este caso las medidas dehigiene universal, de piel y mucosas, la atención delos focos sépticos potenciales tales como piel, dentaly anal, son prioritarios para la atención de excelenciaen estos enfermos. Los alimentos cocidos o asadossuelen ser la base del éxito y las bebidas pasteurizadassuelen también ser obligadas; idealmente los alimentosdeben prepararse bajo una supervisión cuidadosa.

Las condiciones particulares del enfermo puedenayudar a definir el esquema profiláctico antimicrobiano.Si bien se ha demostrado que algunos enfermosdesarrollan resistencia a antibióticos y gérmenes másagresivos, también es conocido que ladescontaminación selectiva del tubo digestivo juegaun papel central en la prevención de sepsis. En esteaspecto, la experiencia del grupo específico debe dictarpolíticas particulares a cada hospital, habitualmentelos fármacos empleados con este fin son las quinolonasy las sulfas. El empleo de antivirales, particularmenteaciclovir, durante el periodo inicial pos trasplante sueleevitar complicaciones letales, tales como la neumonía,y debe ser obligadamente proporcionado. El uso deantimicóticos posiblemente se relacione con la situaciónde prevalencia en cada hospital; los enfermossometidos a trasplante suelen requerirlos durante laetapa critica de este apoyo, en cuyo caso se puedeemplear el fluconazol o el itraconazol.

Por lo general la bacteremia se documenta en el20% de los enfermos, y los cultivos son positivos en

el 40%; así, cerca del 60% de los enfermos nomuestran un gérmen causal. Por tal motivo, losesquemas de neutropenia y fiebre son vitales en estosenfermos, ya que la evolución a sepsis suele ocurriren el transcurso de horas. Se ha evaluado la eficaciade la monoterapia de primera instancia con resultadossatisfactorios, pero estas políticas deben ajustarse alas circunstancias de la flora bacteriana de cadahospital. Es importante también, considerar losfactores de riesgo para ciertas infecciones, así losenfermos que tienen un catéter venoso centralrequieren que a la brevedad se les apliquenantimicrobianos que cubran el espectro de gérmenesgram positivos.

En el paciente con síndrome de sepsis se justifica,adicional al uso de antimicrobianos, el empleo detransfusión de granulocitos, con una dosis superior a3 x 1010/L de un donador compatible. El uso decitocinas, particularmente el FEC-G y el FEC-GM,ha sido recomendado en los consensos de la ASCOdurante los episodios de infección y durante la etapacritica por un tiempo menor a 15 días. El grupo detrabajo deberá considerar en cada situación si laspolíticas para el uso de citocinas son con la finalidadde prevenir infecciones, o bien, como terapiaadyuvante al tratamiento inmunosupresor. Dosaspectos sobre el uso de citocinas en pacientes conAA han sido cuestionados: por un lado, su supuestoefecto sobre el agotamiento de las célulashematopoyéticas residuales, por otro lado, su posiblerelación con predisponer a un SMD. Sin embargo, alo largo de más de una década no han existidoevidencias clínicas que demuestren con precisión estasasociaciones, de tal manera que, en general, serecomienda su uso sin restricción, aunque el costo deestos factores y su falta de eficacia específica, obligana solo usarlos por periodos cortos de tiempo.

La importancia de la terapia de soporte en laevolución de pacientes con AA ha quedado demanifiesto a través de diversos estudios, tantonacionales como extranjeros. Un ejemplo de loanterior es la experiencia del Servicio de Hematologíadel Hospital General de México. En un trabajoreportado en 1979, dicho grupo utilizó andrógenos


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para tratar, a 122 pacientes. La supervivencia mediafue de solo 11 meses y únicamente 2 de los 122pacientes sobrevivieron por más de 3 años (67). Enun estudio más reciente (todavía no reportado), elmismo grupo trató a 87 pacientes con andrógenos,siguiendo esquemas muy similares a los reportadosen 1979; de ellos, más del 50% tuvo una supervivenciasuperior a 3 años y, de hecho, no se reportarondecesos después de los 5 años de tratamiento. Loanterior parece deberse a la terapia de soporte, lacual es claramente distinta (y muy superior) a laempleada en el estudio anterior.

Por todo lo descrito, es evidente que la terapiade soporte marca la pauta sobre la evolución amediano y largo plazo del enfermo con AA, por loque una conducta inapropiada traería secuelas queimpactarían directamente en la respuesta,supervivencia y calidad de vida del enfermo.

CONCLUSIONES.A pesar de no ser muy común (sobre todo si se

compara con otras enfermedades hematológicascomo las leucemias y los linfomas), la AA es unpadecimiento de gran importancia médica. El hechode que su incidencia en la ciudad de México,particularmente en la población pediátrica, sea mayora la observada en otros países, plantea la necesidadde emprender estudios epidemiológicos regionalesmás amplios, en los que se contemple la identificaciónde diversos factores de riesgo. La inmunosupresión yel trasplante han sido reconocidos como lostratamientos más apropiados para esta enfermedad;sin embargo, ambos resultan costosos, y por ende,no están al alcance de todas las instituciones del sectorsalud nacional. Lo anterior hace necesario el trabajaren el desarrollo de esquemas terapéuticos alternativosy eficientes. Dichos esquemas deben ser desarrolladospor grupos Mexicanos y deben estar basados ennuestra propia experiencia, partiendo de los recursoscon los que actualmente se cuenta.

Un denominador común a nivel nacional, tantoen el estudio como en el tratamiento de la AA, es lafalta de consensos. Este es un aspecto al que se ledebe dar particular importancia, pues de la realización

de dichos consensos dependerá el que en México selogren implementar estrategias a escala nacional, quecontribuyan a mejorar la atención del paciente conAA.

REFERENCIAS.1. Camitta BM, Storb R, Thomas ED. Aplastic anemia:pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis. N Engl JMed 1982; 306: 645-650.

2. Heimpel H. Epidemiology and etiology of aplasticanemia. En: Aplastic anemia: Pathophysiology and treatment.Schrezenmeier H, Bacigalupo A, eds. Cambridge UniversityPress 2000; 97-116.

3. Young NS, Maciejewski J. The pathophysiology ofacquired aplastic anemia. N Engl J Med 1997; 336: 1365-1372.

4. Young NS. Acquired aplastic anemia. Ann Int Med2002; 136: 534-546.

5. Sánchez-Medal L, Gómez-Leal A, Duarte L, Rico G.Anabolic androgenic steroids in the treatment of acquiredaplastic anemia. Blood 1969; 34: 283-300.

6. Modan B, Segal S, Shani M. Aplastic anemia in Israel:evaluation of the etiological role of chloramphenicol on acommunity-wide basis. Am J Med Sci 1975; 270: 441-445.

7. Bottiger LE, Bottiger B. Incidence and cause of aplasticanemia, hemolytic anemia, agranulocytosis andthrombocytopenia. Acta Med Scand 1981; 210: 475-479.

8. International Agranulocytosis and Aplastic AnemiaStudy. Incidence of aplastic anemia: The relevance ofdiagnostic criteria. Blood 1987; 70: 1718-1721.

9. Mary JY, Baumelou E, Guiguet M. Epidemiology ofaplastic anemia in France: a prospective multicentric study.Blood 1990; 75: 1646-1653.

10. Cartwright RA, McKinney PA, Williams R. Aplasticanemia incidence in parts of the United Kingdom in 1985.Leuk Res 1988; 12: 459-463.

11. Issaragrisil S, Leaverton PE, Chansung K. Regionalpatterns in the incidence of aplastic anemia in Thailand. AmJ Hematol 1999; 61: 164-168.

12. Sánchez-Medal L, Dorantes S. Aplastic anemia.Pediatrician 1974; 3: 74-90.



17

13. Benítez-Aranda H, Vélez-Ruelas MA, Díaz-CárdenasS, et al. Incidence of aplastic anemia in a definedsubpopulation from Mexico City. Hematology 2002; 7: 229-232.

14. Clausen N, Kreuger A, Salmi T. Severe aplastic anemiain the Nordic countries: a population-based study ofincidence, presentation, course and outcome. Arch Dis Child1996; 74: 319-322.

15. Maciejewski J, Risitano A. Hematopoietic stem cells inaplastic anemia. Arch Med Res 2003; 34: 520-527.

16. Martínez-Jaramillo G, Sánchez-Valle E, Gómez-MoralesE, et al. Sequential variations in the content of bone marrowcolony-forming cells in individual patients with aplasticanemia befote and alter immunosuppressive therapy.Hematology 2000; 5: 247-255.

17. Podesta M, Piaggio G, Frassoni F, et al. The assessmentof the hematopoietic reservoir after immunosuppressivetherapy of bone marrow transplantation in severe aplasticanemia. Blood 1998; 91: 1959-1965.

18. Gómez-Morales E, Martínez-Jaramillo G, Sánchez-ValleE, et al. Deficient proliferation of myeloid, erythroid andmultipotent progenitor cells in long-term marrow culturesfrom patient with aplastic anemia treated withimmunosuppressive therapy. Am J Hematol 1998; 59: 149-155.

19. Martínez-Jaramillo G, Flores-Figueroa E, Sánchez-ValleE, et al. Comparative analysis of the in vitro proliferationand expansion of hematopoietic progenitors from patientswith aplastic anemia and myelodysplasia. Leuk Res 2002;26: 955-963.

20. Scopes D, Bagnara M, Gordon-Smith EC, et al.Haemopoietic progenitor cells are reduced in aplastic anemia.Br J Haematol 1994; 86: 427-430.

21. Maciejewski J, Anderson S, Katevas P, et al.Phenotypic and functional analysis of bone marrowprogenitor cell compartment in bone marrow failure. Br JHaematol 1994; 87: 227-234.

22. Marsh JCW, Chang J, Testa NG, et al. Thehematopoietic defect in aplastic anemia assessed by long-term marrow culture. Blood 1990; 76: 1748-1757.

23. Martínez-Jaramillo G, Gómez-Morales E, Mayani H.Effect of recombinant human granulocyte-macrophagecolony-stimulating factor in long-term marrow cultures from

patients with aplastic anemia. Am J Hematol 1999; 61: 107-114.

24. Flores-Figueroa E, Gutiérrez-Espíndola G, Guerrero-Rivera S, et al. Hematopoietic progenitor cells from patientswith myelodysplastic syndromes: in vitro colony growthand long-term proliferation. Leuk Res 1999; 23: 385-394.

25. Martínez-Jaramillo G, Flores-Figueroa E, Gómez-Morales E, et al. Tumor necrosis factor-á levels in long-termmarrow cultures from patients with aplastic anemia:modulation by granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor. Am J Hematol 2001; 68: 144-148.

26. Nakao, S. Role of T-lymphocytes in thepathophysiology of aplastic anemia. En: Aplastic anemia:Pathophysiology and treatment. Schrezenmeier H,Bacigalupo A, eds. Cambridge University Press 2000; 41-57.

27. Ruiz-Argüelles G, Katzmann JA, Greipp PR, et al.Lymphocyte subsets in patients with aplastic anemia. Am JHematol 1984; 16: 267-275.

28. Zoumbos NC, Ferris WO, Hsu SM, et al. Análisis oflymphocyte subsets in patients with aplastic anemia. Br JHaematol 1984; 58: 95-105.

29. Falcao RP, Voltarelli JC, Bottura C. T-lymphocytesubpopulations in the peripheral blood and bone marrow ofpatients with aplastic anemia. Br J Haematol 1985; 60: 103-107.

30. López-Karpovitch X, Zarzosa ME, Cardenas R, et al.Changes in peripheral blood mononuclear cellsubpopulations during antithymocyte globulin therapy forsevere aplastic anemia. Acta Haematol 1989; 81: 176-180.

31. Marín-Fernández P. Clinical presentation, naturalcourse and prognostic factors. En: Aplastic anemia:Pathophysiology and treatment. Schrezenmeier H,Bacigalupo A, eds. Cambridge University Press 2000; 117-133.

32. Bacigalupo A, Hows JM, Gluckman E, et al. Bonemarrow transplantation (BMT) versus immunosuppressionfor the treatment of severe aplastic anemia (SAA): a reportof the EBMT SSA working party. Br J Haematol 1988; 70:177-182.

33. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG, et al. Aprospective study of androgens and bone marrowtransplantation for treatment of severe aplastic anemia.


Blood 1979; 53: 504-510.

34. Pizzuto J, Conte G, Sinco A, Morales M, Avilés A,Ambriz R. Use of androgens in acquired aplastic anemia:relation in response to etiology and severity. Acta Haematol1980; 64: 18-24.

35. Bacigalupo A, Chaple M, Hows J, et al. Treatment ofaplastic anaemia (AA) with antilymphocyte globulin (ALG)and methylprednisolone (Mpred) with or without androgens:a randomized trial from the EBMT SSA Working Party. Br JHaematol 1993; 83: 145-152.

36. Bacigalupo A, Brand R, Oneto R, et al. Treatment ofacquired severe aplastic anaemia: bone marrowtransplantation compared with immunosuppressive therapy–The European Group for Blood and MarrowTransplantation experience. Semin Hematol 2000; 37: 69-75 .

37. Bacigalupo A, Bruno B, Saracco P, et al. for theEuropean Group for Blood and Bone MarrowTransplantation (EBMT) Working Party on Severe AplasticAnemia and the Gruppo Italiano Trapianti di Midollo Osseo(GITMO). Antilymphocyte globulin, cyclosporine,prednisolone and granulocyte colony stimulating factor forsevere aplastic anemia: an update of the GITMO/EBMTstudy on 100 patients. Blood 2000; 95: 1931-1937.

38. Killick SB & Marsh JCW. Aplastic anaemia:management. Blood Reviews 2000; 14: 157-164.

39. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, SchrezenmeierH, for the German Aplastic Anaemia Study Group.Antithymocyte globulin with or without cyclosporine A:11-year follow-up of a randomized trial comparing treatmentof aplastic anemia. Blood 2003; 101: 1236-1241.

40. Schrenzenmeier H, Marin P, Raghavachar A, et al.Relapse of aplastic anaemia after immunosuppressivetreatment: a report from the European Bone MarrowTransplantation Group SAA Working Party. Br J Haematol1993; 85: 371-378.

41. Socie G, Rosenfeld S, Frickhofen N, Gluckman E &Tichelli A. Late clonal diseases of treated aplastic anemia.Semin Hematol 2000; 37: 91-98.

42. Morales-Polanco MR, Pizzuto J, Izquierdo J, Farfán JM.Resultados del tratamiento de la anemia aplástica grave conglobulina antilinfocitaria. Gac Méd Méx 1989; 125: 97-103.

43. Delgado-Lamas JL, López-Karpovitch X, Marín-LópezA, et al. Low doses of high-potency antithymocyte globulin(ATG) in severe aplastic anemia: experience with the MexicanATG. Acta Haematologica 1989; 81: 70-76.

44. Bacigalupo A, Van Lint MT, Cerri R, et al. Treatment ofsevere aplastic anemia with bolus 6-methylprednisolone andanti-lymphocyte globulin. Blut 1980; 41: 168-173.

45. Sinco A, Avilés A, Ambriz R, Herrera J, Pizzuto J. Bolosde metilprednisolona en la anemia aplástica adquirida. RevMéd IMSS 1984; 22; 261-266.

46. López-Karpovitch X, Gil-Rondero C, Hurtado-MonroyR. Long-term results of high-dose methylprednisolone inaplastic anemia. Rev Invest Clin 1991; 43: 162-168.

47. Brodsky RA, Sensebrenner LL, Jones RJ. Completeremission in severe aplastic anemia after high-dosecyclophosphamide without bone marrow transplantation.Blood 1996; 87: 491-499.

48. Griner PF. A survey of the effectiveness ofcyclophosphamide in patients with severe aplastic anemia.Am J Hematol 1980; 8: 55-61.

49. Baran DT, Griner PF, Klemperer MR. Recovery fromaplastic anemia after treatment with cyclophosphamide. NEngl J Med 1976; 295: 1522-1526.

50. Morales-Polanco MR, Pizzuto J. Trasplante de médulaósea en anemia aplástica. Estado actual y revisión de losprimeros trasplantes alogénicos en México. Gac Méd Méx1984; 120: 49-57.

51. Tisdale J, Dunn DE, Geller N, et al. High-dosecyclophosphamide in severe aplastic anaemia: a randomizedtrial. Lancet 2000; 356: 1554-1558.

52. Gómez-Morales E, Sánchez-Valle E, Campos-CabreraG, Pizzuto-Chávez J. High dose cyclophosphamide withoutbone marrow transplantation in patients with sever aplasticanemia. Blood 2000; 94: 176 (abstr).

53. Jaime-Pérez JC, González-Llano O, Gómez-Almaguer D.High-dose cyclophosphamide in the treatment of severeaplastic anemia in children.

54. Wright DG, Karsh J, Fauci AS, Kliper JH, Decker JL,O’Deissereth AB. Lymphocyte depletion andimmunosuppression with repeated leukapheresis bycontinuous flow centrifugation. Blood 1981; 58: 451-458.

18




19

55. Kondoh T, Hidaka Y, Katoh H, Inohue N, Saito S.Evaluation of a filtration lymphocytapheresis (LCP) devicefor use in the treatment of patients with rheumatoid arthritis.Artif Organs 1991; 15: 180-187.

56. Stegmaur B, Sualander C, Persson H. Reversal of kidneytransplant rejection after plasmalymphocytapheresis.Transplant Proc 1988;20:455.

57. Ito T, Hirawa M, Ishikawa Y, et al. Lymphocytapheresisin a patient with severe aplastic anemia. Acta Haematol 1988;80: 167-172.

58. Berlin G, Liedén G. Long-term remission of pure redcell aplasia after plasma exchange and lymphocytapheresis.Scand J Haematol 1986; 36: 121-127.

59. Morales-Polanco MR, Sánchez-Valle E, Guerrero-Rivera S, Gutiérrez-Alamillo L, Delgado-Márquez B.Treatment results of 23 cases of severe aplastic anemia withlymphocytapheresis. Arch Med Res 1997; 28: 85-91.

60. Ljungman P. Supportive treatment of patients withsevere aplastic anemia. En: Aplastic anemia:Pathophysiology and treatment. Schrezenmeier H,Bacigalupo A, eds. Cambridge University Press 2000; 137-153.

61. Rintels PB, Kenney RM, Crowley JP. TherapeuticSupport of the Patient with Thrombocytopenia. Hematology/Oncology Clinics of North America. 1994 ; 8: 1131-1157.

62. Slichter SJ. Optimizing Platelet Transfusion in ChronicThrombocytopenic Patients. Sem Hematol 1998; 35: 269-278

63. Murillo BO, Brizuela OL, Palomares P, Ramírez MateosC. Cifras de plaquetas para la indicación de transfusiónprofiláctica. Memorias de III Congreso Iberoamericano deMedicina Transfusional y Banco de Sangre. Noviembre 1999.

64. Bravo-Lindoro AG. Leucorreducción. ¿Para qué?¿Cuándo? ¿Cómo?. Gaceta Médica de México 2002; 138(suplemento 1): 40-43.

65. Pérez-Rodríguez M, Rivas-Velasco R, Gómez-MartínezE, Pérez I, Plasencia Mota A. Isosensibilización contraantígenos plaquetarios y eritrocitarios en pacientespolitransfundidos. XXXIV Jornada Anual de la AgrupaciónMexicana para el Estudio de la Hematología. Libro dememorias, pp. 45.


66. Högman CF. Leukocyte depletion of blood components.Vu University Press. Amsterdam 1994: 127.

67. Santiago I, Ferrer V, González R, Espino-Hernández F,Bonifaz R, Martínez Camarena J. Anemia Aplástica: AspectosClínicos, Biológicos y Terapéuticos. Revisión de 122 casos.Rev Med Hosp Gral Méx 1979; 42: 492-498.


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Síndromes hereditarios de falla medular.

Herminia Benítez-Aranda1*, Sandra Díaz-Cárdenas2*, María Antonieta Vélez-Ruelas3*.

1Servicio de Hematología, Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicanodel Seguro Social; 2Banco de Sangre del Instituto Nacional de Cancerología; 3Servicio de Pediatría del

Hospital Gabriel Mancera, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México.

INTRODUCCIÓN.Las alteraciones producidas en el complejo

proceso de la hematopoyesis, incluyendo a las célulasseminales hematopoyéticas, células progenitorashematopoyéticas y los diferentes elementos delmicroambiente hematopoyético (células del estromamedular, células accesorias, y sus respectivosproductos moleculares) pueden conducir a deficienciasen la producción global de células sanguíneas, o adeficiencias selectivas en los linajes eritroide, mieloideo megacariocítico. Algunos de estos padecimientosse presentan en las etapas tempranas de la infancia.Así pues, inicialmente se les llamó anemias aplásicasconstitucionales; posteriormente se denominaronanemias aplásicas congénitas y recientemente,síndromes hereditarios de falla medular, debido a queen la gran mayoría de ellos se ha podido demostrar sucarácter genético. En una alta proporción, los pacientesmueren durante los primeros años de vida. A largoplazo, casi todos estos síndromes pueden llevar aldesarrollo de leucemias, mielodisplasia u otrasneoplasias (1). En el presente trabajo se presenta unpanorama general sobre diversos aspectosrelacionados con dichos síndromes hereditarios de falla

medular. Los padecimientos que integran estossíndromes se exponen en la cuadro 1.

ANEMIA APLÁSICA HEREDITARIA TIPOFANCONI (AF).

Constituye el síndrome hereditario mas frecuentey como se menciona en el cuadro 1, al momento actualse han descrito aproximadamente 1200 casos en laliteratura mundial. Esta enfermedad fue descrita porprimera vez por el doctor Guido Fanconi en 1927, enuna familia cuyos tres hijos presentaronmalformaciones congénitas y cursaron con anemiaaplásica. Se caracteriza por el desarrollo gradual dela pancitopenia en la niñez (2).

Epidemiología.Su distribución es mundial, afecta a todas las

razas y se ha descrito en más de un miembro de lafamilia. Se desconoce la magnitud del problema enMéxico, pero de acuerdo a la experiencia obtenidaen el Servicio de Hematología del Hospital dePediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI,desde 1989 hasta el año 2000, ingresaron al servicio75 niños con diagnóstico de certeza de anemia aplásica(AA) de los cuales 10 fueron caracterizados como

Solicitud de sobretiros: Dra. Herminia Benítez Aranda, Servicio de Hematología, Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS, Av.Cuauhtemoc 330, Col. Doctores, C.P. 06720, México, D.F., México.

* Miembros de la Asociación Mexicana de Anemia Aplástica,A.C.

www.imbiomed.com.mx

22


portadores de AF, por lo que podemos afirmar quela relación AA adquirida versus AF es de 6 a 1.Aunque las malformaciones físicas están presentesdesde el momento del nacimiento, las alteracioneshematológicas se presentan en la gran mayoría de losniños en la edad escolar y sólo 5% se presentan en elmomento del nacimiento y 10% después de los 16años de edad. En la niña, la edad promedio depresentación de las manifestaciones hematológicas esa los 9 años y en el niño a los 8 años y los respectivoslímites son desde el nacimiento hasta 32 años en elhombre y desde el nacimiento hasta los 48 años en lamujer (2).

Genética.La enfermedad se transmite con carácter

autosómico recesivo. Al momento actual se hanidentificado nueve grupos de genes relacionados conla fisiopatología de la AF: FANC A, B, C, D1, D2,E, F, G y L, con lo que se demuestra la heterogeneidadde la AF. En un estudio de prevalencia de los diferentesgenes de la AF realizado en 47 pacientes de Europa,Canadá y EEUU se observó que 66% correspondióal grupo A, 12.7% al grupo C, 12.7% al grupo E-H,

4.3% al grupo B y también 4.3% para el grupo D. Enla gran mayoría de los tipos se ha logrado localizar laalteración cromosómica y el tipo de mutación (2),como se menciona en el cuadro 2.Fisiopatología.

Las alteraciones encontradas en las células de laAF son desconocidas y las relaciones observadas conlas malformaciones congénitas, la falla de la médulaósea, la inestabilidad cromosómica y la evolución hacialeucemia y cáncer no están muy bien establecidas. Seconoce que las malformaciones observadas y lasalteraciones en la hematopoyesis ocurren durante losdías 25 a 35 de la gestación y los niños con AFpresentan susceptibilidad mayor a las substancias queestán implicadas en la etiología de la AA adquirida enindividuos normales (2-4).

Las células de la AF presentan defecto en laregulación del ciclo celular ya que se ha encontradoprolongación del ciclo celular en la fase G2, con mayorsensibilidad a las radiaciones ionizantes en esta fase,sobreproducción de Factor de Necrosis Tumoral-alfa(FNT-alfa), y defectos en la reparación del ADN conincremento en la apoptosis. En numerosos estudiosse ha demostrado sensibilidad anormal al oxígeno con

Cuadro 1Síndromes hereditarios de falla de la médula ósea.

Síndrome No. de Patrón de herenciaEdad Línea afectada Malignidad casos (años)

Anemia de Fanconi 1200 AR 8 Eitroide, mieloide Leucemia,(0-48) y megacariocítica Cáncer

Anemia de Blackfan- 705 AR/AD 0.5 eritroide LeucemiaDiamond (0-35)

Disqueratosis 275 R ligado a 20 (0.3-50)Eritroide, mieloide Cáncercongénita X, AR/AD y megacariocítica

Síndrome de Kostmann 150 AR 0.2 (0-4) Granulocítica Leucemia

Síndrome de 300 AR 0.8 (0-15) Eritroide, mieloide LeucemiaShwachman-Diamond y megacariocítica

Trombocitopenia con 200 AR 0 (0-0.6) Megacariocíticaausencia de radio

Trombocitopenia 50 R ligado a X, AR 0.7 ( 0-9 ) Megacariocítica Leucemiaamegacariocítica

Modificado de Young NS et al. (2) y Nathan y Oski (3).

H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, MA Vélez-Ruelas.


23Síndromes hereditarios de falla medular.

crecimiento pobre de las células de AF en ambientecon oxigeno, sobreproducción de radicales O

2,

deficiencia de superóxido de dismutasa en loseritrocitos.

En lo que se refiere a la alteración intrínseca dela hematopoyesis, el defecto es evidente a nivel de lascélulas progenitoras con disminución importante delas unidades formadores de coloniasgranulomonocíticas, eritroides y megacariocíticas (3).Nuestro grupo (Asociación Mexicana de AnemiaAplásica, A.C.) ha estudiado la cinética deproliferación in vitro, a largo plazo, de las célulasprogenitoras hematopoyéticas de niños con AF,encontrando una reducción drástica a nivel de lascélulas progenitoras mieloides y eritroides, las cualesalcanzaron niveles indetectables entre las semanas 3y 4 de cultivo, aún en presencia de citocinas comorhGM-CSF y rhEPO. Tomando en cuenta estasobservaciones, los autores sugieren que en la AF, lasalteraciones a nivel de las células progenitorasprimitivas son tan graves que los progenitoresmultipotenciales, mieloides y eritroides son incapacesde responder a citocinas estimuladoras (como rhGM-CSF y rhEPO) para poder proliferar en cultivos demédula ósea a largo plazo (5).

Manifestaciones clínicas.La gran mayoría de los pacientes presentan

malformaciones esqueléticas al momento delnacimiento siendo las mas frecuentes: microcefalia,

micrognatia, microftalmía, talla baja, sindactilia,ausencia o hipoplasia del pulgar, que se asociafrecuentemente a la ausencia o hipoplasia del radio.Estas características permiten reconocer un fenotipocaracterístico del paciente con AF. En la piel seobserva hiperpigmentación generalizada pero másacentuada en los pliegues del cuello, tronco, axilas,espacios interdigitales, así como las típicas manchascafé con leche; a nivel de las gónadas se observa faltade desarrollo de los mismos. A pesar de que lasalteraciones esqueléticas están presentes desde elnacimiento, las alteraciones hematológicas se observancon mayor frecuencia en la edad escolar y preescolar;en menor porcentaje en la edad adulta. Algunospacientes sólo presentan las malformacionesesqueléticas características y pueden llegar a la edadadulta sin cursar con las alteraciones hematológicas;en cambio, otros pacientes presentan lasmanifestaciones hematológicas sin malformacionesesqueléticas y pueden confundirse de esta manera conla AA adquirida. De acuerdo con la experiencia delDr. Young (NHI; USA), esta situación se puedeobservar en 5 a 10% de los pacientes catalogadoscomo portadores de AA adquirida (2).

Laboratorio.En la biometría hemática se observa anemia,

leucopenia con neutropenia y trombocitopenia degravedad variable pero habitualmente progresiva;siendo ésta la causa principal de la muerte de estos

Cuadro 2Características de los genes en la anemia de Fanconi.

GEN LOCUS ALTERACIÓN MUTACIONES % PACIENTES DEL EXÓN

FANCA 16q24.3 43 100 70 FANCB Raro FANCC 9q22.3 14 10 10 FANCD1 Raro FANCD2 3p25.3 44 5 Raro FANCE 6p21.3 10 3 10 FANCF 11p15 1 6 Raro FANCG 9p13 14 18 10

24


pacientes, secundaria a los procesos infecciososgraves y hemorragias a nivel de órganos nobles. Enla sangre periférica se observa anisocitosis conmacrocitosis y poiquilocitosis. La médula ósea (MO)es hipocelular con aumento de las células grasas,escasos elementos hematopoyéticos con linfocitosisy aumento de las células plasmáticas, basófilos ycélulas del retículo endotelio. Esta imagen es la mismaque se observa en la MO de los pacientes con AAadquirida. Sin embargo, en algunos pacientes seobservan cambios diseritropoyéticos ydismielopoyéticos. Habitualmente existe elevación dela hemoglobina fetal (HbF) y los niveles séricos de laEPO son muy elevados. En algunos pacientes se haobservado disminución de las células T con alteraciónen la hipersensibilidad cutánea. Las pruebas defuncionamiento hepáticas habitualmente son normalesy se alteran en forma secundaria posterior a lahemosiderosis, al tratamiento con andrógenos o lasinfecciones virales.

El estudio característico constituye lainestabilidad cromosómica que se hace presentecuando los linfocitos de los pacientes con AF seestimulan con diepoxibutano. Al momento actual estaprueba es indispensable para establecer el diagnósticode certeza de la AF, ya que los estudios molecularesno están accesibles a la gran mayoría de loslaboratorios de la práctica clínica.

Tratamiento.El tratamiento específico lo constituye el

trasplante de las células hematopoyéticas (TCH). Lasmodificaciones en las técnicas de acondicionamientocon ciclofosfamida a dosis bajas (20 mg/kg/día porcuatro días) y la irradiación corporal total baja (5Gy),han permitido obtener resultados muy satisfactorioscon supervivencia a cinco años, en 74% en el TCHde hermano HLA compatible 6/6 como lo hapublicado el Grupo Europeo de Trasplante en 154pacientes con AF. En la experiencia de este grupo,los factores de mejor pronóstico para obtener unperiodo adecuado de supervivencia a 5 y 10 años,fueron: 1) número reducido de transfusiones, 2)ausencia de injerto contra huésped (EICH) aguda o

crónica, 3) contar con donador hermano HLAcompatible, 4)uso de la globulina antilinfocito (GAL)o timocito (GAT) y 5) dosis bajas de ciclofosfamida eirradiación corporal total toracoabdominal así comoel uso de la ciclosporina para la prevención de la EICH(6).

La experiencia mexicana al respecto ha sido muypobre hasta el momento, informándose sólo de unpaciente hasta el consenso realizado en la RepúblicaMexicana en noviembre de 1999 en 15 niños condiagnóstico de AA. En nuestra experiencia en elServicio de Hematología del Hospital de Pediatría delCMN S XXI, en 12 niños trasplantados desde 1997a 2003, de cuatro pacientes con AA uno fue de AF.La siguiente opción de tratamiento consiste en el TCHobtenidas de la sangre del cordón umbilical. El primertrasplante con este método se llevó a caboprecisamente en un paciente con AF por el grupo dela Dra. E. Gluckman (6).

Los tratamientos de apoyo con loshemoderivados, la utilización de filtros y los productosirradiados, los antibióticos empleados en formaoportuna y razonada de acuerdo a la prevalencia delos gérmenes en las distintas instituciones hospitalarias,son los mismos que se ofrecen para los niños condiagnóstico de certeza de AA adquirida (3).

El empleo de citocinas estimulantes delcrecimiento de las colonias granulomonocíticas,eritroides y megacariocíticas, constituyen otrasopciones de tratamiento, pero su empleo en los niñoscon AF, debe llevarse a cabo con cautela debido aldesarrollo de enfermedades clonales a largo plazo.

Evolución.Las complicaciones a largo plazo en la forma de

leucemias en su gran mayoría, síndromesmielodisplásicos, tumores sólidos y tumores del hígadose presentan aproximadamente en la edad del adultojoven. El riesgo absoluto para presentar estascomplicaciones es de 15% en la población total de1200 pacientes con AF, informado en la literatura hastael momento. La esperanza de vida para los pacientescon AF es de 50% para los 20 años y de 25% paralos 31 años (3).



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APLASIA SELECTIVA CONGÉNITA DE LASERIE ROJA(ANEMIA DE BLACKFAN-DIAMOND)

Fue descrita por primera vez en 1911 por el Dr.Benjamín, pero no fue sino hasta 1936 cuando el Dr.Josephs la describió con mayor detalle y hasta 1938fue reconocida como la enfermedad o el síndrome deBlackfan-Diamond o la ABD. Como ya lo habíamosexpresado, la enfermedad es rara, pero al igual queen la AF, su distribución es mundial y afecta por iguala todas las razas pero se informa de una menorincidencia en la raza negra. Constituye la segundaenfermedad mas frecuente, dentro de los síndromeshereditarios de falla de la médula ósea.

En la República Mexicana, se informa de 17pacientes pediátricos en un periodo de 22 años, en elHospital Infantil de México Federico Gómez y en elHospital de Pediatría, CMN S XXI de 13 niños enun periodo de 13 años, por lo que podemos inferir enforma aproximada, que, en los hospitales pediátricosde concentración como los dos mencionados, en eldistrito federal, se presenta un caso de ABD por año(7).

Como en la AF, la enfermedad puedepresentarse en más de un miembro de la familia, conlas alteraciones o malformaciones esqueléticaspresentes desde el nacimiento y la instalación de laanemia en forma gradual y progresiva, en la granmayoría de los casos en la edad del lactante, peropuede presentarse en las edades tan tempranas comoal nacimiento en 10% de los casos, 25% al mes deedad, 50% cerca de los dos meses de edad, 75%hacia los seis meses y para el año de edad sediagnostican 90 por ciento de todos los casos (8).

Genética.En el caso de la ABD se han informado diferentes

patrones de herencia como la autosómica dominante,en la que uno de los padres presenta algunas de lasmalformaciones esqueléticas sin alteracioneshematológicas detectadas; en otros casos el patrónde la herencia es recesivo ligado al cromosoma X yen otros es autosómico recesivo.

Fisiopatología.Los estudios de cultivos in vitro han demostrado

alteraciones a nivel de los progenitores eritroides. Ennuestra experiencia en cultivos in vitro a largo plazode tres niños con diagnóstico de certeza de ABDhemos observado muy escasa respuesta de losprogenitores eritroides entre las semanas 3 y 4 delcultivo, pero también a nivel de los progenitoresmieloides en comparación con los cultivos in vitro dela MO de siete niños sanos (8). Este hallazgo ha sidoobservado también por otros investigadoresrecientemente. A nivel molecular, recientemente se hademostrado la ausencia de una proteína S19 quepodría tener relación a nivel de las células progenitoras.

Manifestaciones clínicas.Como sucede en la AF, de igual manera, las

malformaciones esqueléticas en la ABD estánpresentes desde el nacimiento, pero la anemia se instalaen forma gradual y progresiva en los primeros mesesde la vida, antes del año de edad.

Las malformaciones esqueléticas observadasconsisten en: estatura o talla baja, defectos septalesauriculares o ventriculares, microcefalia, micrognatia,paladar hendido, malformaciones del pabellónauricular y del oído, deformidades del dedo pulgar ymalformaciones urogenitales (7,8).

Laboratorio.En la biometría hemática la anemia es grave a

moderada, macrocítica, normocrómica, con cuenta dereticulocitos bajos, la cuenta de leucocitos es normaly en algunos casos se presenta trombocitopenia levede 100 000 a 130 000 plaquetas/µL, pero en la granmayoría de los pacientes, las plaquetas se encuentranen cifras normales. Las pruebas de funcionamientohepático son normales, la prueba directa de Coombses negativa. La HbF se informa elevada así como laEPO y la enzima eritrocitaria adenosina desaminasa.En el aspirado de la MO se observa la celularidadnormal con ausencia o disminución selectiva y marcadade los proeritroblastos (7,8).


Diagnóstico.Los criterios para el diagnóstico contemplan los

siguientes aspectos: 1) palidez de instalación lenta yprogresiva que se presenta en los primeros meses dela vida, antes del año de edad; 2) presencia de lasmalformaciones esqueléticas; 3) anemia crónica, graveo moderada, macrocítica, normocrómica conreticulocitopenia; 4) MO con celularidad normal ydisminución selectiva o ausencia de los proeritroblastos(8).

Algunos grupos consideran que en los niños conABD debe de llevarse a cabo el estudio de lainestabilidad cromosómica con diepoxibutano paradescartar AF. Es importante mencionar que en nuestropaís, esta prueba no se encuentra accesible en la granmayoría de los laboratorios clínicos.

Tratamiento.El tratamiento de elección lo constituye la

prednisona a la que responden 60-70% de lospacientes. La dosis empleada es de 1 a 2 mg/kg/díapor tres a seis meses. Algunos pacientes requieren dedosis bajas de prednisona a 0.5 mg/kg/día, por tiempoprolongado (uno a dos años) ya que son dependientesde estas dosis bajas y recaen de la enfermedad cuandose suspende la dosis (7). Un porcentaje de lospacientes con ABD (20-25%) no responde altratamiento esteroideo a dosis convencionales por loque se ha empleado la metilprednisolona a dosiselevada por un mes.

El TCH puede ser la alternativa de curación paralos pacientes que no responden a los esteroides ypresentan requerimientos transfusionales frecuentes.El empleo de las citocinas que estimulan loscrecimientos de los progenitores multipotenciales,conlleva el riesgo para desarrollar enfermedadesclonales como las leucemias y síndromesmielodisplásicos. Por estas razones su uso estálimitado en los niños con ABD (7).

Evolución.A pesar de que el pronóstico de la ABD es mejor

cuando se compara con las demás enfermedades queintegran los síndromes hereditarios de falla de la

médula ósea, la evolución a leucemias agudas ysíndromes mielodisplásicos, se presenta en 23% delos pacientes hacia la edad adulta. Un pequeñoporcentaje de niños con ABD (menor de 5%)presentan evolución espontánea a la curación (2,7,8).

DISQUERATOSIS CONGENITA (DC).Esta entidad fue inicialmente conocida como

síndrome de Zinsser-Engman-Cole, quienes ladescribieron por primera vez. Este padecimiento esuna forma rara de Displasia ectodérmica (3). Hastaahora, se han descrito aproximadamente 275 casosen la literatura mundial. La experiencia nacional esescasa y solamente se han reportado tres casos enlos últimos 20 años (9).

Desde el punto de vista genético, se hademostrado que se trata de un padecimiento recesivoligado al sexo, existiendo tanto la forma autosómicarecesiva como la autosómica dominante. De hecho,la sobrevida y los cambios a otras entidades, comocáncer y AA, dependen del patrón de herencia. Seha reportado incremento en la fragilidad cromosómica,sin embargo, no se han descrito anormalidades en elcariotipo. El rango de presentación hombre/mujer esde 4.7 a 1. En algunos casos, los patrones de herenciase han relacionado con consanguinidad.

Manifestaciones clínicas.La tríada característica de esta enfermedad es:

hiperpigmentación reticular de cara, cuello y hombros,distrofia ungueal y leucoplaquia mucomembranosa.Las manifestaciones cutáneas aparecen en la primeradécada de la vida, leucoplaquia en la segunda y otrasalteraciones a partir de la tercera. A la exploraciónfísica del paciente se observan las alteraciones en piely faneras ya mencionadas. La distrofia ungueal sepresenta tanto en uñas de manos como de pies. Otrasmanifestaciones pueden ser: epífora, blefaritis, pérdidade las pestañas, conjuntivitis, ectropión, glaucoma yestrabismo. La dentición temprana es frecuente.Hiperhidrosis en palmas y plantas ha sido reportadaen aproximadamente 12%. La leucoplaquia ha sidoobservada en mucosa orofaríngea, gastrointestinal ygenitourinaria.

26H Benítez-Aranda, S Díaz-Cárdenas, MA Vélez-Ruelas.



27

Laboratorio.Los cambios hematológicos generalmente se

presentan posteriores a las manifestaciones clínicas.Aproximadamente la mitad de los casos de DC quese conocen han desarrollado AA; así mismo se haobservado una alta incidencia para desarrollar leucemiamieloide aguda. El inicio de los cambios hematológicospuede ser con anemia o trombocitopenia, paraposteriormente desarrollar pancitopenia. Lamacrocitosis y HbF elevada son comunes. El aspiradode MO muestra hipocelularidad, hipoplasia medularsevera y en ocasiones aplasia, en este caso se deberáhacer diagnóstico diferencial con AF. Se han realizadocultivos celulares en MO de pacientes con alteracioneshematológicas francas en los que se ha detectado quelos progenitores hematopoyéticos se encuentrandisminuidos o ausentes.

Tratamiento.El tratamiento generalmente es de sostén. Sin

embargo, cuando dan inicio las manifestaciones deaplasia, el empleo de andrógenos y prednisona puedenser de utilidad. El TCH se ha reportado como un factorde riesgo para el desarrollo de tumores. Los factoresestimulantes de colonias pueden brindar una mejoropción y resultados favorables.

SINDROME DE KOSTMANN.La Agranulocitosis congénita infantil, también

conocida como neutropenia crónica severa, fuedescrita por primera vez en 1956 por Kostmann enun grupo de familias del norte de Suecia. En laactualidad, el término de “Síndrome de Kostmann”(SK) es utilizado para describir a niños conneutropenia severa extrema y quienes presentaninfecciones piógenas graves. Este tipo de pacientesgeneralmente muere en etapas tempranas de la vida,sin embargo, en algunas ocasiones los pacientes llegana superar la adolescencia, desarrollando leucemiamieloide aguda. La relación hombre/mujer es de 0.8:1.El tipo de herencia es autosómico recesivo y enalgunos casos se ha relacionado con consanguinidad.

Manifestaciones clínicas.Las manifestaciones de infecciones severas,

incluyendo otitis, gingivitis, neumonía, enteritis,peritonitis y bacteriemia, las cuales resultan mortalesen la mayoría de los casos, aparecen a partir del primermes de vida, siendo lo más tardío de su presentacióna los seis meses. El peso y la talla de estos pacientesno se ven afectados. Por otra parte, la presencia deabscesos en piel e infecciones pulmonares sonfrecuentes.

Laboratorio.La biometría hemática reporta neutropenia

severa, con un promedio de 200 neutrófilos absolutospor µL. Los monocitos y eosinófilos puedenencontrarse muy elevados. Durante la primera semanala biometría hemática puede ser completamentenormal y a partir de ésta, iniciar un descenso en lacuenta de los neutrófilos. En el aspirado de MO existeun aumento de los promielocitos, ausencia demetamielocitos y polimorfonucleares. Monocitos,eosinófilos y células plasmáticas se encuentranaumentados. El número de progenitores mieloides(granulocíticos) es generalmente reducido y éstospresentan respuestas anormales al estímulo inducidopor factores estimulantes (10).

Tratamiento.El tratamiento es básicamente de sostén, siendo

común el empleo de antimicrobianos, tanto en losprocesos agudos como en forma profiláctica. El usode G-CSF ha sido exitoso, dando como resultado ladisminución de la frecuencia de las infecciones.Finalmente, el trasplante de células hematopoyéticastambién ha resultado curativo en varios casos.

SINDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND.Este síndrome consiste en una insuficiencia

pancreática exocrina acompañada de neutropenia.Cerca de 300 casos han sido reportados a nivelmundial. Las manifestaciones de insuficienciapancreática pueden aparecer en etapas tempranas dela infancia e incluyen mala absorción, esteatorrea ydificultad para el crecimiento y desarrollo. La relación


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hombre/mujer es de l.8:l. El patrón de herencia esautosómico recesivo, y es interesante el hecho de queen algunas familias estudiadas hay cuando menos dosmiembros afectados; además, en algunos reportes seha observado historia de consanguinidad. Se hareportado en todos los grupos étnicos y razas.

En el 20% de los casos se ha visto el desarrollode pancitopenia; por otra parte, en cerca de unatercera parte de los pacientes se ha observado laevolución hacia leucemia mieloide aguda omielodisplasia. Estudios in vitro han demostrado unnúmero reducido de progenitores hematopoyéticos enestos pacientes; dichos progenitores, además,presentan deficiencias funcionales, las cualesrepercuten en una proliferación anormal en cultivo(11). Alteraciones a nivel del microambientehematopoyético también han sido documentadas (11).

Manifestaciones clínicas.Las características físicas más comúnmente

observadas son: talla baja, desnutrición por la malaabsorción, retardo mental de grado variable en 15%de los casos, abdomen globoso y prominente,semejando enfermedad celíaca e ictiosis. De maneramenos frecuente se ha descrito microcefalia,hipertelorismo, retinitis pigmentosa, sindactilia, paladarhendido, ptosis palpebral, estrabismo, cuello corto,coxa valga e hiperpigmentación cutánea. En lasradiografías de los huesos largos se observa disostosismetafisiaria.

Laboratorio.La cuenta total de leucocitos es a menudo menor

a 3000/µL, y la cuenta de neutrófilos por debajo de1500 células/µL. La neutropenia puede ser crónica,intermitente o cíclica, y es una de las primerasmanifestaciones hematológicas en la etapa preescolary/o escolar. La presencia de anemia o trombocitopeniamoderada puede acompañar a la neutropenia. Labicitopenia combinando neutropenia/anemia es másfrecuente que la de neutropenia/trombocitopenia. Lapancitopenia se ha reportado en 30% de los casos.La función de los neutrófilos se encuentra anormal,sobre todo la motilidad, de ahí que a pesar de no

tener una cuenta tan baja puedan presentarseinfecciones. La insuficiencia pancreática se documentapor la ausencia o disminución de tripsina, amilasa ylipasa. El aspirado de MO puede mostrar disminuciónde unidades formadoras de colonias eritroide ygranulocito-macrófago.

Tratamiento.Primordialmente va dirigido a la función

pancreática, administrando enzimas pancreáticas. Eluso de antimicrobianos en caso de infección. Se hademostrado la utilidad de factores estimulantes decolonias, pero el tiempo de administración de éstosaun no está bien definido por el riesgo per se de laenfermedad de desarrollar alguna variedad deleucemia.

TROMBOCITOPENIA CON AUSENCIA DERADIO.

La trombocitopenia con ausencia de radio(TAR), es un padecimiento de un grupo decondiciones hematológicas heredadas que incluye ala AF y ABD, con anormalidades del radio, con unatransmisión autosómica recesiva. Más de 200 casosde TAR han sido reportados en diferentespublicaciones. El diagnóstico se establece usualmenteal nacimiento debido a las características físicas y lapresencia de trombocitopenia.

Fisiopatología.Se ha demostrado que los pacientes con TAR

presentan concentraciones elevadas de TPO yexpresión de receptores MPL en la superficie de susplaquetas, pero al parecer hay una falla en la respuestaa la TPO por el receptor. Sekine y col. cultivaron MOde pacientes con síndrome de TAR con TPO ydemostraron la presencia de colonias megacariocíticasen mayor número que en los cultivos de MO control.No obstante, las colonias de células progenitoras delos pacientes eran más pequeñas sugiriendo unadisminución en su respuesta de proliferación a la TPO.De todas maneras, se sabe que el empleo de TPOrmejora la producción de plaquetas en estos pacientes(12).



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Manifestaciones clínicas.El hallazgo físico y patognomónico es la ausencia

bilateral del radio con pulgares presentes. Lacaracterística que distingue la TAR de la AF y de latrisomía 18, es que en estas dos últimas los pulgaresestán ausentes sí el radio está ausente. El cuadro clínicodel recién nacido está caracterizado pormanifestaciones hemorrágicas: melena, petequias en60% de estos casos dentro de la primera semana denacimiento y el resto dentro de los cuatro mesesposteriores al mismo. Aproximadamente un tercio lospacientes con TAR presentan cardiopatías comotetralogía de Fallot y defectos septales auriculares (3).

Es un padecimiento que se hereda de maneraautosómica recesiva y diferentes familias han tenidohermanos afectados, y gemelos idénticos ambosafectados con TAR. Estos hallazgos sugieren una causagenética más que una adquirida. La presencia deconsanguinidad en las familias estudiadas apoya quepudieran ser doble heterocigotos por genes consimilares efectos más que verdaderos homocigotos.

Como se refirió anteriormente el defecto físicoconstante es la ausencia bilateral del radio con pulgarespresentes; no obstante las manos de los pacientes conTAR pueden ser mas cortas y presentar acortamientode la falange media del quinto dedo (clinodactilia),puede haber sindactilia y en algunos casos hipoplasiade pulgares. Las anormalidades en los brazos que sehan observado en un tercio de los casos con TARfueron acortamiento o ausencia de humero de formabilateral en 90% de los pacientes. Pueden estarpresentes otro tipo de anormalidades comoacortamiento del cuello o hipoplasia de las escápulas,anormalidades en cráneo como micrognatia ybraquicefalia o microcefalia, hipertelorismo, estrabismoe implantación baja de pabellones auricularescontribuyendo a la anormalidad de su apariencia.Pueden observarse defectos de miembros inferiorescomo en 40% de los casos como subluxación ohipoplasia de las rodillas, dislocación de las caderas;puede encontrarse acortamiento de piernas y ausenciade tibia o peroné (3, 12).

Laboratorio.La cuenta de plaquetas al momento del

diagnóstico es menor a 50 000/µL, en más de 75%de los casos. La anemia debido a sangrados seacompaña de reticulocitosis. Se ha reportado lapresencia de leucocitosis en un rango de 15 000/µLa 40 000/µL en un tercio de los casos, ocasionalmentela cuenta de leucocitos excede los 100 000/µL. Sehan reportado precursores mieloides inmaduros encirculación en una docena de pacientes pero ningunode ellos presentó una leucoeritroblastosis verdadera.Esta reacción leucemoide puede estar presente durantela infancia. La hematopoyesis extramedular puedeconducir a la presencia de esplenomegalia. Lacelularidad de la MO es normal y las líneas celulareseritroides y mieloides son normales o incrementadasen número. La mayoría de los pacientes tienen ausenciade megacariocitos y en el resto de los pacientes losprecursores están disminuidos en número,hipoplásicos o inmaduros (3).

Las pruebas de laboratorio incluyendeterminación del volumen celular, HbF, y rupturascromosómicas, para un diagnóstico diferencial entreTAR y AF. El estudio de cariotipo puede excluir latrisomía 18. La función plaquetaria es generalmentenormal; no obstante en pocos pacientes llega a seranormal la agregación plaquetaria. Los síntomasclínicos son relacionados más a un defecto cuantitativoque cualitativo.

Tratamiento.El tratamiento de soporte para estos pacientes

son las transfusiones de concentrados de plaquetaspara mantener una cuenta de plaquetas por arriba de10 000 a 15 000/µL hasta que ocurra una resoluciónespontánea de la trombocitopenia, ya que esta entidades la única dentro de los síndromes hereditarios defalla de la médula ósea que tienen dicha evolución.Este soporte rara vez es necesario más allá del primeraño de vida. Las neoplasias y los tumores sólidos nohan sido reportados en esta enfermedad (3,12).

TROMBOCITOPENIA AMEGACARIOCÍTICA.La trombocitopenia amegacariocítica (TA), es un


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desorden raro caracterizado por trombocitopeniamoderada o grave que se presenta en el primer añode vida en ausencia de anormalidades físicas. Se hainformado solo 50 casos en la literatura mundial. Enalgunos casos, cuando la enfermedad se presenta enlos primeros tres meses de vida, puede sererróneamente diagnosticada como trombocitopeniainmune secundaria al paso de anticuerpos maternos através de la placenta. La trombocitopenia se presentaen la primera semana de vida y permanece así hastala primera década. La proporción entre los reciénnacidos del sexo masculino y femenino es de 2:3sugiriendo una transmisión ligada al cromosoma X (12).

Fisiopatología.La trombocitopenia esta asociada con ausencia

o disminución del número de megacariocitos lo cualsugiere un defecto en la producción de plaquetas. Enlos pacientes que desarrollan posteriormente AA lascélulas progenitoras eritroides y mieloides también seencuentran reducidas en número o ausentes.

Muraoka y col. estudiaron la expresión de la TPOy su receptor (MPL); ellos encontraron en pacientecon TA, niveles séricos de TPO significativamente másaltos que los controles normales, pero la respuesta delos progenitores de la MO a la rTPO in vitro eradefectuosa. Ellos no detectaron expresión del receptorde la TPO en el RNAm en las células mononuclearesde la médula de los pacientes, sugiriendo que eldefecto responsable para la trombocitopenia y AAsubsecuente pudiera ser una expresión defectuosa delreceptor de la TPO. La respuesta de la MO a otrascitocinas también ha sido investigada. Los estudios invitro demostraron que los precursores de losmegacariocitos responden cuando se les agregaIL-3, GM- FSC o la combinación de ambasincrementando el número de unidad formadora decolonias megacariocíticas (CFU-MK). En fase I/II deinvestigación ambas citocinas fueron administradas acinco pacientes con estos desórdenes, tres de loscuales mostraron mejoría en la cuenta de plaquetas ydisminución de sus sangrados y de los requerimientostransfusionales. No se demostraron beneficios clínicoscon la administración aislada de GM-CSF (12).

Manifestaciones clínicas.En algunos reportes de recién nacidos con TA

se ha observado que pueden presentarmalformaciones físicas que incluyen microcefalia,micrognatia, anormalidades de la estructuraintracraneal, enfermedad congénita cardiaca y retardoen el desarrollo (3).Los sangrados de piel y mucosaso tracto gastrointestinal son usualmente frecuentes. Lamortalidad de este desorden es extremadamente altadebido a problemas hemorrágicos o infeccionesrelacionados con la pancitopenia. La mitad de lospacientes que nacen sin defectos físicos desarrollanAA, a los tres años. Algunos pacientes evolucionan aestados preleucémicos y leucemia.

Laboratorio.La primera anormalidad observada es la

trombocitopenia. No obstante que la cuenta deleucocitos y el nivel de hemoglobina son normales, seencuentra macrocitosis y el nivel de HbF y antígeno iestán elevados, hallazgos que sugieren plenamente unafalla de la MO. El rango de plaquetas se encuentraentre 0 y 80 000/µL al momento del diagnóstico. Elexamen de la MO revela una celularidad normal conausencia o disminución del número de megacariocitos.Los megacariocitos que están presentes son pequeñosy parecen estar inactivos. La sobrevida de lasplaquetas homólogas es normal por que el defecto esuna baja producción y no un aumento en la destrucción.La evolución a una pancitopenia está asociada con eldesarrollo de una médula hipocelular con incrementode linfocitos y células plasmáticas. En los cromosomasde la sangre periférica no se encuentran las rupturascaracterísticas de la AF (3).

Tratamiento.Los esteroides no son efectivos como tratamiento

único, la combinación de andrógenos mejora demanera temporal la cuenta de plaquetas en algunospacientes. El TCH es una opción de tratamiento ypuede prevenir la evolución de la enfermedad a AA(3).



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REFERENCIAS.1.- Benítez-Aranda H, Esparza MA, Marín-Palomares T.Síndromes hereditarios de falla de la médula ósea. Rev InvClin. 1997; 49 (Supl.1): 22-27.

2.- Young NS, Alter BP. Aplastic anemia: acquired andinherited. Philadelphia:WB Saunders; 1994. p. 273.

3.- Alter BP. Inherited bone marrow syndromes. En: NathanDG, Orkin SH, Ginsburg D, Look AT, editores.Nathan andOski’s Hematology of infancy and childhood. 6th ed.Philadelphia: WB Saunders; 2003, p. 281-292, 289-306, 306-309,335-338,312-315, 318-328,338-341.

4.- Benítez-Aranda H. Actualidades en el tratamiento de laanemia aplástica en niños. Gac Med Mex. 2002; 138 (Supl.1):S21-S22.

5.- Martínez-Jaramillo G, Espinoza-Hernández L, Benítez-Aranda H, Mayani H. Long-term proliferation in vitro ofhematopoietic progenitor cells from children with congenitalbone marrow failure: Effect of rhGM-CSF and rhEPO. Eur JHaematol. 2000; 64: 173-81

6.- Gluckman E, Socie G, Guardiola P. Treatment of Fanconi’sanemia. En: Schrezenmeir H, Bacigalupo A, editores. Aplasticanemia. Pathophysiology and treatment. Cambridge:Cambridge University Press; 2000. p. 355-9.

7.- Benítez-Aranda H, Olivares-Canto G, Izquierdo-RamírezJ, Farfán-Canto JM. Aplasia selectiva congénita de la serieroja. Estudio de 13 casos. Bol Med Hosp Infant Mex. 1988;45: 89-95.

8.- Fisch P, Handgretinger R, Schaefer HE. Pure red cellaplasia. Br J Haematol. 2000; 111: 110-122.

9.- Benítez-Aranda H, Farfán-Canto JM, Velásquez E.Disqueratosis congénita con anemia .aplástica. Bol MedHosp Infant Mex. 1988; 45: 846-9.

10.- Kobayashi M, Yumiba C, Kawaguchi W, et al. Abnormalresponses of myeloid progenitor cells to recombinant humancolony-stimulating factors in congenital neutropenia. Blood1990; 75: 2143-2149

11.- Dror Y, Freedman MH. Shwachman-Diamond Syndrome:An inherited preleukemic bone marrow failure disorder withaberrant hematopoietic progenitors and faulty marrowmicroenvironment. Blood 1999; 94: 3048-3054

12.- Christensen RD. Hematologic problems of the neonate.Philadelphia: WB Saunders; 2000. p. 288-9.



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Trasplante de células hematopoyéticas en anemia aplásica.

Enrique Gómez-Morales.

Servicio de Hematología, Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI,Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México.

Solicitud de sobretiros: Dr. Enrique Gómez Morales, FACP, Torre de Consultorios Diamante, Consultorio 430,Tlacotalpan 59, Col.Roma sur, C.P. 06760, México, D.F., México.

GENERALIDADES.La anemia aplástica (AA) grave es una

enfermedad del tejido hematopoyético con altaletalidad en los primeros seis meses de evolución (1).La gravedad se define por la cifra de neutrófilosabsolutos < a 0.5 x 109/L (2). Esta entidad secaracteriza por un síndrome de falla medular. Su cursoclínico puede estar sobrepuesto a otros padecimientoscomo la anemia de Fanconi (3), la hemoglobinuriaparoxística nocturna (4) y su evolución puede derivaren un 25% de los casos en un trastorno clonal (5)como la mielodisplasia o la leucemia. El diagnósticodiferencial temprano es relevante para la toma dedecisiones y debe distinguir con claridad entre untrastorno congénito (anemia de Fanconi), un trastornoclonal (mielodisplasia hipocelular o leucemiaoligoblástica) y la verdadera anemia aplástica, cuyaevolución puede variar de recuperación espontáneahasta un trastorno crónico recurrente (6, 7).

La AA grave o muy grave (< 0.2 x 109/L), esuna urgencia hematológica, derivada de los altosrequerimientos transfusionales (8,9) que demandanestos enfermos para su soporte vital. El tratamientode primera elección es el trasplante de células

hematopoyéticas (10), cuyo fin es curar la enfermedady debe aplicarse en las primeras semanas de evolución.Las recomendaciones de grupos consensados, comoel Registro Internacional de Trasplante de MédulaOsea (IBMTR) (11) y el Grupo Europeo deTrasplante de Médula Osea (EBMT) (12) y lasexperiencias de ensayos clínicos o estudios de cohorte,de centros líderes en trasplante (13-15), han dado lapauta para el abordaje de los enfermos con síndromesde falla medular.

APORTACIONES DEL TRASPLANTE.La relevancia del trasplante de células

hematopoyéticas en anemia aplástica está determinadapor las siguientes aportaciones:

1) El trasplante es un procedimiento con finescurativos, los enfermos con supervivencia libre deenfermedad con más de 15 años, se han reintegradoa la sociedad (16-18).

2) Se documentaron efectos adversos a largoplazo del régimen de acondicionamiento con base ala radicación corporal total o sus variantes, tales comola neumonitis intersticial (30%), la infertilidad (10%) yel desarrollo de segundas neoplasias (4%) (19). Enla relación riesgo-beneficio, la radiación ha obtenido

* Miembro de la Asociación Mexicana de AnemiaAplástica, A.C.

www.imbiomed.com.mx

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un 64% de supervivencia libre de enfermedad, inferioral esquema ciclofosfamida asociada a globulinaantilinfocito con resultados mayores al 80% (15).

3) Se aplica el concepto de dosis de célulasmononucleares (20) para garantizar el trasplante y lainfusión de linfocitos (21) como una medida para tratarla pérdida del injerto pos trasplante.

4) El aislamiento preventivo en los cuartos conflujo laminar (22), favoreció el desarrollo de lasunidades clínicas de trasplante, que evolucionaronhasta el efecto centro (23).

5) Las políticas de medicina transfusional (24)en el trasplante de células hematopoyéticas, talescomo la relevancia de la leucorreducción y la radiaciónde los productos sanguíneos, para evitar laaloinmunización y la enfermedad del injerto en contrahospedero (EICH) relacionado a la transfusiónsanguínea, así como el concepto de dosis del productoa transfundir y la cifra mínima que justifica unatransfusión profiláctica (25-27).

6) El desarrollo de los esquemas combinadosde inmunoprofilaxia para la EICH aguda, con base aciclosporina A y metotrexate (28), es un estándar deoro en el trasplante.

7) El modelo de autoinmunidad en lafisiopatología de la anemia aplástica (29), ha permitidoel desarrollo del trasplante en trastornosautoinmunitarios, como la esclerosis sistémicaprogresiva, la artritis reumatoide, el lupus eritematososistémico y la esclerosis múltiple (30-33).

INDICACIONES DEL TRASPLANTE.El clínico que identifica a un enfermo con

síndrome de falla medular de la máxima intensidad,debe proporcionar su recomendación terapéuticadespués de considerar las características individualesde cada enfermo, su edad, la disponibilidad de undonador y su entorno, algunos temas de reflexión son:

Etiología. Está demostrado que la causa de laanemia aplástica no afecta de manera adversa la tomade decisiones sobre el trasplante. El procedimientode trasplante alogénico se aplica a los enfermos conaplasia secundaria a fármacos (34), insecticidas (35),asociada a radiación (36), asociado a benceno (37)

o infección por virus (38), al igual que en los casosidiopáticos sin reducir las expectativas del trasplantede células hematopoyéticas.

El diagnóstico. La definición precisa deldiagnóstico es fundamental. Para ello se debe realizarademás de la biopsia de hueso bilateral, un estudio decitogenética y estudios de imagen, lo que permitedistinguir entre anemia de Fanconi y los trastornosclonales, como mielodisplasia o la leucemiaoligoblástica (39-41), los que influirían en el régimende acondicionamiento a indicar (10, 14).

La terapia de soporte transfusional. Debeemplearse para la corrección de la anemia y elsangrado (25), además del tratamiento antimicrobianosi existe una infección concomitante. La terapiatransfusional al diagnóstico tiene un impacto pronósticoen la evolución del enfermo (7, 9, 24), ya que unacorrecta terapia transfusional elimina los riesgos dealoinmunización, infección asociada a la transfusión ode reacción febril, con su principal consecuencia elfracaso del trasplante (27). Por esta misma razón losfamiliares de primer orden no deben ser donadoresde productos sanguíneos.

La clínica de trasplante. Todo enfermo conAA debería ser referido para su valoración a la unidadclínica de trasplante, con el fin de proporcionarinformación relacionada al procedimiento y en su casoel inicio de los estudios correspondientes a labúsqueda de un donador compatible, en el sistemade histocompatibilidad clase I y II, por estudios deserología y biología molecular (42).

La edad. El trasplante singénico o el alogénicode donador relacionado, se recomienda como terapiade primera elección en todos aquellos enfermosmenores de 40 años (10-14). Incluye los niños conAA y aplasia pura de serie roja (APSR) (8), así comolos enfermos con Anemia de Fanconi (44,45) y laanemia de Blackfan –Diamond (46) que cuentan conun familiar sano, idéntico en el sistema dehistocompatibilidad mayor (HLA).

Se debe acudir a la posibilidad de un trasplantealterno en los niños (43) que han fracasado altratamiento con inmunosupresores. Al tiempo de recibirun segundo curso de tratamiento inmunosupresor

E Gómez-Morales.


35Trasplante hematopoyético en AA.

deben iniciar la búsqueda de un donador norelacionado. Lo mismo ocurre para adultos menoresde 40 años con AA grave. El trasplante con donadoralterno (47) tiene justificación en los enfermos que nohan respondido al tratamiento convencional o bien enaquellos que tienen una evidencia de un trastornoclonal. Si el donador está disponible, deben sertratados en un protocolo de investigación clínica (10).

Disponibilidad de un donador. Existe undonador compatible en el sistema HLA cuando unenfermo cuenta con un gemelo idéntico (47, 48), encuyo caso el trasplante puede no requerir de algúnrégimen de acondicionamiento, sólo requiere la infusiónde las células hematopoyéticas del donante.Desafortunadamente esta posibilidad es remota. Eltrasplante de elección es el proporcionado por undonador relacionado compatible (11-14) en losantígenos de histocompatibilidad clase I y II, en 6 de6 alelos, definidos por estudios de serología ytipificación de ácidos nucleicos (42). Generalmentesólo del 25 a 30% de los enfermos cuenta con undonante con esta posibilidad terapéutica.

Se denomina trasplante de un donador alterno(49, 50-58), cuando un familiar consanguíneo tienecompatibilidad parcial con el enfermo; se acepta hastauna diferencia en dos antígenos para realizar eltrasplante. Esto proporciona sólo un 7% dedonadores. Finalmente, existen donadores norelacionados provenientes de un banco de células decordón placentario (59) o bien de un registro dedonadores voluntarios (60), lo que permitirá tener undonante disponible en un 25%, por cada opción. Unalimitación es que la población hispana que participaen los registros de donadores internacionalesvoluntarios corresponde a menos del 15%. Losregistros de donadores voluntarios en países latino-américanos, están en sus etapas iniciales, sin podercubrir la demanda de estos enfermos.

EVALUACIÓN DEL CANDIDATO A TRAS-PLANTE, CON DONADOR COMPATIBLE.

Presencia de infecciones en el receptor. Elenfermo con AA grave, debe ser sujeto a unaevaluación integral para determinar por estudios de

imagen y función si es un sujeto elegible a trasplante:se evalúan sistema nervioso, cardio-pulmonar,hepático, renal, digestivo, urinario y músculo-esquelético; se realizará erradicación de fuentes deinfección en los aparatos respiratorios (senosparanasales), digestivo (cavidad bucal, regiónanoperineal), urinario, genital y piel. Se deberá colocarun catéter venoso central permanente.

La hepatitis B no contraindica el procedimiento.En este caso se ha recomendado tratamientocombinado a base de interferón alfa y ribavirina, porun mínimo de 6 meses, para reducir la replicación viralpor estudios de PCR y en este momento realizar elprocedimiento (61-64).

Se recomienda que las infecciones por virus deEpstein Barr (65), virus citomegálico u otras no tenganactividad de replicación en el momento del trasplante.Deben ser infecciones pasadas o de memoriainmunológica.

Las infecciones bacterianas deben erradicarseantes del procedimiento. En el caso de infeccionesmicóticas en pulmón puede considerarse unalobectomía antes del trasplante, para tratar de mejorarla evolución del enfermo posterior al procedimiento.

Evaluación de aloinmunización. Se deberealizar un rastreo de aloanticuerpos, estudios delinfocitotoxicidad, y el inmunofenotipo de serie rojaespecífico del enfermo y su donador (25,27),posteriormente proporcionar el producto sanguíneomás adecuado a cada enfermo. Se recomienda noemplear al familiar como donador, porque incrementala probabilidad de tener aloinmunización y por tantoel fracaso del trasplante. De manera ideal el enfermodebe recibir menos de 20 productos sanguíneos (24),antes del trasplante, con el fin de evitar aloinmunizacióny fracaso del trasplante, con un impacto pronósticoadverso, ya que suele afectar el 30 a 40% de losenfermos. Se recomienda que todos los productossanguíneos sean sometidos a radiación gamma yreducidos en leucocitos al menos en 3 logaritmos delbasal (24-27).

Presencia de infecciones en el donador. Escomún la presencia de ciertas infecciones virales en eldonador, tales como el virus de Epstein Barr o el virus

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citomegálico. En estos casos se recomienda sólo quela infección no este en fase activa. Se han empleadotambién donadores con serología para hepatitis Bpositiva; se recomienda que no estén en replicaciónviral después de un curso de tratamiento, por un mínimode 6 meses, con la combinación de interferón alfa yribavirina (62,63).

PROGRAMA DE TRASPLANTE ALOGÉNI-CO RELACIONADO.

Cuando se dispone de un donante apto y elreceptor es elegible para el trasplante, lasrecomendaciones a considerar son:

Momento del trasplante. Se debe realizar enlos primeros 60 días del diagnóstico, para evitar lascomplicaciones inherentes a la enfermedad, infeccióny sangrado, así como limitar dentro de lo posible laterapia transfusional (24, 25).

Origen de las células hematopoyéticas. Demanera convencional se emplea la médula ósea (11,14, 66, 67), aunque se realiza cada vez más la tomade sangre periférica movilizada (68) con factorestimulante de colonias de granulocito. La desventajade la médula ósea estriba en la incertidumbre paralograr la dosis óptima de células mononucleares parael trasplante > 3.0 x 108/L/ Kg de peso del receptor.La desventaja de la sangre periférica movilizada,consiste en el alto contenido de linfocitos maduros yuna mayor asociación a la enfermedad del injerto encontra del huésped crónica. Las células de cordónplacentario (56, 57) han sido suficientes parareconstituir la hematopoyesis; se recomienda una dosis> a 3.0 x 106/L células CD 34+ por Kg de peso delreceptor. Una dosis insuficiente se asocia con fracasodel injerto. Estas células tienen la característica de nopredisponer a la enfermedad del injerto en contra delhospedero (69, 70).

Régimen de acondicionamiento. El estándarde oro (11, 15, 16) desde hace más de una décadaes la combinación de ciclofosfamida en 200 mg/Kg yglobulina antilinfocito 90 mg/kg, con los cuales sepuede lograr de un 65 a 90% de éxito a largo plazo.Las complicaciones derivadas de este régimen hansido daño transitorio en la fertilización, con predominio

en mujeres mayores de 26 años, y las manifestacionesde enfermedad del suero por el uso de la globulina.

Inmunoprofilaxia para la enfermedad delinjerto en contra del huésped aguda. Lacombinación ciclosporina A y metotrexate es elestándar de oro (22, 28), para la prevención de laEICH aguda, lo que ha reducido la frecuencia a menosdel 10% y al mismo tiempo la inmunosupresiónprolongada con ciclosporina A es útil para evitar elfracaso secundario del trasplante. Para lograr esteobjetivo, la inmunosupresión debe mantenerse por unmínimo de un año y la dosis solo será modificada conbase a los resultados de los estudios de quimerismo(78, 79), entre donador-receptor.

La enfermedad del injerto en contra delhuésped crónica. Tiene una frecuencia que oscila deun 25 a 55%, cuando se emplea médula ósea (11,15-17) y puede ser hasta del 80% cuando se aplicasangre periférica movilizada (68). Esta complicaciónrequiere tratamiento con inmunosupresores de maneraprolongada, lo que predispone a un mayor riesgo deinfecciones por gérmenes oportunistas intracelulares(15 a 20%) con virus o micosis y la posibilidad dedaño orgánico residual por la EICH extendida queafecta al 5% de los enfermos (71).

El injerto y el fracaso del injerto. El injertoocurre en el 95% de los enfermos con AA sometidosa trasplante alogénico de donador relacionado (11).El fracaso del injerto es la principal complicacióninherente al trasplante, el cual puede ser primario osecundario (9, 27). Es primario cuando no ocurre elinjerto después de 28 días del trasplante; se denominasecundario, cuando el injerto es transitorio y a medianoplazo hay citopenia progresiva e intensa (21, 57, 72-75); ocurre en el 5% de los enfermos. La mejor manerade prevenir o mejorar el injerto es con un mejor controlde calidad en los procesos antes enunciados, unacorrecta selección del donador (42, 53), una dosisadecuada de células hematopoyéticas (20, 59), unrégimen inmunosupresor intenso (11, 15, 76, 77) yprofilaxia inmunosupresora de EICH (28) a largoplazo. Además las políticas transfusionales (24, 25)permiten evitar esta complicación. Las medidas tienencomo fin lograr el quimerismo (78) y la tolerancia

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inmune (79-80).La calidad de vida (16-18) de los enfermos a

largo plazo ha sido satisfactoria, logrando sureincorporación a los distintos roles en la sociedad.

PROGRAMA DE TRASPLANTE ALOGÉNI-CO ALTERNO.

El trasplante de células hematopoyéticas de undonador alterno, tiene un alto grado de dificultad(49,50) en AA. Durante cuatro décadas los resultadosno favorecieron su aplicación de manera generalizada.

Los factores que influyen para este pronósticoadverso son: los enfermos suelen tener unaenfermedad recurrente, de largo tiempo de evolución,han sido multitransfundidos, con alto grado dealoinmunización, sufrieron infecciones recurrentes, norespondieron a los esquemas inmunosupresores o bienha recaído la enfermedad y existe un alto riesgo deevolución clonal (1, 2, 6, 7, 9).

El trasplante de donador alterno está justificadoen protocolos de investigación (10), las indicacionesde esta alternativa son (49):

1) Fracaso al tratamiento inmunosupresorconvencional. Se recomienda que todos aquellosenfermos sin un donador compatible reciban un cursode tratamiento combinado inmunosupresor, en casode fracaso se recomienda un segundo esquema deinmunosupresión combinada al tiempo que se realizala búsqueda de un donador alterno familiar o norelacionado.

2) Recurrencia de la enfermedad después de unarespuesta satisfactoria al tratamiento inmunosupresorconvencional, lo cual suele ocurrir en el 50% de losenfermos después de un año del tratamiento inicial.

3) Evolución de la enfermedad a síndromemielodisplásico puede ocurrir evolución a un trastornoclonal después de tratamiento inmunosupresor a 7 añosdel diagnóstico, por lo que debe considerarse estaalternativa en los enfermos menores de 40 años.

EL DONADOR ALTERNO.Los problemas que enfrenta un enfermo con

trasplante de donador alterno son: selección deldonador compatible adecuado, el origen de células a

infundir, el régimen de acondicionamiento óptimo y laprofilaxia de la enfermedad del injerto en contra delhospedero.

a) El factor critico para lograr la buena evolucióndel trasplante es la disponibilidad de un donadorcompatible en los antígenos clase I y II por tipificaciónmolecular de los ácidos nucleícos (42). A pesar delas clasificaciones, existen 750,000 posiblescombinaciones de fenotipos en los sistemas HLA claseA, B y DR (51-54). Los métodos de tipificaciónbasados en ácidos nucleícos permiten una mejorselección del donador, el tiempo requerido para suidentificación suele ser mayor a 3 meses, que puedeser mayor si no se cuenta con registros adecuados dedonadores voluntarios. Tener disponible un donadoralterno compatible por serología y estudios de ácidosnucleicos, permite una probabilidad de éxito portrasplante cercano al 50%. En caso de sólocompatibilidad por estudios serológicos, la posibilidadde éxito será del 30%. En caso de incompatibilidadpor serológica, la probabilidad de éxito se reducirá al20% y será del 15% cuando exista incompatibilidadpor tipificación en ácidos nucleícos (49, 50, 83).

b) El origen de las células hematopoyéticas puedeinfluir de manera favorable el curso del trasplante. Enestos casos se dispone de células movilizadas desangre periférica (20, 21, 74, 85) o bien con célulasde cordón placentario (56-58). Se ha tratado deincrementar la dosis de células, “megadosis”, paraevitar el fracaso del injerto. Una segunda alternativaes la manipulación de las células hematopoyéticas alseleccionar células CD34+ (55, 80-82) o bien por elmétodos de depleción de células T (86), lo quefavorece el injerto al tiempo, que reduce el fracasodel injerto secundario. Una tercera alternativa ha sidocombinar células hematopoyéticas (58), para lograrla megadosis. El injerto en el trasplante de donadoralterno suele variar de un 70 a 90%, lo que representaque el riesgo de fracaso primario o secundario puedealcanzar hasta un 30%, principal reto a vencer.

c) El régimen de acondicionamiento a base de lacombinación de ciclofosfamida y globulina antilinfocito,ha demostrado utilidad limitada en este tipo detrasplante. Dos estrategias en desarrollo para evitar

Trasplante hematopoyético en AA.

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el fracaso del trasplante, son: intensificar lainmunosupresión (49,50,87,88) al adicionar alesquema de ciclofosfamida y GAL, la radiacióncorporal y/o el arabinósido de citosina y/o la depleciónde células T. O bien, emplear un régimen deacondicionamiento no mieloablativo (85,86), condistintos fármacos, para modular la respuesta inmune.En esta opción se usa la combinación de fludarabinay busulfán (89-92) a la ciclofosfamida y GAL. Losresultados preliminares con estos esquemas hacenénfasis en la seguridad, mostrando no incrementar latoxicidad a corto y mediano plazo, lograr el injerto yel quimerismo a corto plazo. Con un seguimiento ados o tres años, tiempo limitado de seguimiento, porla evolución natural de la enfermedad.

d) Profilaxia de enfermedad del injerto en contradel hospedero en donadores familiares, la probabilidadde fracaso del injerto es del 30%, la enfermedad delinjerto en contra del huésped aguda oscila entre el 16y el 78%, en grados III a IV. En la forma crónicaafecta del 25 al 100% de los enfermos con unasupervivencia en el grupo de riesgo intermedio del 50%y en los de alto riesgo del 16%. En los trasplantes dedonador no relacionado la probabilidad de fracasodel injerto es del 20%, la probabilidad de enfermedaddel injerto en contra del huésped aguda es del 75%en grado II a IV, la probabilidad de enfermedadcrónica del 50%, con una supervivencia libre deenfermedad entre el 30 al 35%. Las alternativas derégimen de acondicionamiento con intensificación dela inmunosupresión (49, 50, 87, 88) o bien el empleode un régimen no mieloablativo (85, 86, 89-92), juntocon la manipulación celular de células hematopoyéticaspor selección positiva de células CD34 (80-82) o biendepleción de células T (86), y la profilaxia combinadacon ciclosporina A y metotrexate (28), hanconformado la estrategia para reducir la intensidadde la enfermedad injerto en contra del hospedero y almismo tiempo garantizar el injerto a largo plazo. LaEICH aguda grado III a IV se trata con la combinaciónde GAL (76) y corticoesteroides, los cuales puedeninfluir de manera positiva en la recuperación del injertoy en la tolerancia (79).

PERSPECTIVAS DEL TRASPLANTE ENANEMIA APLÁSTICA.

Los factores en el análisis multivariado de Cox(49) que se asocian con el pronóstico son: la edad, eltiempo de evolución de la enfermedad al trasplante,el tipo de donador, la relación binomio donador-receptor (femenino-masculino).

a) La edad, los mejores resultados se obtienenen enfermos menores de 20 años. Sin embargo caberesaltar que en los trasplantes de donador relacionado,los trasplantes en mayores de 40 años, alcanzan yaun 50% de éxito. En gran parte debido a una mejorselección de los enfermos a trasplantar y a laexperiencia en los cuidados del trasplante (efectocentro).

b) El tiempo de evolución de la enfermedad altrasplante, debe ser valorado en cada enfermo demanera individual, en relación a su riesgo-beneficio ya su costo efectividad. Por ejemplo, valorar la decisiónde tener un enfermo sin respuesta en un 50% de loscasos, con alta probabilidad de evolución clonal enun 25% de los casos versus realizar un trasplante conuna alta probabilidad de fracaso en un 20 a 30%, altoriesgo de EICH aguda y crónica y por tantomortalidad mayor del 50%, con un 37% deprobabilidades de éxito.

c) El tipo de donador. En el trasplante alogénicode donador idéntico los resultados superan el 90%,se reduce a un 70% en trasplantes de donadorrelacionado, un 40 a 50% se logra con un donadoralterno. Por el momento no se puede definir el impactodel trasplante de células de provenientes de cordónplacentario ya que su experiencia se basa en serie decasos, junto con la combinación de los regimenes deacondicionamiento no mieloablativos. Su combinaciónestratégica podría mejorar en un 10 a 20% losresultados de enfermos con característicasparticulares, dosis de células CD34+ apropiadas porel bajo peso del receptor, un tiempo de evolucióncorto del diagnóstico al trasplante y un esquemainmunosupresor no mieloablativo intenso, con infusiónde linfocitos del donador pos trasplante.

d) Relación donador-receptor, en el caso delbinomio femenino (donador) varón (receptor), las

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mujeres que han tenido embarazos o han sidotransfundidas suelen estar aloinmunizadas y provocanuna mayor frecuencia de fracaso del injerto. Esto debeconsiderarse para el manejo apropiado del trasplante,así como tiene un mayor riesgo de enfermedad delinjerto en contra del hospedero.

CONCLUSIONES.El trasplante de células hematopoyéticas es el

tratamiento de elección en los enfermos con AA quetienen un donador compatible. El trasplante dedonador alterno seguirá siendo explorado. Losresultados mejorarán al contar con una mejorcaracterización del donador compatible portipificación de ácidos nucleicos. La mejor seleccióncelular, garantizará el injerto y reducirá la enfermedaddel injerto en contra del huésped. La terapiainmunosupresora combinada con la inmunosrofilaxia,permanecerán como la base del trasplante y lasmedidas de apoyo con terapia transfusional, garantizala permanencia de esta alternativa terapéutica en unadefinición de recomendado.

La terapia con selección celular de células CD34+, ha mostrado un injerto adecuado, una menorprobabilidad de enfermedad injerto en contra delhuésped, pero se ha relacionado con una mayorfrecuencia de inmunodeficiencia celular a un añopostrasplante, con infecciones oportunistas. Las célulasde cordón continuarán aplicándose con una altaprobabilidad de manipulación in vitro, como suexpansión.

Los régimen de acondicionamiento nomieloablativo junto con la selección celular,acompañada por infusión de linfocitos del donadorseleccionado, garantizaran la permanencia delquimerismo a largo plazo. Es posible que el costo deestas maniobras sea la emergencia de infeccionesoportunistas, distintas a las habituales, para lo cualdebemos estar alertas. Debe considerarse quemientras no pase un periodo promedio a 10 años,seguirá siendo para fines de trasplante una terapia eninvestigación.

La combinación de los factores enunciadosredundará en mejores resultados, la mejor

caracterización del sistema de histocompatibilidad serála base que permita un trasplante más seguro y eficaz,costo eficiente, esto redundará en que permanezca eltrasplante de células hematoyéticas como el estándarde oro para el tratamiento de la AA grave.

REFERENCIAS.1. Linch RE, Williams DM, Reading JC, Cartwright SE. Theprognosis in aplastic anemia. Blood 1975; 45:517-28.

2. Camitta BM, Rappaport JM, Parkna R, Nathan DC.Selection of patients for bone marrow transplantation insevere aplastic anemia. Blood 1975; 45:355-63.

3. Zatterale A, Calzone R, Renda S, Catalano L, Selleri C,Notaro R, et al. Identification and treatment of late onsetFanconi’s anemia. Haematologica 1995; 80:535-8.

4. Stoppa AM, Vey N, Sainty D, Arnoulet C, Camerlo J,Cappiello MA, et al. Correction of aplastic anemiacomplicating paroxysmal nocturnal haemoglobinuria:absence of eradication of the HPN clone and dependenceof cyclosporine A administration. Br J Haematol 1996; 93:42-4.

5. Tichelli A, Gratwohl A, Nissen C, Speck B. Late clonalcomplications in severe aplastic anemia. LeukemiaLymphoma 1994; 12:167-75.

6. De Plamke MM, Kluin-Nelemans HC, Van Krieken HJM,Kluin PM, Brand A, et al. Evolution of acquired severaplastic anaemia to myelodysplasia and subsequentleukemia in adults. Br J Haematol 1988; 70:55-62.

7. Lewis SM. Course and prognosis in aplastic anemia. BrMed J 1965; 1:1027-34.

8. Killick SB, Marsh JC. Aplastic anaemia: management.Blood Rev 2000; 14:157-71.

9. Lohrman H, Kern P, Niethaurmer D, Heimpel H.Identification of high-risk patients with aplastic anemia. BrJ Haematol 1976; 34:599-612.

10. Gratwohl A, Hermans J, Baldomero H, Tichelli A,Goldman JM, Gahrton G Indications for haemopoieticprecursor cell transplants in Europe. European Group forBlood and Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol1996; 92:35-43


40


11. Horowitz MM. Current Status of Allogeneic BoneMarrow Transplantation in Acquired Aplastic Anemia. SemHematol 2000; 37:30-42.

12. Gratwohl A, Passweg J, Baldomero H, Hermans J,Urbano-Ispizua A; European Group for Blood and MarrowTransplantation. Hematopoietic stem cell transplantationin Europe 1998. Hematol J 2000; 1:333-50.

13. Gluckman E. Bone Marrow Transplantation for anemiade Fanconi. Bailliere’s Clin Haematol 1989; 2: 153-62.

14. Margolis DA, Cammita BM. Hematopoietic stem celltransplantation for severe aplastic anemia. Curr OpinHematol 1998; 5:441-4.

15. Storb R. Etzioni R, Anaseti C, et al. Cyclophosphamidecombined with antithymocyte globulin in preparation forallogeneic marrow transplants in patients with aplasticanemia. Blood 1994; 84:941-9.

16. Storb R, Leisenring W, Anasetti C, Appelbawm FR,Buckner CD, Besinger WI, et al. Long term follow up ofallogeneic marrow transplants in patients with aplasticanemia conditioned by cyclophosphamide combined withantithymocyte globulin. Blood 1997; 89:3890-1.

17. Kroger N, Zabelina T, Renges H, Kruger W, Kordes U,Rischewski J, Schrum J, Horstmann M, Ayuk F, ErttmannR, Kabisch H, Zander AR. Long-term follow-up of allogeneicstem cell transplantation in patients with severe aplasticanemia after conditioning with cyclophosphamide plusantithymocyte globulin. Ann Hematol 2002; 81:627-31.

18. Sullivan KM. Long-term follow-up and quality of lifeafter hematopoietic stem cell transplantation. J Rheumatol1997; 24:S46-S52.

19. Deeg HJ, Socié G, Schoch G et al. Malignancies aftermarrow transplantation for aplastic anemia and Fanconianemia: a joint Seattle and Paris analysis of results in 700patients. Blood 1996; 87:386-92.

20. Min CK, Kim DW, Lee JW, Han CW, Min WS, Kim CC.Hematopoietic stem cell transplantation for high-risk adultpatients with severe aplastic anemia; reduction of graftfailure by enhancing stem cell dose. Haematologica 2001;86:303-10.

21. Min CK, Kim DW, Lee JW, Min WS, Kim CC. Additionalstem cell therapy for graft failure after allogeneic bonemarrow transplantation. Acta Haematol 2000; 104:185-92.

22. Storb R, Prentice RL, Buckner CD, et al. Graft versushost disease and survival in patients with aplastic anemiatreated by marrow grafts from HLA identical sibling.Beneficial effect of a protective environment. N Engl J Med1983; 308:302-7.

23. Loberiza F R Jr, Serna D S, Horowitz M M, Rizzo J D.Transplant center characteristics and clinical outcomes afterhematopoietic stem cell transplantation: what do we know.Bone Marrow Transplantation 2003; 31:417-21.

24. Sagmeister M, Oec L, Gmür J. A restrictive platelettransfusion policy allowing long term support ofoutpatients with severe aplastic anemia. Blood 1999;93:3124-6.

25. Storb R, Thomas ED, Buckner CD, et al. Marrowtransplantation for severe aplastic anemia: Long-termoutcome in fifty “untransfused” patients. Ann Intern Med1986; 104:461-6.

26. Young Neal S. Acquired Aplastic Anemia. Ann InternMed 2002; 136:534-46.

27. Storb R, Prentice RL, Thomas ED, et al. Factorsassociated with graft rejection after HLA-identical marrowtransplantation for aplastic anemia. Br J Haematol 1983;55:573-85.

28. Storb R, Deeg HJ, Farewell V, et al. Marrowtransplantation for severe aplastic anemia:methotrexatealone compared with a combination of methotrexate andcyclosporine for prevention of graft versus host disease.Blood 1986; 68:119-25.

29. Young NS. Autoimmunity and its treatment in aplasticanemia. Ann Intern Med 1997; 126:166-8.

30. Oyama Y, Traynor AE, Barr W, Burt RK. Allogeneicstem cell transplantation for autoimmune diseases:nonmyeloablative conditioning regimens. Bone MarrowTransplantation 2003; 32 (Suppl 1):S81-S83.

31. Nash RA. Allogeneic HSCT for autoimmune diseases:conventional conditioning regimens. Bone MarrowTransplantation 2003; 32(Suppl 1):S77-S80.

32. Voltarelli JC, Ouyang J. Hematopoietic stem celltransplantation for autoimmune diseases in developingcountries: current status and future prospectives. BoneMarrow Transplantation 2003; 32(Suppl 1):S69-S71.

E Gómez-Morales.


41

33. Passweg J, Gratwohl A, Tyndall A. Hematopoietic stemcell transplantation for autoimmune disorders. CurrentOpinion in Hematology 1999; 6(6):400.

34. Williams DM, Lynch RE, Cartwright FE. Drug-inducedaplastic anemia. Sem Hematol 1973; 10:195-223.

35. Rugman FP, Cosstick R. Aplastic anemia associatedwith organochlorine pesticide. Case reports and review ofevidence. J Clin Pathol 1990; 43:98-101.

36. Cronkite EP. Radiation induced aplastic anemia. SemHematol 1967; 4:273-7.

37. Rinsky RA, Smith AB, Hornung R et al. Benzene andleukemia: an epidemiologic risk assessment. N Engl J Med1987; 316:1044-50.

38. Young NS, Mortimer P. Viruses and bone marrow failure.Blood 1984;63:729-37.

39. The international Agranulocytosis and Aplastic AnemiaStudy. Incidence of aplastic anemia: the relevance ofdiagnostic criteria. Blood 1987; 1718-821.

40. Giampietro PF, Verlander PC, Davis JG, Auerbach AD.Diagnosis of Fanconi anemia in patients without congenitalmalformations: An International Fanconi Anemia RegistryStudy. Am J Med Gen 1997; 68:58-61.

41. Gómez-Morales E, Sánchez-Valle E, Arana Trejo RM, etal . Cytogenetic abnormalit ies in patients withmyelodisplastic syndrome in mexican population.(Abstract) Blood 1993; 82 (10 suppl 1): 553.

42. Apperley JF, Gluckman E, Gratwohl A, et al. Blood andMarrow Transplantation EBMT Handbook. Madrigal A,Pay A, Dodi A, Perez Rodríguez M. The role of HLA inStem Cell Transplantation. 2000 Edition Ch 4, p 38-54.

43. Johnson FL. What is the most effective treatment ofchildren with severe aplastic anemia who lack a matchedsibling donor? Bone Marrow Transplant 1996; 18 (Suppl3):S39-44.

44. Dufour C, Rondelli R, Locatelli F, Miano M, Di GirolamoG, Bacigalupo A, et al; Associazione Italiana di Ematologiaed Oncologia Pediatrica (AIEOP); Gruppo ItalianoTrapianto di Midollo Osseo (GITMO). Stem celltransplantation from HLA-matched related donor forFanconi's anaemia: a retrospective review of themulticentric Italian experience on behalf of AIEOP-GITMO.Br J Haematol 2001; 112:796-805.

45. Guardiola P, Pasquini R, Dokal I, Ortega JJ, van Weel-Sipman M, Marsh JC, et al. Outcome of 69 allogeneic stemcell transplantations for Fanconi anemia using HLA-matched unrelated donors: a study on behalf of theEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation.Blood 2000; 95:422-9.

46. Vlachos A, Klein G, Lipton J. The Diamond BlackfanAnemia Registry: Tool for Investigating the Epidemiologyand Biology of Diamond-Blackfan Anemia. J PediatHematol Oncol 2001; 23:377-82.

47. Hwang WL, Yang Y, Chen GR, Tsai CS, Jour JH.Syngeneic peripheral blood stem cell transplantation withbrief immunosuppression for severe aplastic anemia.Bone Marrow Transplant 2000; 25:337-9.

48. Manley R, Fearnley D, Patton WN, Newhook C,Spearing RL, Hart DN. Syngeneic peripheral blood stemcell transplantation for severe aplastic anaemia. SouthIsland Bone Marrow Transplant Team. Bone MarrowTransplant 1997; 20:1009-10.

49. Margolis DA, Casper JT. Alternative-donorhematopoietic stem-cell transplantation for severe aplasticanemia. Semin Hematol 2000; 37:43-55.

50. De Lima M, Champlin R. Unrelated donor hematopoietictransplantation. Rev Clin Exper Hematol 2001; 5:100-34.

51. Schaffer M, Aldener-Cannava A, Remberger M,Ringden O, Olerup O. Roles of HLA-B, HLA-C and HLA-DPA1 incompatibilities in the outcome of unrelated stem-cell transplantation. Tissue Antigens 2003; 62:243-50.

52. Ottinger HD, Rebmann V, Pfeiffer K, Beelen DW,Kremens B, Runde V, et al. Positive serum crossmatch aspredictor for graft failure in HLA-mismatched allogeneicblood stem cell transplantation. Transplantation 2002;73:1280-5.

53. Davies SM, Ramsay NK, Haake RJ, et al. Comparisonof engrafment in recipients of matched sibling of unrelateddonor marrow allografts. Bone Marrow Transplant 1994;13:51-7.

54. Petersdorf EW, Gooley TA, Anasetti C, et al. Optimisingoutcome after unrelated marrow transplantation bycomprehensive matching of HLA class I and II Alleles inthe donor and recipient. Blood 1998; 92:3515-20.

55. Kremens B, Basu O, Grosse-Wilde H, Sauerwein W,Schaefer UW, Havers W. Transplantation of CD34-enriched


42


peripheral stem cells from an HLA-haplotype mismatcheddonor to a patient with severe aplastic anemia. Bone MarrowTransplant 2001; 27:111-3.

56. Barker JN, Davies SM, DeFor T, Ramsay NK, WeisdorfDJ, Wagner JE. Survival after transplantation of unrelateddonor umbilical cord blood is comparable to that of humanleukocyte antigen-matched unrelated donor bone marrow:results of a matched-pair analysis. Blood 2001; 97:2957-61.

57. Wagner JE, Rosenthal J, Sweetman R, Shu XO, DaviesSM, Ramsay NK, McGlave PB, Sender L, Cairo MS.Successful transplantation of HLA-matched and HLA-mismatched umbilical cord blood from unrelated donors:analysis of engraftment and acute graft-versus-hostdisease. Blood 1996; 88:795-802.

58. Dallorso S, Dufour C, Bertolini F, Dini G, Sirchia G, MoriPG. Combined transplantation with related HLA-identicalcord blood and bone marrow in a child with severe acquiredaplastic anaemia. Eur J Haematol 1996; 56:256-8.

59. Rubinstein P, Dobrila L, Rosenfield RE, et al. Processingand cryopreservation of placental/umbilical cord blood forunrelated bone marrow reconstitution. Proc Natl Acad SciUSA 1995; 92:10119-22.

60. Cleaver SA, Warren P, Kern M, et al. Donor work upand transport of bone marrow – recommendations andrequirement for a standardized practice throughout theworld from the donor registries and quality assuranceworking groups of the world marrow donor association(WMDA) Bone Marrow Transplant 1997; 20:621-629.

61. Lim SH, Zhang Y, Wang Z, Varadarajan R, Smith P, BurrisC, Townsend M. Umbilical cord blood transplant inhepatitis C-associated severe aplastic anemia. BoneMarrow Transplantation 2004; 33:565-7.

62. Ustun C, Idilman R, Gurman G, Ozcan M, Akyol G, AkanH, et al. Hematopoietic stem cell transplantation from non-replicative hepatitis B virus carriers is safe. J Hepatol 1999;31:202-9.

63. Hamaguchi M, Yamada H, Gondo H, Takemoto Y,Morishima Y, Kodera Y. Retrospective study on the impactof hepatitis B and hepatitis C virus infection onhematopoietic stem cell transplantation in Japan. Int JHematol 2002; 75:324-31.

64. Chen Po-Min, Yao Nai-Shun, Wu Ching-Mei, Yang Muh-Hwa, Lin Yu-Chen, Hsiao Liang-Tsai, et al. Detection ofreactivation and genetic mutations of the hepatitis B virus

in patients with chronic hepatitis B infections receivinghematopoietic stem cell transplantation. Transplantation2002; 74:182-188.

65. Anderlini P, Riggs SA, Korbling M, Champlin R.Syngeneic blood stem cell transplantation for infectiousmononucleosis-related aplastic anaemia. Br J Haematol.1999; 106:159-61.

66. Thomas ED, Storb R. Technique for human marrowgrafting. Blood 1970; 36:507-15.

67. Fouillard L, Bensidhoum M, Bories D, Bonte H, LopezM, Moseley A-M, et al. Engraftment of allogeneicmesenchymal stem cells in the bone marrow of a patientwith severe idiopathic aplastic anemia improves stroma.Leukemia 2003; 17:474-6.

68. Storek J, Gooley T, Siadak M, et al. Allogeneic peripheralblood stem cell transplantation may be associated with ahigh risk of chronic graft versus host disease. Blood 1997;90:4705-9.

69. Gluckman E, Rocha V, Chevret S. Results of unrelatedumbilical cord blood hematopoietic stem celltransplantation. Rev Clin Experim Hematol 2001; 5:87-99.

70. Mao P, Liao C, Zhu Z, Wang H, Wang S, Xu Y, Mo W,Ying Y, Li Q, Liu B. Umbilical cord blood transplantationfrom unrelated HLA-matched donor in an adult with severeaplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2000; 26:1121-3.

71. Socie G, Loiseau P, Tamouza R, Janin A, Busson M,Gluckman E, Charron D. Both genetic and clinical factorspredict the development of graft versus host disease afterallogeneic hematopoietic stem cell transplantation.Transplantation 2001; 72:699-706.

72. Redei I, Waller EK, Holland HK, Devine SM, WingardJR. Successful engraftment after primary graft failure inaplastic anemia using G-CSF mobilized peripheral stem celltransfusions. Bone Marrow Transplant 1997; 19:175-7.

73. Zecca M, Perotti C, Marradi P, Montagna D, GiorgianiG, Balter R, Prete L, Locatelli F. Recombinant human G-CSF-mobilized peripheral blood stem cells for secondallogeneic transplant after bone marrow graft rejection inchildren. Br J Haematol 1996; 92:432-4.

74. Min CK, Kim DW, Lee JW, Han CW, Min WS, Kim CC.Supplemental peripheral blood stem cells to decreasemarrow rejection in adult patients with severe aplasticanemia. Am J Hematol 2002; 69:15-22.

E Gómez-Morales.


43

75. Gurman G, Kahveci G, Akan H I, Ilhan O, Koc H, BeksacM, Konuk N, Uysal A. Allogeneic peripheral blood stemcell transplantation as a second transplant for severeaplastic anemia. Bone Marrow Transplant 1995; 15:485-6.

76. Nakai K, Mineishi S, Kami M, Saito T, Hori A, Kojima R,Imataki O, et al. Antithymocyte globulin affects theoccurrence of acute and chronic graft-versus-host diseaseafter a reduced-intensity conditioning regimen bymodulating mixed chimerism induction and immunereconstitution. Transplantation 2003; 75:2135-44.

77. Brodsky RA, Fuller AK, Ratner LE, Leffell MS, JonesRJ. Elimination of alloantibodies by immunoablative high-dose cyclophosphamide. Transplantation 2001; 71:482-4.

78. Boiron JM, Cotteret S, Cony-Makhoul P, Merel P,Micheau M, Perel Y, Belloc F, Bernard P, Reiffers J. Stablemixed chimerism without relapse after related allogeneicumbilical cord blood transplantation in a child with severeaplastic anemia. Bone Marrow Transplant 1998; 22:819-21.

79. Hentschke P, Remberger M, Mattsson J, Barkholt L,Aschan J, Ljungman P, Ringden O. Clinical tolerance afterallogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A Studyof Influencing Factors. Transplantation 2002; 73:930-6.

80. Woodard P, Cunningham JM, Benaim E, Chen X, HaleG, Horwitz E, Houston J, Kasow K, Leung W, Wang W,Yusuf U, Handgretinger R. Effective donorlymphohematopoietic reconstitution after haploidenticalCD34+-selected hematopoietic stem cell transplantation inchildren with refractory severe aplastic anemia. BoneMarrow Transplantation 2004; 33:411-8.

81. Schwinger W, Urban C, Lackner H, Kerbl R, BeneschM, Dornbusch HJ, Sovinz P, Schauenstein K, Schumm M,Handgretinger R. Unrelated peripheral blood stem celltransplantation with 'megadoses' of purified CD34+ cellsin three children with refractory severe aplastic anemia.Bone Marrow Transplant 2000; 25:513-7.

82. Yasui M, Park YD, Okamura T, Chayama K, YoshimotoT, Inoue M, Yagi K, Kawa K. CD34+ progenitor celltransplantation from two HLA-mismatched healthy fathersto two infants with severe aplastic anemia. Int J Hematol1998; 67:15-22.

83. Sasazuki T, Juji T, Morishima Y, et al. Effect of matchingof class I HLA allelles on clinical outcome aftertransplantation of hematopoietic stem cells from anunrelated donor. N Eng J Med 1998; 1339:1177-85.

84. Takamatsu Y, Makino S, Tamura K. Allogeneicperipheral blood stem cell transfusion from humanleukocyte antigen-mismatched sibling for the treatment ofengraftment failure after bone marrow transplantation forsevere aplastic anemia. J Clin Apheresis 1997; 12:100-2.

85. Slavin S, Nagler A, Aker M, Shapira M, Cividalli G, OrR. Non-myeloablative stem cell transplantation and donorlymphocyte infusion for the treatment of cancer and life-threatening non-malignant disorders. Rev Clin ExperHematol 2001; 5:135-46.

86. Rossi G, Giorgiani G, Comoli P, Nobili B, Salvaneschi L,De Stefano P, Maccario R, Locatelli F. Successful T-cell-depleted, related haploidentical peripheral blood stem celltransplantation in a patient with Fanconi anaemia using afludarabine-based preparative regimen without radiation.Bone Marrow Transplant 2003;31:437-40.

87. Kim HJ, Park CY, Park YH, Kim YJ, Kim DW, Min WS,Kim CC. Successful allogeneic hematopoietic stem celltransplantation using triple agent immunosuppression insevere aplastic anemia patients. Bone Marrow Transplant2003; 31:79-86.

88. Dulley FL, Vigorito AC, Aranha FJP, Sturaro D, RuizMA, Saboya R, Macedo M CMA, Da Silva RL, ChamoneDAF, Mehta J, Bacigalupo A, De Souza CA. Addition oflow-dose busulfan to cyclophosphamide in aplastic anemiapatients prior to allogeneic bone marrow transplantationto reduce rejection. Bone Marrow Transplant 2004;33:9-13.

89. Michallet M, Bilger K, Garban F, Attal M, Huyn A,Blaise D, et al. Allogeneic Hematopoietic Stem-CellTransplantation After Nonmyeloablative PreparativeRegimens: Impact of Pretransplantation andPosttransplantation Factors on Outcome. J Clin Oncol 2001;19:3340-9.

90. Lau FY, Wong R, Chui CH, Cheng G. Successfulengraftment in two adult patients with severe aplasticanemia using nonmyeloablative conditioning followed byunrelated HLA-mismatched cord blood transplantation. JHematother Stem Cell Res 2001; 10:309-11.

91. McCloy M, Almeida A, Daly P, Vulliamy T, Roberts IA,Dokal I. Fludarabine-based stem cell transplantationprotocol for Fanconi's anaemia in myelodysplastictransformation. Br J Haematol 2001; 112:427-9.



92. Chan KW, Li CK, Worth LL, Chik KW, Jeha S, ShingMK, Yuen PM. A fludarabine-based conditioning regimenfor severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2001;27:125-8.

93. Kusumi E, Miyakoshi S, Murashige N, Katayama Y,Kim SW, Yuji K, Kami M, Ueyama J, Morinaga S, Masuo S,Taniguchi S, Takaue Y, Muto Y, for Tokyo SCT Consortium.Successful reduced-intensity stem cell transplantation(RIST) with mismatched cord blood in a 70-year-old patientwith severe aplastic anemia (SAA). Bone MarrowTransplantation 2003; 32:1111-2.

44E Gómez-Morales.


DEFINICIÓN.Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un

grupo heterogéneo de trastornos clonales de célulashematopoyéticas caracterizados por hematopoyesisineficaz. En la sangre periférica las citopenias en formaaislada o combinada, son los datos clave. En contrastela médula ósea es hiperplásica con maduracióndisplásica de los linajes mieloide, eritroide y demegacariocitos y una cuenta variable de mieloblastos.El diagnóstico todavía descansa en la revisiónmorfológica cuidadosa de la sangre periférica y elaspirado de médula ósea (1).

CLASIFICACIÓN.Desde 1974-1975 el grupo cooperativo Franco-

Americano-Británico (FAB) identificó dos ampliascategorías de síndrome dismielopoyético. Unacategoría fue designada anemia refractaria con excesode blastos (AREB) y la otra leucemia mielomonocíticacrónica (LMMC) (2). Posteriormente en 1982, enadición a las dos amplias categorías definidas en 1976,se incorporaron rasgos bien definidos para predecirla evolución a leucemia mieloide aguda (LAM). Deeste proceso resultó la definición de cinco subtiposmorfológicos de SMD, que se cambió en vez deltérmino síndrome dismielopoyético: anemia refractaria

(AR), AR con sideroblastos en anillo, AREB, AREBen transformación (AREB-t) y LMMC. El pronósticode los pacientes con SMD varía con los cinco subtiposmorfológicos, ya que general reflejan diferentes estadosde leucemogénesis (3).

La clasificación FAB proporcionó el marcoconceptual para el estudio adicional de la biología delos SMD y la clasificación ha sido validada en elsentido de riesgo para LAM, correlacionandomorfología de la médula ósea y la sangre periférica.Sin embargo SMD hipoplásicos, SMD de la niñez,SMD relacionados al tratamiento y formas de transicióndifíciles de categorizar, no son incorporadas en laclasificación FAB, pero sin embargo representan unapequeña porción de los casos de SMD. En formaadicional, la variabilidad dentro de una misma categoríapara supervivencia hacen necesarios criteriospronósticos para estratificar a los pacientes en gruposde riesgo.

Nuevas clasificaciones como las de laOrganización Mundial de la Salud (OMS) intentancaracterizar aún más a estas entidades. Así porejemplo la clasificación de la OMS subdivide a laAREB en AREB 1 caracterizada por 5-9% de blastosen la médula ósea y AREB 2 con 10-19% de blastosen la médula ósea o 5-19% de blastos con cuerposde Auer. Esta subclasificación intenta reconocer

Síndromes mielodisplásicos.

Elizabeth Sánchez-Valle*.

Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI, IMSS, México, D.F., México.

Solicitud de sobretiros: Dra. Elizabeth Sánchez Valle, Servicio de Hematología, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional SigloXXI, IMSS, Av. Cuauhtemoc 330, Col. Doctores, C.P. 06720, Mexico, D.F., México.

45

*Miembro de la Asociación Mexicana de Anemia Aplástica,A.C.

www.imbiomed.com.mx


diferencias en supervivencia y riesgo de evolución aLAM. Elimina la categoría de AREB-t , redefiniendotales casos como LAM, reclasifica a la LMMC comoun trastorno de células progenitoras hematopoyéticascon rasgos tanto de mielodisplasia como de trastornomieloproliferativo, separa al síndrome 5q- como unaentidad distinta e introduce una nueva entidad decitopenias refractarias con displasia multilinaje (4).El Sistema de Calificación Pronóstica Internacional(Internacional Prognostic Scoring System, IPSS)incorpora el número de citopenias y lasanormalidades del cariotipo, en adición al porcentajede blastos en la médula ósea, para definir elpronóstico de los pacientes con SMD. Aún cuandola clasificación IPSS está basada en pacientes conSMD tratados únicamente con medidas de soportey factores de crecimiento hematopoyéticos, eldesenlace de los enfermos con procedimientos comotrasplante alogénico ha variado con el asignado porel grupo de riesgo IPSS. En forma global, el IPSSes el sistema pronóstico más completo para SMD.Esto puede ser atribuible a la amplia distribucióngeográfica de los pacientes estudiados, a los estrictoscriterios de entrada y la revisión de la citogenéticapor un comité ad hoc. El IPSS pone de manifiesto

Pronóstico de los síndromes mielodisplásicos de acuerdo al IPSS

Calificación Blastos en MO (%) Cariotipo Citopenias

0 <5% Bueno (normal, -Y, 0/1 del(5q), del(20q)

0.5 5-10 intermedio (otras 2/3 anormalidades)

1.0 --- Pobre (anomalías complejas del cromosoma 7)

1.5 11-29 2.0 21-30

Grupos de riesgo: Mediana de supervivencia (años):Bajo: 0 5.7Intermedio-1: 0.5 – 1.0 3.5Intermedio-2: 1.5 -- 2.0 1.2Alto: > 2.5 0.4

la significancia pronóstica de la edad y la citogenéticaen los SMD (5).

Síndromes mielodisplásicos hipocelulares: ¿otraentidad clínica?

El criterio para diagnosticar SMD hipocelular esbiopsia de un sitio único y 30-40% de celularidad, yen algunos estudios aproximadamente de los casosde mielodisplasia podrían interpretarse comohipocelulares. Si se comparan varios parámetrosclínicos, hematológicos y supervivencia entre SMDhipocelular y normo o hipercelular, no hay diferenciasen el grado de citopenias para las tres línes, en lasanormalidades citogenéticas, en la supervivencia global(SG) y en el porcentaje de transformación a leucemia.Lo anterior sugiere que la discriminación histológicaentre hipocelular, normocelular e hipercelular nonecesariamente significa una diferencia básica en lafisiopatología de los SMD. Con base en lo anterior ladefinición clásica de SMD debe cambiar y la nuevadefinición debe incluir en concepto de que la médulaósea exhibe un amplio rango de celularidad, desde lohipocelular hasta normo o hipercelular (6).

46E Sánchez-Valle.


EPIDEMIOLOGÍA.Se desconoce la verdadera incidencia de los

SMD. Parte de ello se debe a la inconsistencia paraidentificar estas entidades en los registros deenfermedad de los países y otro problema es ladificultad para hacer el diagnóstico, especialmente encategorías como AR, donde los rasgos diagnósticospueden ser extremadamente sútiles. De acuerdo a losestudios de la Fundación para la Investigación de laLeucemia del Reino Unido, los SMD son la malignidadhematológica más común de los ancianos, tres vecesmás frecuente que la LAM, dos veces más comúnque la Leucemia Linfocítica Crónica y el Mieloma ymás común que todos los Linfomas no Hodgkin juntos.Los SMD son más comunes que la LAM conformese incrementa la edad > 65 años, SMD y LAM soniguales de frecuentes entre sujetos de 60-64 años y laLAM es más común entre aquellos con edad < 60años (7). En general, existe la percepción de que laincidencia de los SMD está aumentado, debido entreotros factores, a que las poblaciones tienen mejorexpectativa de vida y los SMD se manifiestanprincipalmente en sujetos > 60 años; a que existensobrevivientes a largo plazo de cánceres curados conquimioterapia y/o radioterapia que pueden desarrollarSMD secundario y además de una mayor exposicióna agentes leucemogénicos, en lugares de trabajo opor condiciones médicas.

ETIOLOGÍA.La lista de factores de riesgo establecidos para

el desarrollo de LMA o SMD incluye: componentesgenéticos por ejemplo: exceso de t(15;17) entreadultos de origen hispánico, exposición a radiaciónionizante la cual directa o indirectamente induceruptura del ADN que permite translocaciones ydeleciones, tratamiento con agentes alquilantes quienesaparentemente incrementan la ruptura a nivel delcentrómero y puede causar deleciones totales más queparciales, así como la exposición a benceno (8).

FISIOPATOLOGÍA.La fisiopatología de los SMD es muy compleja

y alteraciones en la apoptosis parece tener un papel

importante. La apoptosis excesiva, aparentemente esmás pronunciada en las etapas iniciales que en lasavanzadas y lo más probable es que representehematopoyesis ineficaz (9). Adicionalmente laapoptosis está disminuida en la LMA de novo o en latransformación leucémica de un SMD al parecerdebido a la expresión de oncoproteínas específicasrelevantes para la supervivencia celular y la apoptosis,en un estudio de expresión de bcl-2 en blastos depacientes con SMD se encontró que dicha expresiónfue más alta en los SMD avanzados y LAM que enlos estadios tempranos de SMD. Estos datos apoyanla hipótesis de que la progresión de los SMD estárelacionada a la acumulación de blastos que tienenincremento en la expresión de bcl-2 y apoptosisdisminuida (10).

La apoptosis excesiva puede resultar decitocinas inhibitorias, en particular el factor denecrosis tumoral alfa (TNFa). Raza y colaboradoreshan propuesto un papel dual de TNFa al inducirapoptosis en las células en maduración causandopancitopenia y por otra parte, estimular laproliferación de los progenitores primitivos, lo queprovoca un médula hipercelular (11). Fas/Apo-1(CD 95) es una proteína de superficie celular queinduce una señal de apoptosis después de unirse asu ligando y su expresión es inducida por TNF a.Las células que expresan fas incluye a las célulasCD 34+ y las células mieloides y eritroides. Lahipótesis es que fas induce apoptosis en la médulade los SMD trabajando en un patrón autocrino(interacciones célula hematopoyética-célulahematopoyética) y en un patrón paracrino (célulahematopoyética-célula estromal). Por otra parte laexpresión de fas en las células CD34+ secorrelaciona en forma negativa con la cuenta deblastos en la médula ósea, sugiriendo que los blastosleucémicos pierden la expresión de fas conformeprogresa la mielodisplasia (12).

Otros mecanismos que tienen relevancia en lafisiopatología de los SMD incluyen alteración en laexpresión del factor de transcripción E2F1 involucradoen la transición de G1/S, expresión excesiva de p53,pérdida del efecto inhibitorio del factor de

47Síndromes mielodisplásicos.


transformación y crecimiento beta (TGF-b), actividadaumentada de la caspasa 3 en etapas tempranas delos SMD asociada con apoptosis; alteraciones en elmicroambiente hematopoyético con cambios en lascélulas estromales y su interacción con los progenitoreshematopoyéticos; anormalidades en la metabolismomitocondrial y el estrés oxidativo a través de lageneración de radicales libres de oxígeno, mediadopor TNF-a y la inducción de la sintetasa de óxidonítrico con producción del metabolito tóxico óxidonítrico regulado por TNF-a. Las células Tautoreactoras y neoangiogénesis pueden tambiéncontribuir al desarrollo de SMD (13).

TRATAMIENTO.El tratamiento de un paciente con SMD deberá

ser elegido con base a la edad, estado de desempeñofísico, grupo de riesgo pronóstico de acuerdo al IPSSy las expectativas del paciente. La definición derespuesta es otro obstáculo en el análisis de nuevostratamientos para pacientes con SMD. Las respuestasclínicamente significativas pueden no concordar conla definición tradicional de RC. La morbilidad en losSMD está más relacionada a las consecuencias clínicasde las citopenias, por lo tanto un mejoría hematológicasignificativa es un objetivo apropiado del tratamientocon SMD y puede no estar acompañada de resoluciónde la displasia en la médula ósea. Un grupo de trabajointernacional, ha propuesto criterios de respuesta queno sólo reflejan alteración de la historia natural delSMD, por ejemplo RC, sino también respuestacitogenética, mejoría en la calidad de vida y mejoríahematológica. Aunque hay problemas con la aplicaciónde estos criterios de respuesta en ensayos clínicos,estos criterios representan el primer intento paraestandarizar el análisis de respuesta (14).

Trasplante progenitores hematopoyéticos (TPH).El trasplante autólogo es sólo posible en una

pequeña proporción de enfermos quienes logran unaRC, posterior a la quimioterapia de inducción y tienenuna cantidad mínima de células autólogascoleccionadas, para garantizar injerto. Un autoinjertocon éxito está restringido a varios factores, tales como

un potencial limitado para la colección de célulasprogenitoras de sangre periférica, contaminación delinjerto, retraso de injerto y un alto riesgo de recaídade hasta 72%, con una supervivencia libre deenfermedad (SLE) a 2 años de sólo 25% parapacientes con edad entre 40 y 63 años de edad (15).

El trasplante alogénico de células progenitorashematopoyéticas (TACPH) es la única modalidadterapéutica con potencial curativo, debido a quecélulas progenitoras alogénicas sanas reemplazan ala hematopoyesis displásica y al sistema inmunedeficiente con un intento de efecto injerto contraleucemia. Su aplicación está limitada a la disposiciónde un donador emparentado HLA compatible y a latoxicidad del régimen de acondicionamiento, la cuales directamente proporcional a la edad del receptor.En un análisis de los datos del Registro Internacionalde Trasplante de Médula Osea (IBMTR), de 452receptores de aloinjertos provenientes de hermanosHLA compatibles, se obtuvieron los siguientesresultados: la mediana de edad de los receptoresfue 38 años (rango, 2-64 años), con regimenes deacondicionamiento de intensidad estándar, lamortalidad relacionada al tratamiento (MRT) a 3 añosfue 37%, la SLE 40% y SG 42% (16). Lo anterior essimilar a los datos del Grupo Europeo de Trasplantede Médula Osea (EBMT). De 1378 pacientestrasplantados entre 1983 y 1988, mostró una SLE a3 años para receptores de un hermano HLAcompatible de 36% y de 25%, para los receptoresde un donador no emparentado. La mortalidadrelacionada al tratamiento fue 58% para los trasplantede donador no emparentado. El análisis multivariadomostró que la edad y la etapa de la enfermedad aldiagnóstico son variables pronósticas independientespara MRT, SLE y SG. Los pacientes que fuerontrasplantados en la etapa temprana de la enfermedad,tuvieron un riesgo de recaída relativamente menor enforma independiente del tipo de donador. Lospacientes más viejos tuvieron desenlaces peorescomparados con los jóvenes. El riesgo de recaídafue más alto en pacientes trasplantados con altascuentas de blastos y mayor riesgo por IPSS (17).Regimenes de acondicionamiento intenso llevan a daño

48E Sánchez-Valle.


tisular y liberación de citocinas inflamatorias, las cualeses probable que sean importantes en la patogénesisde la enfermedad del injerto en contra del huésped(EICH), neumonitis y la enfermedad hepática veno-oclusiva (EHVO).

Una alternativa puede ser el trasplante nomieloablativo (TNM), que permite el injertohematopoyético con menor toxicidad y donde laeficacia de este tratamiento podría estar relacionadoa un efecto injerto contra malignidad. Los regimenesempleados inducen inmunosupresión profunda a finde permitir el injerto y la tolerancia donador-huésped.La quimera de donador-receptor se crea y en algunoscasos se logra el quimerismo completo a partir deldonador en forma espontánea o bien con dosisescaladas de células T del donador. En un informe de53 pacientes del Grupo Europeo de Trasplante deMédula Osea (EBMT), tratados con TNM, la SG yel porcentaje de recaída a un año en pacientes conSMD en etapa avanzada fueron de 62% y 33%respectivamente (18).

Aunque ha habido un rápido incremento en elnúmero de pacientes que reciben TNM en los últimos5 años, el valor de este tratamiento en pacientes conSMD permanece no claro por varias razones. Lamayoría de los informes incluyen un número muypequeño de pacientes que hace difícil una correlaciónsignificativa con factores pronósticos conocidos. Laindicación del TNM varia en los informes, tales comoedad avanzada, pobre desempeño físico, trasplanteprevio, pobre función orgánica e infección activa. Losestudios con frecuencia incluyen pacientes con LMAy SMD secundario, quienes pueden o no estar enremisión completa, antes del TNM. Finalmente, lasdiferencias en los regímenes de preparación, fuentede células hematopoyéticas y el grado dehistocompatibilidad, pueden hacer difícil obtenerconclusiones con respecto a la eficacia y toxicidaddel TNM.

Trasplante de donador no relacionado.En el año 2002 se informaron los resultados de

510 TAPH, a partir de donadores no emparentados,en enfermos con SMD. La mediana de edad de los

receptores fue 38 años, 14.5% de los receptorestenían > 50 años y 14% de los pacientes teníansíndrome mielodisplásico secundario. La progresióna LMA se diagnosticó en 147 pacientes antes deltrasplante; a 47 de estos pacientes se les había dadoquimioterapia de inducción y habían alcanzado remisióncompleta antes del trasplante. Se desarrolló EICHaguda grados II-IV en 47% y EICH crónica en 27%de los pacientes y tuvieron recaída 14% de lospacientes. Las supervivencias global y libre deenfermedad estimadas a 2 años fueron 30% y 29%respectivamente. El riesgo de recaída, la SLE y la SGse correlacionaron negativamente con AREB-T yLMA. No hubo diferencia estadística en SLE entrepacientes con cariotipo normal y aquellos con uncariotipo anormal (34% versus 27%). De los casosque fallecieron, la causa relacionada al tratamiento fue82% (infección, toxicidad relacionada al régimen yEICH) y recaída 18%. La mortalidad relacionada altratamiento fue 54% a 2 años y fue significativamentemás alta en receptores mayores de 20 años,comparados con los pacientes más jóvenes (19).

Agentes inmunomoduladores: Globulinaantitimocito (GAT) y Ciclosporina A (CsA).

Mientras los SMD típicos son entidades biendiferenciadas de la anemia aplástica (AA), los SMDhipoplásicos están caracterizados por citopenias,displasia de la médula ósea e hipocelularidad medular,que hacen difícil distinguirlos de la AA. Además lasupresión inmune de la hematopoyesis por células Tpuede ser similar en ambos casos. La evidencia dedisfunción inmune en los SMD incluye relaciónCD4:CD8 anormal, aumento de las células Tcitotóxicas y expansión oligoclonal de las células T, loanterior justifica el uso de fármacos que sean capacesde inhibir estos mecanismos inmunes.

La GAT ha mostrado respuesta clínicamentesignificativa en pacientes con AA y SMD enaproximadamente 40% de pacientes no seleccionadoscon AR o con AREB. La independencia de latransfusión se observó en los 8 meses siguientes altratamiento de 4 días con GAT a 40 mg/kg/día; unamejor respuesta se obtiene en pacientes con AR



comparado con pacientes con AREB (64% vs 33%).En 81% de estos casos, la independencia de latransfusión se mantuvo por una mediana de 36 meses(rango, 3-72 meses). De los enfermos contrombocitopenia grave, 47.5% respondieron conmejoría sostenida en la cuenta de plaquetas y 55% delos pacientes con neutropenia grave lograron cuentassostenidas de neutrófilos > 1 x 109/L. Las respuestasse asociaron con ventaja en la supervivenciaestadísticamente significativa (20).

Otro estudio pero incluyendo pacientes conmenos de 10% de blastos de obtuvieron resultadossimilares y el 50% lograron independencia de latransfusión con una mediana de duración de dicharespuesta de 15.5 meses (rango, 2-42 meses) de lospacientes con AR, 62% mostró respuesta (21). Porotra parte la presencia del fenotipo de hemoglobinuriaparoxística nocturna (HPN), con CD55 y CD 59negativos en granulocitos y eritrocitos, tieneimportancia fisiopatológica y pronóstica en los SMD.Los pacientes con AR puede tener hasta en 17% delos casos células tipo HPN y muestran datos clínicosdistintivos tales como displasia de la serie roja menospronunciada, trombocitopenia más grave y una menorincidencia de anormalidades citogenéticas clonales, asícomo de progresión la LAM. Estos pacientes tienenuna probabilidad más alta de responder al tratamientocon ciclosporina y una prevalencia más alta del aleloHLA-DR15 (22). Adicionalmente la presencia declona HPN ha demostrado ser predictivo en formaindependiente de mejoría hematológica después deltratamiento con GAT (23).

Los pacientes candidatos a recibir GAT debenser seleccionados con sumo cuidado para tener laprobabilidad máxima de respuesta y a la fecha laevidencia parece avalar su uso en pacientes con anemiarefractaria, menores de 60 años de edad, quienestengan HLA-DR15 positivo con una médula ósea concelularidad inferior a 30%, una clona HPN detectableo quienes no tienen evidencia de hematopoyesis clonalpor citogenética convencional o estudios de clonalidad.Deberá considerarse también el perfil de toxicidad deGAT y los pacientes deberán tener un tratamiento desoporte óptimo para minimizar la morbilidad asociada

al tratamiento especialmente trombocitopenia grave,inmunosupresión, el riesgo de infecciones poroportunistas y la enfermedad del suero. Laadministración de ciclosporina, sola en pacientes consíndromes mielodisplásicos hipoplásicos, ha resultadoen mejoría hematológica parcial prolongada (24).

Quimioterapia intensiva.Quimioterapia similar a la usada para LAM ha

sido proporcionada a pacientes con SMD en etapaavanzada. En 2001, Estey y colaboradores informaronlos resultados de 1279 pacientes tratados con variosrégimenes que incluyó citarabina (Ara-C) 1 a 2 g/m2/día. Treinta y tres por ciento de los pacientes teníanAREB y AREB-t y el resto tenía LAM. Los pacientesfueron divididos en aquellos que recibieron idarrubicinamás Ara-C (IA), fludarabina más Ara-C (FA) otopotecan más Ara-C (TA). El porcentaje de remisióncompleta fue más alto para los pacientes que recibieronIA (77%) que aquellos que recibieron FA (55%) oTA (59%). Tanto la SLE como la SG fueron tambiénsuperiores para el grupo que recibió IA. Los pacientesno fueron asignados al azar para recibir estostratamientos y había notables diferencias entre losgrupos de tratamiento. Los pacientes que recibieronIA tenían probablemente rasgos asociados con unpronóstico más favorable que aquellos que recibieronFA o TA tales como menor mediana de edad (53años versus 63 y 61 años), presencia de inv(16) yt(8;21) (15% versus 2% y 6%) y menor incidenciade -5/-7 (9% versus 37% y 26%). Sin embargo en elanálisis multivariado, los autores concluyen que losregimenes que contienen FA y TA no fueron superioresal tratamiento con IA (25).

La Organización Europea para la Investigacióny el Tratamiento del Cáncer investigó la posibilidadde quimioterapia intensiva seguida ya sea portrasplante autólogo o alogénico para pacientes conmenos de 60 años con SMD o LAM secundaria.Noventa por ciento de los enfermos tenían AREB-2,AREB-t; LMMC o LAM proveniente de SMD; 90%de los pacientes con SMD tenían riesgo intermedio oalto por el IPSS; 184 pacientes recibieron tratamientode inducción con idarrubicina, dosis estándar de Ara-

50E Sánchez-Valle.


C y etopósido. La RC se alcanzó en 54% de lospacientes y 16% murieron durante la inducción.Después de un solo ciclo de consolidación con dosisintermedias de Ara-C y mitoxantrona, 61% de lospacientes en primera remisión completa recibieron eltrasplante planeado; 26 de 33 pacientes con undonador hermano compatible recibieron un aloinjerto,y 35 de 57 pacientes recibieron un trasplante autólogo.De los 100 pacientes que lograron remisión completa,la SLE a 4 años fue 29%, el riesgo acumulado derecaída fue 55%; la tasa de supervivencia a 4 años depacientes en RC con o sin un trasplante fue 36% y33%, respectivamente. Los autores concluyen que lasupervivencia de pacientes con SMD de riesgointermedio o alto riesgo después de quimioterapiaintensiva es claramente superior que lo informado parapacientes comparables, tratados con tratamiento desoporte únicamente (26). La toxicidad nohematológica, tales como la mucositis, la toxicidadneurológica y la toxicidad cardiaca de la quimioterapiade inducción continúa, siendo el mayor obstáculo parael tratamiento exitoso en pacientes ancianos con SMDde riesgo alto y LAM.

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg).Es un anticuerpo monoclonal de ratón

humanizado con actividad anti-CD33, está unido enforma covalente con el agente citotóxicocalicheamicina. La principal toxicidad asociada coneste fármaco es el síndrome relacionado a la infusión,la mielosupresión y la toxicidad hepática incluyendoEHVO; el riesgo de mucositis grave es bajo y latoxicidad cardiaca y neurológica no se han descrito.La Administración de Fármacos y Alimentos de losEstados Unidos de Norteamérica recientementeaprobó el uso de gemtuzumab ozogamicin para eltratamiento de pacientes ancianos con LMA enrecaída, la decisión se basó en la incidencia más bajade infección grave y de mortalidad temprana,comparado con dosis altas de Ara-C que se usan enlos esquemas de rescate. Gemtuzumab ozogamicintambién ha sido usado como terapia de inducción parapacientes con SMD de alto riesgo.

Estey y colaboradores trataron 51 pacientes

mayores de 65 años ya sea con LAM o conmielodisplasia de alto riesgo con dos dosis degemtuzumab ozogamicin de 9 mg/m2 con o sininterleucina 11. Catorce pacientes tenían AREB oAREB-t, 2 de estos pacientes alcanzaron RC, ningunotenía cariotipo con -5/-7. El porcentaje de respuestafue inferior a lo observado en controles históricostratados con Idarrubicina y Ara-C (27). De acuerdocon la evidencia actual parece que los SMD de riesgoalto no toleran en forma adecuada el gemtuzumabozogamicin y la evidencia es limitada para la indicacióndel fármaco como agente único.

5-Azacitidina.Es capaz de inducir diferenciación in vitro de

las líneas celulares de eritroleucemia y HL-60 (leucemiapromielocítica humana). Conforme las células deeritroleucemia sufren diferenciación in vitro, hay unincremento en el número de residuos de citosina sinmetilar en el ADN, entonces la 5-Azacitidina (Aza C)se incorpora en el ADN para inhibir a lametiltransferasa de ADN. Por lo tanto, parece ser queel mecanismo de acción de la Aza C es inducirhipometilación y diferenciación celular. El Grupo Bde Cáncer y Leucemia (CALGB) ha realizado variosestudios de Aza C en el tratamiento de adultos conSMD y en forma reciente informó los resultados deun estudio al azar, fase III, comparando el tratamientocon Aza-C contra el tratamiento de soporte en 191pacientes adultos ya sea con SMD de bajo gradosintomático o SMD de alto riesgo. El promedio deedad fue 67.5 años, 69% eran hombres y se asignaronal azar para recibir Aza C 75 mg/m2 subcutáneos por7 días cada 4 semanas o bien tratamiento de soporte,los pacientes que recibieron tratamiento de soportese cruzaron a Aza C si había progresión de laenfermedad. Antes de entrar al estudio, 65% de lospacientes requerían transfusión de glóbulos rojos y15% transfusión de plaquetas, 23% tenían AR o ARcon sideroblastos en anillo, 59% tenían AREB oAREB-t. Los grupos de riesgo por IPSS fueron: bajoriesgo 9%, riesgo intermedio-1 45%, riesgointermedio-2 27% y riesgo alto 19%. La respuesta seobservó en 60% de los pacientes (RC 7%, remisión


parcial 16% y mejoría hematológica 37%). Elporcentaje de respuesta no difirió entre pacientes conSMD de bajo grado o de grado avanzado. La medianade tiempo para la respuesta inicial fue 64 días y lamediana de duración de la respuesta fue 15 meses.La mediana de tiempo para progresión a LAM omuerte fue significativamente más larga después deltratamiento con Aza C comparado con tratamientode soporte (12 meses versus 21 meses), este beneficiotambién se observó en pacientes con AREB, AREB-t y LMMC (8 meses versus 19 meses). Cuarenta ysiete por ciento de los pacientes quienes se cruzaronrespondieron. No hubo incremento significativo ensupervivencia para los pacientes tratados inicialmentecon Aza C comparados con quienes se cruzarondespués de 6 meses. Los pacientes que recibieronAza C también mostraron mejoría en fatiga, estréspsicológico, funcionamiento físico y afecto positivocomparados con los que recibieron únicamentetratamiento de soporte (28, 29). En otro estudio conAza C 75 mg/m2/día en inyección subcutánea por 7días consecutivos, 39% de pacientes con SMD sevolvieron independientes de transfusión, 31% tuvieronrespuestas importantes en la línea eritroide, 48% enla línea megacariocítica y 40% en los neutrófilos, latoxicidad hematológica fue la única que se encontrópredictiva en el análisis univariado y los pacientes condisminución en la cuenta de leucocitos posterior altratamiento tuvieron más probabilidad de responder.Estas observaciones sugieren que la Aza C puedeejercer su efecto en los SMD no por diferenciaciónde la clona de mielodisplasia sino por su supresión(30).

Trióxido de Arsénico.Este fármaco induce remisión completa en 85%

de los pacientes con leucemia promielocítica agudaen recaída, al inducir apoptosis, así comodiferenciación de células positivas PML/RARa.También es capaz de inducir apoptosis de célulasmalignas in vitro, independiente de la proteína defusión PML/RARa. Lo anterior ha llevado a lainvestigación del trióxido de arsénico en una variedadde enfermedades malignas, incluyendo SMD. En un


estudio fase II, 32 pacientes con SMD fueron tratadoscon trióxido de arsénico 0.25 mg/kg/día por infusiónintravenosa de una hora por 5 días consecutivosdurante 2 semanas seguidos por 2 semanas dedescanso. Los ciclos se repitieron hasta respuesta oprogresión de la enfermedad. Hubo 20 pacientesevaluables, 1 de 11 pacientes con SMD de riesgobajo y 3 de 9 pacientes con SMD de riesgo altoexperimentaron mejoría hematológica: respuestaeritroide significativa 2, respuesta eritroide menor 1 yrespuesta en plaquetas significativa 1 (31).

Inhibición de la actividad del TNFaaaaa.Niveles elevados de TNFa, un inhibidor de la

hematopoyesis, se han encontrado en la médula óseade los SMD. Dos agentes han sido utilizados enestudios pilotos en pacientes con SMD, el receptorsoluble de TNFa etanercept y el anticuerpomonoclonal quimérico anti TNFa infliximab. Stasi ycolaboradores informaron respuesta eritroide en dospacientes con anemia refractaria, uno con riesgo bajoy otro con riesgo intermedio-1 después del tratamientocon infliximab, la respuesta se mantuvo por 20 y 17semanas después de terminar el tratamiento. Hubodisminución en el número de células CD34+ conapoptosis de la médula ósea después del tratamientoen ambos pacientes (32). El Etanercept ha sido usadoen por lo menos 3 estudios de pacientes con SMD.De 12 pacientes tratados con etanercept por 8semanas, 3 pacientes independientes de transfusióntuvieron un incremento en la hemoglobina de 1 a 1.5g/dL y un paciente tuvo disminución en losrequerimientos de transfusión de eritrocitos; sólo unpaciente tuvo mejoría en la cuenta de neutrófilos. Nohubo correlación entre la producción basal de TNFay la respuesta a etanercept (33).

En otro estudio de 15 pacientes valorables, unpaciente logró independencia de la transfusión deeritrocitos y un segundo tuvo un incremento en lacuenta absoluta de neutrófilos (34). En un tercerestudio, ninguno de 10 pacientes con mielodisplasiade bajo riesgo respondió al etanercept (35).

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Talidomida.Evidencia reciente ha implicado la producción

autocrina de moléculas angiogénicas en la autorenovación de precursores mielomonocíticos a la vezque favorece la generación de citocinas apopgénicas.El factor de crecimiento endotelial vascular-A (VEGF-A) está expresado en exceso y es elaborado pormieloblastos y monocitos derivados de la clonamaligna, en concordancia con su receptor de altaafinidad (VEGFR-1 y/o VEGFR-2). El efectoautocrino del VEGF es comportarse como una citocinamitogénica que favorece la auto renovación de losmieloblastos en los SMD primarios y leucemia. Lainducción paracrina de citocinas inflamatorias de lascélulas endoteliales, macrófagos o células estromalesdel microambiente potencian la hematopoyesis ineficazsuprimiendo la formación del receptor de VEGF enlos progenitores primitivos. Dado que la talidomidabloquea la función de las células T y la actividad delas citocinas incluyendo el TNFa y además tieneactividad anti angiogénesis, se ha utilizado en los SMD.

Raza y colaboradores en un estudio fase IItrataron 83 pacientes con talidomida, 100 mg/día víaoral, la dosis se escaló hasta 400 mg/día si habíatolerancia. La mediana de edad de los enfermos fue67 años, 59% de los pacientes tenían SMD de bajogrado, y 36% tenían AREB o AREB-t. La mayoríade los pacientes (70%) tenían SMD de bajo riesgo ode riesgo intermedio-1, 32 pacientes no completaron12 semanas de tratamiento por toxicidad, otrascondiciones médicas o progresión. Sólo 8 pacientespudieron tolerar 400 mg/día; la mayoría de lospacientes que continuaron el tratamiento toleraron 150a 200 mg/día. Escalar la dosis más allá de 200 mg/díaestuvo limitada por la toxicidad neurológica acumuladay probablemente es no necesario. Los pacientes quedescontinuaron en forma temprana la talidomida fueronde riesgo intermedio-2 o de alto riesgo. De los 51pacientes que completaron 12 semanas de talidomida,16 (31%) mostraron mejoría hematológica (14respuesta eritroide significativa, 1 respuesta eritroidemenor, 1 respuesta plaquetaria). La mediana derespuesta en la línea eritroide fue 16 semanas (rango12-20 semanas). Sin embargo sólo 19% de los

pacientes quienes fueron registrados en el estudiotuvieron respuesta. No se observó respuesta completamorfológica o citogenética,. Los respondedores teníanuna mediana basal menor de porcentaje de blastos yuna mediana basal más alta de cuenta de plaquetas(36).

En otro estudio se incluyeron 34 pacientes conmediana de edad de 67 años, 4 pacientesdescontinuaron el tratamiento por toxicidad (erupcióncutánea y fatiga) y uno murió de insuficiencia cardiaca.Diez y nueve (66%) de 29 pacientes evaluablesrespondieron. La mayoría mostró evidencia derespuesta hematológica después de 8 semanas detratamiento; la mediana de dosis fue 400 mg/día. Lasrespuestas al tratamiento se clasificaron acorde conlos criterios del grupo del taller internacional. Nuevepacientes alcanzaron remisiones parciales, con cuentassanguíneas normales en sangre periférica, perocambios de displasia persistentes. Cinco de lasremisiones parciales fueron vistas en los 15 pacientescon SMD de riesgo intermedio-2 y alto riesgo. Trespacientes con AREB o AREB-t experimentaron undescenso en el porcentaje de blastos en la médulaósea, 4 pacientes adicionales tuvieron mejoríahematológica significativa y 6 tuvieron mejoríahematológica menor. Ni la categoría FAB, grupo deriesgo IPSS y anormalidades del cariotipo, seasociaron con la respuesta. De catorce pacientes concariotipo de pronóstico pobre, 4 alcanzaron remisiónparcial, 3 mejoría hematológica significativa y 2tuvieron mejoría hematológica menor (37).

Estudios subsecuentes han confirmado laactividad eritropoyética de la talidomida, pero comose requiere de una administración prolongada, suaplicación parece más pertinente en los pacientes conbajo riesgo (38, 39). Actualmente está en curso unestudio fase III, controlado con placebo, a nivelnacional, en los Estados Unidos de Norteamérica. Enforma reciente se han iniciado estudios clínicos conanálogos de talidomida más potentes y con un perfilde toxicidad mejorado tal como el CC5013 (Revimid)que es un derivado inmuno modulatorio más potentey que carece de toxicidad neurológica (40).



Inhibidores de la farnesil transferasa (IFT).RAS, una familia de hidrolasas con guanosina

trifosfato (GTPasas), juega un papel crítico en latransducción de señales en la membrana celular. Tresproto oncogenes separados N-Ras, H-Ras y K-Rascodifican 4 proteínas RAS de 21 kD. Mutacionespuntuales adquiridas de RAS han sido identificadasen un amplio rango de cánceres humanos. Lasmutaciones de RAS se encuentran en un tercio deLAM del adulto y en SMD tanto como 70% en lasmuestras de LMMC. Estas mutaciones activan RASy provocan estimulación no regulada de proliferacióny contribuyen probablemente al fenotipo transformado.Para ejercer su función las proteínas RAS deben estarlocalizadas en el lado citoplasmático de la membranay esto va acompañado de una serie de modificacionesde RAS. El primer paso es una unión covalente de ungrupo farnesil hidrofóbico a una cisteína carboxiloterminal por una farnesil transferasa, por lo tanto lainhibición de la farnesil transferasa podría prevenir lalocalización en la membrana de RAS y silenciar losefectos de las mutaciones activadas de RAS.

Los IFT son una clase nueva de inhibidorespotentes, disponibles en forma oral que inhiben laactivación de Ras El IFT R115777 o tipifarnib(Zarnestra) así como el SCH66336 o lonafarnib(Sarasar) ha sido probados en estudios fases I y II enpacientes con neoplasias hematológicas y por loreciente de su introducción aún no se tienen resultadosconcluyentes de su efectividad en los SMD (41, 42).

Tratamiento de soporte.La anemia es un problema clínico importante en

los pacientes con SMD y las transfusiones repetidasconducen a hemocromatosis secundaria yalosensibilización, que provocan disminución en lacalidad de vida. Por lo anterior, una política juiciosade transfusión es necesaria en los pacientes con SMD,tal como transfundir únicamente cuando seaestrictamente necesario, utilizar concentrados deeritrocitos con leucorreducción y concentrados deplaquetas de donador único. La eritropoyetina (Epo)es quizá el tratamiento de soporte más comúnmenteutilizado después de las transfusiones. Esta citocina

puede mejorar la anemia en aproximadamente 15-20% de los pacientes con SMD y las respuestaspueden extenderse a varios años. Los parámetrosasociados con respuesta favorable a Epo incluyen:diagnóstico de AR o AREB, sin requerimientostransfusionales, Epo sérica < 200 U/L, incremento >50% en los niveles del receptor soluble de transferrinadentro de las primeras 4 semanas de tratamiento conEpo, cariotipo normal y síndrome 20q-. Losparámetros desfavorables son AR con sideroblastosen anillo, dependencia de transfusión, nivel de Eposérica > 200 U/L y anormalidades cromosómicas(43,44). De estudios in vitro se conoce que lacombinación de agentes que actúan a múltiples nivelesde la diferenciación jerárquica pueden inducirhematopoyesis funcional en los SMD. En forma clínicael filgrastim o molgramostim con Epo actúan en formasinérgica en pacientes con SMD de pronósticofavorable para aumentar la eritropoyesis efectiva conrespuestas globales entre 38% y 52% (45,46). Estánen curso grandes estudios con controles al azar paraevaluar el beneficio de combinar factores decrecimiento mieloides y eritroides y para investigar laefectividad de la interleucina 11 y el factor decrecimiento de megacariocitos pegilado, comotratamiento de soporte de la trombocitopenia.

CONCLUSIONES.En los años venideros el entendimiento de la

biología compleja de los SMD tendrá consecuenciasimportante para el diagnóstico, porque éste podráhacerse con biología molecular en vez delreconocimiento de una secuela morfológica de lamaduración hematopoyética displásica. Por otra parte,diferencias biológicas, y no un umbral arbitrario deblastos en la médula ósea, podrán distinguir SMD deLMA. Adicionalmente el perfil de genes antes deltratamiento y pos tratamiento permitirán al clínicoreconocer los verdaderos blancos de los abordajesterapéuticos. En la actualidad, es dudoso que incidiren un solo factor fisiopatogénico pueda lograr unarespuesta clínicamente significativa; sin embargo lacombinación de atacar varios blancos podría resultaren altas tasas de mejoría hematológica y remisión en

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pacientes con SMD. Por otra parte, el refinamientocon el transcurso de los años del trasplante alogénicono mieloablativo constituye una esperanza para lacuración de estos padecimientos.

REFERENCIAS.1.- Erba HP. Recent progress in the treatment ofmyelodysplastic syndrome in adult patients. Curr Opin Oncol2003; 15:1-9.

2.- Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, GaltonDAG, Gralnick HR, Sultan C. French-American-British (FAB)co-operative group. Proposals for the classification of theacute leukemias. Br J Haematol 1976; 33:451-458.

3.- Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, GaltonDAG. Gralnick HR, Sultan C. FAB Cooperative Group.Proposals for the classification of the myelodysplasticsyndromes. Br J Haematol 1982; 51:189-99.

4.- Harris NL, Jaffe ES, Diebold J. WHO classification ofneoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoidtissues: report of the clinical advisory comitte meeting. JClin Oncol 1999; 17:3835-49.

5.- Greenberg PL, Cox C, LeBeau MM, et al. Internationalscoring system for evaluating prognosis in myelodysplasticsyndromes. Blood 1997; 89:2079-88.

6.- Tuzuner N, Cox C, Rowe JM, Bennett JM. Bone marrowcellularity in myeloide stem cell disorders: impact of agecorrection. Leuk Res 1994; 18:559-64.

7.- Cartwrigth RA, McNally RJQ, Rowland DJ, Thomas J.The descriptive epidemiology of leukaemia and relatedconditions in parts of the United Kingdom 1984-1993.London: Leukaemia Research Found, 1997:9-100.

8.- Smith MT, Linet Martha S, Morgan GJ. Causative agentsin the etiology of myelodysplastic syndromes and the acutemyeloid leukemias. En: The myelodysplastic syndromes,pathobiology and clinical management. Bennett JM (ed).Marcel Dekker Inc, New York 2002, pp 29-63.

9.- Yoshida Y, Mufti GJ. Apoptosis and its significance inMDS: controversy revisited. Leuk Res 1999; 23:777-785.

10.- Davis RE, Greeenberg PL. Bcl-2 expression by myeloidprecursors in myelodysplastic syndromes: relation todisease progression. Leuk Res 1998; 22:767-77.

11.- Raza A, Mundle S, Shetty V, et al. Novel insight into the

biology of myelodysplastic syndromes: excessive apoptosisand the role of cytokines. Int J Hematol 1996; 63:265-78.

12.- Lepelley P, Grardel N, Erny O, et al. Fas/APO-1 (CD95)expression in myelodysplastic syndromes. Leuk Lymphoma1998; 30:307-12.

13.- Yoshida Y. The role of apoptosis in the myelodysplasticsyndromes. En: The myelosdysplastic syndromes,pathobiology and clinical management. Bennett JM (ed).Marcel Dekker Inc. New York 2002, pp 177-202.

14.- Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report ofan international working group to standardize responsecriteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96:3671.

15.- de White T, Van Biezen A, Hermans J, et al. Autologousbone marrow transplantation for patients withmyelodysplastic síndrome (MDS) or acute myeloid leucemiafollowing MDS. Chronic and Acute Leukemia WorkingParties of the European Group for Blood and MarrowTransplantation. Blood 1997; 90:3853-7.

16.- Sierra J, Perez WS, Rozman C, et al. Bone marrowtranplantation from HLA-identical siblings as treatment formyelodysplasia. Blood 2002; 100:1997-2002.

17.- de White T, Hermans J, Vossen J, et al. Haemopoieticstem cell transplantation for patients with myelodysplasticsíndromes and secondary acute myeloid leukaemias: a reporton behalf of the Chronic Leukaemia Working Party of theEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation(EBMT). Br J Haematol 2000; 110:620-30.

18.- Rezvani K, Lalancette M, Szydlo R, et al. Non-myeloablative stem cell transplantation (NMSCT) in AML,ALL, and MDS: disappointing outcome for patients withadvanced phase disease. Blood 2000; 96:479a.

19.- Castro-Malaspina H, Harris RE, Gajewski J, et al.Unrelated donor marrow transplantation for myelodysplasticsíndromes: outcome analysis in 510 transplants facilitatedby the Nacional Marrow Donor Program. Blood 2002;99:1943-51.

20.- Molldrem JJ, Caples M, Mavroudis D, Plante M, YoungNS, Barret AJ. Antithymocyte globulin for patiens withmyelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1997;99:699-705.Molldrem JJ, Leifer E, Bahceci E, et al. Antithymocyteglobulin for treatment fo the bone marrow failure associatedwith myelodysplastic syndromes. Ann Intern Med 2002;137;156-63.



21.- Killick SB, Mufti G, Cavengh JD, et al. A pilot study ofantithymocyte globulin (ATG) in the treatment of patientswith ‘low risk’ myelodysplasia. Br J Haematol 2003; 120:679-84.

22.- Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine ; Nakao S. Clinicalsignificance of a minor population of paroxysmal nocturnalhemoglobinuria-type cells in bone marrow failure syndrome.Blood 2002; 100:3897-902.

23.- Dunn DE, Tanawattanacharoen P, Boccuni P, et al.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells in patients withbone marrow failure syndromes. Ann Intern Med 1999;131:401-8.

24.- Catalano L, Selleri C, Califano C, et al. Prolongedresponse to cyclosporin-A in hypoplastic refractory anemiaand correlation with in vitro studies. Haematologica 2000;85;133-8.

25.- Estey EH. Thall PF, Cortes JE, et al. Comparison ofidarubicin + ara-C, fludarabine + ara-C, and topotecan + ara-C based regimens in treatment of newly diagnosed acutemyeloid leukemia, refractory anemia with excess blasts intransformation, or refractory anemia with excess blasts.Blood 2001; 99:3575-83.

26.- de White TM, Suciu S, Verhoef G, et al. Intensivechemotherapy followed by allogeneic or autologous stemcell transplantation for patients with myelodysplasticsyndromes (MDSs) and acute myeloid leukemia followingMDS. Blood 2001; 98:2326-31.

27.- Estey EH, Thall PF, Giles FJ, et al. Gemtuzumab ozogamicinwith or without interleukin 11 in patients 65 years of age orolder with untreated acute myeloid leucemia and high riskmyelodysplastic syndrome: comparison with idarubicin pluscontinuous-infusion, high-dose cytosine arabinoside. Blood2002; 99:4343-9.

28.- Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al.Randomized controlled trial of azacitidine in patients withthe myelodysplastic syndrome: a study of the Cancer andLeukemia Group B. J Clin Oncol 2002; 20:2429-40.

29.- Komblith AB, Herndon JE II, Silverman LR, et al. Impactof azacytidine on the quality of life of patients withmyelodysplastic syndrome treated in a randomized phaseIII trial: a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol2002; 20:2441-52.

30.- Grin J, Zeigler ZR, Shadduck RK, et al. Treatment ofmyelodysplastic syndromes with 5-azacytidine. Leuk Res2002; 26:893-7.

31.- Singer J, Doler D, Mason J, et al. Arsenic trioxide (ATO)in patients (PTS) with myelodysplastic síndromes (MDS):preliminary findings in a phase II clinical study. 7th Congressof the European Hematology Association. Florence, Italy,June 8, 2002.

32.- Stasi R, Amadori S, Laziale A. Infliximab chimaeric anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody treatmentfor patients with myelodysplastic síndromes. Br J Hematol2002; 116:334-7.

33.- Deeg HJ, Gotlib J, Beckham C, et al. Soluble TNF receptorfusion protein (etanercept) for the treatment ofmyelodysplastic síndrome: a pilot study. Leukemia 2002;16:162-4.

34.- Maciejewski JP, Ristiano AM, Sloand EM, et al. A pilotstudy of the recombinant soluble human tumor necrosisfactor receptor (p75)-Fc fusion protein in patients withmyelodyplastic síndrome., Br J Haematol 2002; 117:119-26.

35.- Rosenfel CS, Bedell C. Pilot Study of recombinant humansoluble tumor necrosis factor receptor (TNFR:Fc) in patientswith low risk myelodysplastic syndrome. Leuk Res 2002;16:721-4.

36.- Raza A, Meyer P, Dutt, et al. Thalidomide producestransfusion independence in long-standing refractoryanemias of patients with myelodysplastic syndromes. Blood2001; 98:958-65.

37.- Strupp C, Germing U, Aivado M, et al. Thalidomide forthe treatment of patients with myelodysplastic síndromes.Leukemia 2002; 16:1-6.

38.- Zorat F, Shetty V, Dutt D, et al. The clinical and biologicaleffects of thalidomide in patients with myelodysplasticsíndrome. Br J Haematol 2001; 115:881-94.

39.- Steins MB, Padro T, Bieker R, et al. Efficacy and safetyof thalidomide in patients with acute myeloid leucemia. Blood2002; 99:834.

40.- List AF, Kurtin SE, Glinsmann-Gibson BJ, et al. Higherythropoietic remitting activity of the immunomodulatorythalidomide analog, CC5013, in patients with myelodysplasticsíndrome (MDS). Blood 2002; 100(11):96a.

56E Sánchez-Valle.


41.- Kart JE, Gotlib J, Liesveld J, et al. Zarnestra (R115777) inpreviously untreated poor-risk AML and MDS: preliminaryresults of phase II trial. Blood 2002; 11(100):560a.

42.- Cortes J, Holoyoake T, Silver R, et al. Continuous orallonafarnib (Sarasar) for the treatment of patients withadvanced hematological malignancies : a phase II study.Blood 2002; 100(11):793a.

43.- Seipelt G, Ottmann OG, Hoelzer D. Cytokine therapy formyelodysplastic syndrome. Curr Opinion Hematol 2000;7:156-60.

44.- Hellström-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in themyelodysplastic syndromes: a metaanalysis of 205 patientsfrom 17 studies. Br J Haematol 1995; 89:67-71.

45.- Hellström-Lindberg E, Ahlgren T, Beguin Y, et al.Treatment of anemia in myelodysplastic syndromes withgranulocyte colony-stimulating factor plus erythropoietin :results from a randomized phase II study and long-termfollow-up of 71 patients. Blood 1998; 92:68-75.

46.- Economopoulos T, Mellou S, Papageorgiou E, et al.Treatment of anemia in low risk myelodysplastic syndromeswith granulocyte-macrophage colony-stimultating factorplus recombinant human erythropoietin. Leukemia 1999;13:1009-12.



Angiogénesis y agentes antiangiogénicos ensíndromes mielodisplásicos.

Guillermo R. Gutiérrez-Espíndola, Susana Guerrero-Rivera.

Servicio de Hematología, Hospital de Especialidades,Centro Médico Nacional Siglo XXI. IMSS, México, D.F., México.

La angiogénesis se define como la formación denuevos vasos sanguíneos en una vasculatura existente.Esto implica la activación y degradación de proteínasde la matriz extracelular, así como la proliferación ymigración de células endoteliales y pericitos (1). En1971, Folkman postuló la teoría sobre la producciónde un factor angiogénico producido por célulastumorales, con la capacidad de iniciar el proceso deangiogénesis (2) La angiogénesis se ha relacionado,por medio de estudios in vitro e in vivo (3), con elcrecimiento, diseminación y metástasis de tumoressólidos; esto último se logra una vez que el tumor seha vascularizado dependiendo del área o extensiónde la neovascularización a lo cual se le denomina índiceangiogénico (1, 3, 4). Otros estudios sugieren que elcrecimiento de tumores sólidos primarios esdependiente de su habilidad para inducir angiogénesisen la vasculatura adyacente (3), así como de laproducción de factores como el factor de crecimientobásico de fibroblastos (bFGF) y el factor decrecimiento semejante a la insulina tipo 1 y 2 (2). Porotro lado, el grado de angiogénesis se ha identificadotambién como factor pronóstico en pacientes concánceres de próstata, ovario, gastrointestinal ymelanoma (1).

El lecho vascular normal en la médula ósea, formauna red de sinusoides que dan soporte a las célulashematopoyéticas, semejante al soporte celular en otrosórganos como el bazo y el riñón (1). Dentro de las

enfermedades hematológicas, la angiogénesis seencuentra incrementada en la leucemia agudamieloblástica (LAM), la leucemia aguda linfoblástica(LAL), en el linfoma, el mieloma múltiple y lossíndromes mielodisplásicos (SMD). Aguayo(1)reportó que en pacientes con leucemia mieloidecrónica (LMC) también existe un incremento de lavascularidad, pero no así en pacientes con leucemialinfocítica crónica (LLC). Perez-Atayde y col. (5)encontraron una diferencia importante en la media devasos sanguíneos observada en la biopsia de huesode niños con LAL comparado con controles sanos(42 vs 6 vasos/mm). En dichos pacientes también seobservó, además del incremento en la densidad de lamicrovasculatura de la médula ósea, aumento delfactor bFGF en la orina. En pacientes con LAM seobservó, un aumento de la vascularidad (8.3 vs 4.3vasos/mm) en comparación con controles sanos. Estadiferencia fue altamente significativa (p<0.0001); nohubo diferencias de acuerdo a los subtipos de la FAB,tampoco hubo correlación entre la celularidad y elgrado de vascularidad, pero sí hubo correlaciónpositiva entre la vascularidad y el porcentaje demieloblastos. La posible explicación de estos cambioses que las células leucémicas secretan sustanciasangiogénicas, como el factor de crecimiento vascularendotelial (VEGF) y el bFGF, que son mitógenospotentes de las células endoteliales y estimulan laangiogénesis (6). En el mieloma múltiple hay una

Solicitud de sobretiros: Dr. Guillermo Gutiérrez-Espíndola, Servicio de Hematología, Hospital de Especialidades, CMN Siglo XXI, IMSS,Av. Cuauhtemoc 330, Col. Doctores, C.P. 06720, México, D.F., México.

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correlación entre la extensión de la angiogénesis y elíndice de proliferación de células plasmáticas, así comotambién entre la angiogénesis y la progresión de laenfermedad, al igual que sucede en casos en que laactividad de la enfermedad se encuentra incrementada.

Se conoce menos acerca de laneovascularización en los SMD: Pruneri y col. (3) en1999, informaron que la densidad de lamicrovasculatura de pacientes con mielodisplasia fuemayor que en los controles y pacientes conenfermedades infecciosas (21 ± 9 vs 6 ± 2 y 10 ± 8respectivamente), pero fue menor en comparación apacientes con LAM (30 ± 12) y enfermedadesmieloproliferativas (40 ± 12). De acuerdo a lossubtipos de la clasificación FAB, la densidad de lamicrovasculatura fue significativamente mayor en loscasos de AREB-t, LMMC y SMD con fibrosis encomparación a pacientes con AR, ARSA y AREB(p=0.008). No se describen diferencias significativasentre los casos de AREB-t, LMMC y SMD confibrosis comparados a LAM. De acuerdo al índicepronóstico internacional de los SMD, la angiogénesisno correlaciona de manera significativa con la edad,género, anormalidades cromosómicas y cuenta deplaquetas; sin embargo, hay una débil tendencia,indicando mayor densidad de la microvasculatura, enpacientes con mayor número de blastos, número deleucocitos y mayor grado de anemia (r=0.20, r= 0.28y r = 0.29 respectivamente). En el estudio de Pruneri(3), la morfología vascular del grupo control mostróuna forma recta, mientras que los pacientes con SMDpresentaron una morfología ramificada. Ellos reportanque los SMD tienen un grado intermedio en la densidadde la microvasculatura entre los controles y la LAM,lo que puede sugerir una correlación entre laangiogénesis y la progresión a leucemia. En otroestudio (1) de 32 pacientes con SMD, se informa unavascularidad aumentada en la médula ósea encomparación a los controles (20.4 vs 11.2). Dichospacientes con SMD presentaban un promedio dehemoglobina de 9.7 g/dL (7.2-14.2 g/dL), leucocitos6.6 x109/L (0.7-64.9 x 109/L), plaquetas de 44.5 x109/L (1- 413 x 109/L) y blastos en médula ósea de8.5% (2-29%).

Como ya se mencionó, los 2 más potentes yespecíficos reguladores de la angiogénesis son elVEGF y el bFGF; sin embargo, otras citocinas talescomo el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), elfactor de crecimiento tumoral beta (TGF-beta), elfactor de crecimiento tumoral alfa (TGF-alfa), el factorde crecimiento de los hepatocitos (HGF), laangiogenina, el factor de crecimiento placentario, lainterleucina 8 y el factor estimulante de colonias degranulocitos (CSF-G), también tienen actividadangiogénica (2). Excepto el TGF-alfa y TNF-alfa,todos los demás factores se han encontradosignificativamente incrementados en pacientes conleucemia y SMD. Los niveles más elevados de VEGFse observaron en los pacientes con LMC y LMMC(76.30 y 65.1 pg/mL respectivamente) encomparación al grupo control (26.74 pg/mL). Estasimilitud entre LMC y LMMC en los niveles de VEGF,refleja la naturaleza proliferativa de la LMMC a pesarde su frecuente clasificación como subgrupo de SMD.El promedio de VEGF en el grupo completo de SMDtambién se encontró elevado en comparación al grupocontrol (31.05 vs 26.74 con rangos de 22.45-408.7y 23.17-53.88 pg/mL respectivamente). Estoscambios en los factores angiogénicos, sugieren quesu participación es importante en el proceso leucémico(1).

El VEGF es un potente péptido, mediadorimportante de la angiogénesis tumoral, que puede sersecretado por células de tumores malignos, incluyendomama, pulmón y próstata. Otros tumores donde seha secretado este factor, son el sarcoma de Kaposi,melanoma, glioma y cáncer de células renales,contribuyendo a la neoangiogénesis (7). La adiciónde anticuerpos neutralizantes para VEGF, ha resultadoen una marcada supresión del crecimiento tumoral (8),y similarmente lo mismo se ha observado al adicionaranticuerpos neutralizantes contra bFGF (9). Ademásde su expresión en tejidos neoplásicos, el VEGF esexpresado en células normales, incluyendomacrófagos activados, epitelio glomerular renal, célulasmesangiales, plaquetas y queratinocitos (10).Fisiológicamente el VEGF es inducido por hipoxia yjuega un papel en enfermedades inflamatorias, como

60GR Gutiérrez-Espíndola, S Guerrero-Rivera.


la artritis reumatoide, la cicatrización de heridas y laretinopatía diabética. Se ha descrito que la activaciónde oncogenes, tales como el H-Ras, K-Ras y Raf ola sobre-expresión del oncogen Src, puede resultaren la sobrerregulación para la secreción de VEGF(7). Otra impresión genética descrita en laangiogenesis, es la pérdida funcional del gen supresorp53 a nivel de fibroblastos, lo que ocasiona unareducción de la expresión de trombospondina (TSP-1), que es un potente inhibidor de la angiogenesis (11)y parece ser que la adquisición de un fenotipoangiogénico, implica un descenso en el índiceapoptótico de células tumorales, cambiando el balancede proliferación vs muerte celular, a favor de laproliferación.

La expresión de VEGF también se ha observadoen diferentes líneas de células tumoraleshematopoyéticas, como LAL, linfoma cutáneo decélulas T, linfoma tipo Burkitt, linfoma histiocítico,leucemia promielocítica, LMC, mieloma múltiple yleucemia de células plasmáticas. No obstante, laexpresión de bFGF sólo se encontró expresada en50% de estas líneas celulares. En casos de LLC, elbFGF de forma intracelular se ha relacionado con laresistencia a la fludarabina y resistencia a un estímulode apoptosis (12). En otro tipo de cánceres el bFGFse ha encontrado incrementado en la orina, suero ylíquido cefalorraquídeo (LCR), correlacionandopositivamente con la extensión de la enfermedad, larecurrencia y el riesgo de muerte (2). Por otra parte,en los SMD el VEGF está especialmente expresadoen megacariocitos (13) y también se puedenincrementar sus niveles séricos en pacientes con otroscánceres, de tal forma que el monitoreo de los nivelesde bFGF, VEGF, así como otros péptidosangiogénicos en la orina, suero y LCR, puedan sermarcadores útiles del estado de la enfermedad ypronóstico, por ejemplo en los SMD.

Es posible que las células endoteliales puedan,en respuesta a factores angiogénicos liberar citocinascapaces de sostener el crecimiento tumoral y losmacrófagos. Por otra parte, también jueguen unimportante papel en la angiogénesis tumoral por suhabilidad para liberar proteasas, factores de

crecimiento incluyendo VEGF y otras citocinas. Lascélulas endoteliales han secretado de forma aumentadafactor de crecimiento granulocíto-macrófago (GM-CSF) después de la exposición a VEGF, de tal formaque VEGF puede incrementar el nivel de expresiónde mensajes para diversos factores de crecimientocon efecto estimulante en malignidadeshematopoyéticas (10, 14). Otras acciones másrecientemente descritas del VEGF incluyen laregulación del crecimiento de células progenitorasembriónicas, remodelación de la matriz extracelular yla generación de citocinas inflamatorias. Los efectosbiológicos del VEGF se ejercen a través de 2receptores tirosina cinasa de alta afinidad (Flt-1 oVEGFR-1 y KDR, Flk-1 o VEGFR-2). La formarecombinante humana del VEGF, promueve laexpansión de progenitores granulocito-macrófago,pero inhibe la formación de brotes eritroides yprogenitores multipotentes. Al estudiar la expresióncelular de VEGF y sus receptores, medianteinmunohistoquímica, en pacientes con SMD y LAM,este factor se detectó en el citoplasma de forma difusaen precursores mieloides y monocíticos.

En los pacientes con LMMC la expresión deVEGF fue más intensa y además concordante conla expresión del receptor Flt-1/VEGFR-1. Unpatrón similar de expresión celular fue detectadoen los otros subtipos de SMD diferentes a LMMC.Interesantemente, los receptores del VEGF (Flt-1y Flk-1) han sido expresados en células endotelialesdentro del tumor glioblastoma, pero no así dentro delendotelio de cerebros normales (2). Por otra parte,dentro de la histología de la médula ósea de SMD,los precursores inmaduros localizados anormalmente(ALIP) fueron descritos por Tricot (15) como un factorpronóstico, ya que pacientes con SMD y ALIPpositivo, tenían mayor predisposición a una muertetemprana con alta probabilidad a desarrollar LAM,mientras que los pacientes ALIP negativo mostrabanuna supervivencia más larga y menor probabilidad detransformación a leucemia aguda. La presencia oausencia de ALIP, no correlacionó con el incrementode la mortalidad por infección y/o sangrado. Mangi(16) menciona que la presencia de ALIP se observa

61Angiogénesis y síndromes mielodisplásicos.


más comúnmente en pacientes con AREB y AREB-t,algunos con LMMC y con menos frecuencia en AR yARSA.

En otros estudios se ha observado que lapresencia de ALIP, muestra además una intensaexpresión de VEGF, mieloperoxidasa y Flt-1/VEGFR-1 favorecido tal vez por una interacción decitocinas de forma autócrina. El total de expresión deVEGF observado en precursores mieloides ymonocíticos, se informa en 76% en pacientes conSMD y 82% en pacientes con LAM, mientras que elFlt-1/VEGFR-1 se encontró en 69% y 76%respectivamente. El KDR se detectó sólo en 19% delos pacientes con SMD y siempre en conjunto conFlt-1 y no se detectó en ninguno con LAM. Enpacientes con AREB-t y LMMC, la inhibición deVEGF con anticuerpos neutralizantes suprime a lasunidades formadoras de colonias de leucemia (CFU-leucemia), mientras que el VEGF es capaz de estimulara dichas unidades. La neutralización de VEGF tambiénsuprime la generación de TNF-alfa e interleucina 1-beta (IL-1 beta) de células mononucleares y delestroma en la médula ósea de pacientes con SMD,así como también, se promueve la formación de CFU-GEMM, CFU-E y BFU-E en cultivos de metil-celulosa. Estos hallazgos sugieren que la producciónautócrina de VEGF puede contribuir a la auto-replicación del progenitor de leucemia y a laelaboración de citocinas inflamatorias en LMMC ySMD, favoreciendo también la presencia de ALIPcomo ya se mencionó. Esta localización anormal deprogenitores inmaduros confiere relevancia pronósticaadversa en pacientes con SMD de riesgo alto (17).

Otro proceso participante en el mecanismo dela angiogénesis, es la presencia de las enzimas matriz-metaloproteinasas (MMPs) que son secretadas porlas mismas células que producen los factoresangiogénicos y son responsables del trastorno dematriz extracelular que rodea el crecimiento de vasosy tumor (18). Aparentemente las MMPs se activanpor el activador tisular del plasminógeno tipo urocinasa(uPA) y el receptor de uPA. Se dice que unincremento de MMPs puede estar relacionado a unacapacidad potencial de invasión, metástasis y

angiogénesis de los tumores.La proliferación y diferenciación de células

progenitoras hematopoyéticas en la médula ósea esregulada por el microambiente con su interacciónrecíproca entre las células del estroma y losprogenitores hematopoyéticos, a través de un contactocelular directo, favorecido por moléculas de adhesióny citocinas. Ahora bien, una producción aberrante deTNF-alfa, TGF-beta e interleucina 1 beta (IL-1 beta),aunada a la adhesión alterada de células progenitorasal estroma, un defecto genético intrínseco o adquiridode las células seminales que conducen a una expansiónclonal y un microambiente anormal, contribuyen enparte a la biología de la mielodisplasia. Por otra parte,la transformación anormal de las células seminales oprogenitoras inducen señales o cambios antigénicos,lo cual puede desencadenar una respuesta inmune decélulas T dirigida contra la médula ósea, consobreproducción de TNF-alfa, actuando comocitocina pro-apoptótica. Las células estromales y lasmismas células displásicas contribuyen al proceso,induciendo apoptosis por mecanismos nodependientes de TNF-alfa y estimulando laproducción de VEGF, favoreciendo así la angiogénesisde los SMD (13, 14).

Las drogas antiangiogénesis actualmente tienenun papel importante en el tratamiento de los SMD.Estos compuestos interfieren con la respuesta de lascélulas endoteliales a péptidos angiogénicos, comola talidomida y sus análogos (2). También se hanutilizado inhibidores de las metaloproteinasas (IMMP)(19). Otros, aún en investigación, como la angiostatina,inhibidor circulante de la angiogénesis (cuyo probableorigen son los macrófagos asociados al carcinoma deLewis o bien la plasmina), representan un recursopromisorio para la terapia antitumoral (20). El trióxidode arsénico con actividad antiangiogénica e inductorde apoptosis, también ha dado resultadosprometedores (21). Otros agentes, aún enexperimentación para el tratamiento de diversostumores son: el polisulfato de pentosan, el tecogalan,el factor plaquetario 4, la interleucina 12, entre otros(2).

La talidomida, y los análogos de ésta, como son



el CC5013 (Revimid, Celgene Inc), el SU5416 (SugenInc), Su 11248, PTK787 (Novartis), AG13736(Agouron Pharmaceuticals) son los agentes con mayoraceptación clínica para el tratamiento de los SMD.

La talidomida fue el primer agente investigadocon propiedades anti-angiogénicas e inhibitorias haciael TNF- alfa. Se trata de un fármaco “viejo conaplicaciones nuevas”. Ha resurgido después de suprohibición en los años 60 como un potentemedicamento antiangiogénico, con resultadosexcelentes en mieloma múltiple y en SMD. En laactualidad son relativamente pocos los estudios clínicosde talidomida y SMD. La mayoría corresponden aseries de casos, en los que se evalúa el tipo y duraciónde la respuesta, así como la tolerancia (22-26).Excepto uno (27), no existen estudios comparativos,debido posiblemente a la ausencia de algún tratamientopara SMD verdaderamente útil con el que pueda sercomparado.

Bertolini y col.(22) fueron de los primeros autoresque informaron la respuesta clínica en dos de 5pacientes con SMD tratados con talidomida. Lospacientes que respondieron presentaron undecremento en los niveles plasmáticos de los factoresangiogénicos VEGF y bTGF, lo cual sugiere unadisminución en la actividad endotelial de las células enla médula ósea. En otro estudio (23), incluyendo 30pacientes, la dosis de la talidomida se incrementó deacuerdo a tolerancia hasta 400 mg/d por 12 semanas.Diez mostraron respuesta eritroide y seis lograronindependencia de transfusiones. Al igual que en elestudio anterior, los pacientes que respondieron,presentaron un decremento en los niveles plasmáticosde médula ósea de TGF-beta, y una relación directaentre los niveles de hemoglobina y los de VEGF (p<0.001), sugiriendo que la angiogénesis en parte sedebe a hipoxia inducida por la anemia.

Raza y col. (24) estudiaron 83 pacientes conSMD, la dosis de talidomida fue de 100 mg / díahasta 400 mg de acuerdo a tolerancia; en 51 secompletaron 12 semanas de tratamiento. Ningúnpaciente mostró respuesta citogenética ni respuestacompleta, pero en 16 (31%) se observó mejoríahematológica, diez disminuyeron sus transfusiones de

eritrocitos. Es importante mencionar que los pacientesque respondieron tenían una menor cantidad de blastos(p=0.016), menor duración de terapia transfusionalcon plaquetas antes del tratamiento con talidomida(p=0.013) y mayor cuenta de plaquetaspretratamiento (p=0.003). De acuerdo al subtipo deSMD, se observó mejor respuesta en pacientes conAR y ARSA que en los de AREB.

En otro estudio alemán (26) se incluyeron 34pacientes, cinco AREB-t, 4 AREB, 3 LMMC, 6ARSA, y 16 AR. La mediana de la dosis de talidomidafue de 400 mg/d, en 19 de 34 (56%) pacientes queconcluyeron el tratamiento se observó mejoría de laenfermedad, nueve (3 AR, 1 ARSA, 2 AREB y 3AREB-t) lograron remisión parcial con leucocitos>1500x109/L, hemoglobina >11 g/dL y plaquetas>100x109/ L, cuatro presentaron respuesta mayor conindependencia de apoyo transfusional, incluyendo unpaciente con LMMC, 1 AREB y 1 AREB-t, ademásde 1 con AR y en 6 respuesta menor. La respuesta seobservó a los dos meses de tratamiento contalidomida. A diferencia de otros estudios, estosautores observaron respuesta aún en los pacientescon AREB y AREB-t. Cuatro pacientes abandonaronel tratamiento, 2 por fatiga, uno por rash y un pacientemurió por falla cardíaca a la cuarta semana detratamiento.

En el estudio realizado por el grupo italiano (25)sólo 5 de 25 (20%) mostraron respuesta. Díezpacientes -la mayoría con edad mayor de 75 años-abandonaron el tratamiento con talidomida debido alos efectos adversos serios (fatiga, somnolencia,constipación, parestesias en dedos y lengua, retenciónhídrica, falla renal y rash cutáneo), otros diezsuspendieron el tratamiento después de 2 meses porineficacia. Se inició con una dosis de 100 mg detalidomida y se incrementó de acuerdo a toleranciacada semana, sin embargo ninguno toleró más de 300mg/d. De acuerdo a los resultados de estos estudios,la talidomida a dosis bajas quizás sea útil en pacientescon SMD de reciente diagnóstico, dependientes detransfusiones, con cariotipo normal y sin exceso deblastos. Dosis mayores de 200 mg/día han producidotoxicidad neurológica sobretodo en pacientes



ancianos, sin embargo parece necesario aumentar ladosis buscando un mayor beneficio hematológico.

Con la intención de mejorar las repuestasobtenidas con talidomida como monodroga, se haintentado combinarla con quimioterapia yeritropoyetina. Cortés y col. (27) recientementeinformaron su experiencia en el tratamiento de LMAy SMD de alto riesgo comparando daunorrubicinaliposomal y citarabina vs daunorrubicina y topotecancon o sin talidomida, incluyeron pacientes adultos(mediana de la edad 65 a., rango 27-84). Ningunode los pacientes con topotecan con o sin talidomidarespondieron, de tal forma que este brazo fue cerrado.En el grupo de daunorrubicina liposomal con y sintalidomida las respuestas fueron similares (p=0.57).De acuerdo a estos resultados la adición de talidomidaa la quimioterapia, no ofrece ventajas.

Steurer y col. combinaron talidomida coneritropoyetina (darbepoietin-alfa) (28). Sin embargosiete pacientes presentaron tromboembolismoinexplicable, lo cual obligó a suspender el estudio. Esposible que la anticoagulación oral y la heparinapuedan prevenir estos eventos, requiriéndose deestudios perfectamente planeados que no pongan enriesgo a los pacientes.

El CC5013 (Revimid) es el más potente análogode la talidomida, con menor toxicidad neurológica.Dentro de sus propiedades se encuentra la de inhibirla respuesta del VEGF en células endoteliales ymieloblastos, promueve la adhesión de progenitoreshematopoyéticos al estroma de la médula produciendoarresto del crecimiento de clonas mielodisplásicas.Otro beneficio de este agente, es la reducción en laproporción de metafases anormales, mejorando elcrecimiento de progenitores y reduciendo el grado dedisplasia. La experiencia clínica aún es poca. En lareunión de la Sociedad Americana de Hematología(ASH) de 2002 se informaron los resultados deltratamiento de 25 pacientes con SMD, dependientesde transfusiones, que completaron 8 semanas detratamiento, con 65 % de respuestas hematológicas.En otro estudio 62% de 16 pacientes presentaronrespuesta eritroide sostenida e incluso conindependencia transfusional; la respuesta parece ser

también mejor en pacientes con SMD de bajo riesgo.En algunos casos fue necesario reducir la dosis ointerrumpir su administración debido a toxicidadhematológica en serie mieloide y plaquetaria (29). Sinembargo, su administración oral parece ser promisoriaen eritropoyesis inefectiva de pacientes con SMD.

El Trióxido de Arsénico (TA) (Trisenox , CellTherapeutics Inc) fue aprobado por la FDA ( Foodand Drugs Administration) para el tratamiento de laleucemia promielocitica en recaída. En los SMD suefecto antiangiogénico se debe a su actividadinhibitoria sobre el VEGF-A de los mieloblastos y sucitotoxicidad directa sobre el endotelio neovascular,además de su capacidad para inducir apoptosis.Resultados preliminares (30, 31) indican que puedeser útil, tanto para SMD de bajo como de alto riesgo,con efecto trilinaje. Se ha utilizado como monodroga,a dosis de. 0.25 a 0.30 mg/kg/día, por 5 días seguidopor dos semanas de descanso, alternando hastacompletar 15 semanas. Aproximadamente un terciode los pacientes presentó mejoría hematológica, conpocos efectos adversos.

El estudio de los mecanismos biológicosrelevantes como la angiogénesis en SMD haincrementado la posibilidad de desarrollar nuevasterapias específicas para estos síndromes.Seguramente en un futuro no lejano habrá mucho másque decir de angiogénesis y de terapia antiangiogénicaen los SMD.

REFERENCIAS.1.- Aguayo A, Kantarjian H, Manshouri T, et al.Angiogenesis in acute and chronic leukemias andmyelodysplastic syndromes. Blood 2000; 96: 2240-45.

2.- Pluda JM. Tumor-Associated angiogenesis: mechanisms,clinical implications, and therapeutic strategies. Sem Oncol1997; 24:203-18.

3.- Pruneri G, Bertolini F, Soligo D, et al. Angiogenesis inmyelodysplastic syndromes. Br J Cancer 1999; 81:1398-1401.

4.- Liotta LA, Kleinerman J, Saidel GM. Quantitativerelationships of intravascular tumor cells, tumor vessels,and pulmonary metastases following tumor implantation.



Cancer Res 1974; 34:997-1004.

5.- Perez-Atayde AR, Sallan SE, Tedrow U, et al. Spectrumof tumor angiogenesis in the bone marrow of children withacute lymphoblastic leukemia. Am J Pathol 1997; 150:815-21.

6.- Hussong JW, Rodgers GM, and Shami PJ. Evidence ofincreased angiogenesis in patients with acute myeloidleukemia. Blood 2000; 95:309-13.

7.- Fiedler W, Graeven U, Ergün S, et al. Vascular endothelialgrowth factor, a possible paracrine growth factor in humanacute myeloid leukemia. Blood 1997;89:1870-1875.

8.- Kim KJ, Li B, Winer J, et al. Inhibition of vascularendothelial growth factor-induced angiogenesis suppresstumour growth in vivo. Nature 1993; 362:841-844.

9.- Hori A, Sasada R, Matsutani E, et al. Suppression ofsolid tumor growth by immunoneutralizing monoclonalantibody against human basic fibroblast growth factor.Cancer Res 1991; 51:6180-84.

10.- Bellamy WT, Richter L, Frutiger Y, et al. Expression ofvascular endothelial growth factor and its receptors inhematopoietic malignancies. Cancer Res 1999; 59:728-33.

11.- Dameron KM, Volpert OV, Tainsky MA, et al. Control ofangiogenesis in fibroblasts by p53 regulation ofthrombospondin-1. Science 1994; 265:1582-84.

12.- Menzel T, Rahman Z, Calleja E, et al. Elevated intracelularlevel of basic fibroblast growth factor correlates with stageof chronic lymphocytic leukemia and is associated withresistance to fludarabine. Blood 1996; 87:1056-63.

13.- Barret AJ, Saunthararajah Y. Immune mechanisms andmodulation in MDS.. American Society of HematologyEducation Program Book. Hematology 2000: 117-22

14.- Gojo A and Karp J. The impact of biology on thetreatment of secondary AML. In Raza A, Mundle S.Myelodysplastic syndromes and secondary acutemyelogenous leukemia: directions for the new millennium.Ed. Kluwer academic publishers. Massachusetts USA. 2001pp. 231-55.

15.- Tricot G, De Wolf-Peeters C, Vlietinck R, et al. Bonemarrow histology in myelodysplastic syndromes. Br JHaematol 1984; 58:217-25.

16.- Mangi MH, Mufti GJ. Primary myelodysplasticsyndromes: diagnostic and prognostic significance ofimmunohistochemical assessment of bone marrow biopsies.Blood 1992; 79:198-205.

17.- Bellamy WT, Richter L, Sirjani D, et al. Vascularendothelial cell growth factor is an autocrine promoter ofabnormal localized immature myeloid precursors and leukemiaprogenitor formation in myelodysplastic syndromes. Blood2001; 97:1427-34.

18.- Rai JM, Stetler-Stevenson WG. The role of matrixmetalloproteasas and their inhibitors in tumour invasion,metastasis and angiogenesis. Eur Respir J 1994; 7:2062-72.

19.- Nakamura Y, Sato K, Wakimoto N, et al. A new matrixmetalloproteinase inhibitor SI-27 induces apoptosis inseveral human myeloid leukemia cell lines and enhancessensitivity to TNF alpha-induced apoptosis. Leukemia 2001;15:1217-24.

20.- Hajjar K. Molecular mechanisms of fibrinolysis inWilliams Hematology 6 th Ed. Beutler E, Lichtman M, CollerB, Ed. Mc Graw-Hill. 2001, pp:1479-93.

21.- List A, Beran M, Dipersio J. et al. Opportunities fortrisenox (arsenic trioxide) in the treatment of myelodysplasticsyndromes. Leukemia 2003; 17:1499-507.

22.- Bertolini F, Mingrone W, Alietti A, et al. Thalidomide inmultiple myeloma, myelodysplastic síndrome andhistiocytosis. Analisis of clinical results and of surrogateof angiogenesis markers. Ann Oncol 2001; 12:987-90.

23.- Zorat F, Shetty V, Dutt D, et al. The clinical and biologicaleffects of thalidomide in patients with syndromes. Br JHaematol 2001; 115:881-94.

24.- Raza A, Meyer P, Dutt D, et al. Thalidomide producestransfusion independence in long-standing refractoryanemias of patients with myelodysplastic syndromes. Blood2001; 98:958-65.

25.- Strupp C, Germing U, Aivado M, et. al. Thalidomide forthe treatment of patients with myelodysplastic syndromes.Leukemia 2002; 16:1-6.

26.- Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et. al. Thalidomideabolishes transfusion-dependence in selected patients withmyelodysplastic syndromes. Haematologica 2002; 87:884-85.



27.- Cortes J, Kantarjian H, Albitar M, et al. A randomizedtrial of liposomal daunorrubicin and cytarabine vsdaunorrubicin and topotecan with or without thalidomideas initial patients with poor prognosis acute myelogenousleukemia or myelodysplastic syndromes. Cancer 2003;97:1234-41.

28.- Staeurer M, Sudmeier I, Stauder R, et al. Thromboembolicevents in patients with myelodysplastic syndromes withthalidomide in combination with darbepoietin- alpha. Br JHaematol 2003; 121:101-03.

29.- List AF, Tate W, Glinsmann-Gibson B, et al. Theinmmunomodulatory thalidomide analog CC5013 inhibitstrophic response to VEGF in AML cells by abolishingcytokine-induced P13-Akt activation. Blood 2002; 100(11):139a.

30.- Donelli A, Chiodino C, Panissidi T, et al. Might arsenictrioxide be useful in the treatment of advancedmyelodysplastic syndromes? Haematologica 2000; 85:1002-1003.

31.- List AF. Schiller GJ, Mason J, et al. Trisenox (arsenictrioxide, ATO) in patients with myelodysplastic syndromes(MDS): preliminary findings in a Phase II clinical study. Blood2002; 100:790a.



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Hemoglobinuria paroxística nocturna: un síndromede falla medular.

Renán A. Góngora-Biachi*.

Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”Universidad Autónoma de Yucatán, Mérida Yucatán, México.

DEFINICIÓN.La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN)

es un padecimiento clonal adquirido del tejidohematopoyético, que se caracteriza por la producciónde células sanguíneas y precursores medulares quepresentan mayor sensibilidad al efecto citolítico delcomplemento (C) (1). Este defecto es secundario a lapérdida parcial o total de proteínas ligadas alglucosilfosfatidil inositol (GPI), que regulan la actividadbiológica del C y su expresión se traduce en hemólisisintravascular. Otra característica de la HPN eshematopoyesis ineficaz y, en algunos casos, fenómenostrombóticos (2).

LAS PRIMERAS DESCRIPCIONES YNOMENCLATURA (3, 4).

La HPN fue descrita inicialmente por William Gullen 1866, en Londres Inglaterra (3). Su reporte decaso describe un paciente adulto, hombre, quepresentaba orina hipercrómica tipo hematuria y quese asociaba en varias ocasiones a procesosinfecciosos. A William Gull le corresponde el méritode haber descrito que el pigmento excretado en orinano correspondía a glóbulos rojos (GR). En 1882 PaulStrübing comunicó la siguiente descripción de la HPN(4). Sus observaciones clínicas fueron tan precisas que

los conceptos emanados de ellas son válidos hastanuestros tiempos. Strübing describió la asociaciónentre la hemoglobinuria y el ejercicio físico; propusoque la anormalidad residía en los GR, que al circularpor los riñones sufrían hemólisis. Fue el primero endescribir la asociación entre la administración de hierroy la crisis de hemólisis, e interpretó este fenómenocomo secundario a la producción de nuevas célulasanormales, ¡explicación racionalmente aceptada en2004!

Aunque no existieron méritos mayores en ladescripción de la HPN en los trabajos de Marchiafavay Micheli en 1911 y 1931, sus nombres han sidoutilizados como epónimo de esta enfermedad. Porjusticia académica el epónimo que le corresponde ala HPN es el de “Enfermedad de Gull-Strübing” .

El nombre de la enfermedad en sí,Hemoglobinuria Paroxística Nocturna, escontrovertido en cuanto a la definición que implica.Es decir, el nombre parece equivocado ya que lahemoglobinuria habitualmente no es nocturna y sóloes uno de los signos asociados a la HPN. Por otrolado, el nombre de HPN no define otrasmanifestaciones diferentes a la hemoglobinuriamacroscópica, que común y frecuentemente formanparte de la enfermedad. Es lógico proponer que la

Solicitud de sobretiros: Dr. Renán A. Góngora-Biachi Calle 42 No. 458, entre 23 y 25, Fraccionamiento “Los Pinos”, C.P. 97138, Mérida, Yucatán, México. correo electrónico: [email protected]

*Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio de laHematología, A.C. (2003-2005)

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HPN no deba ser considerada exclusivamente comouna anemia hemolítica, ya que la hemólisis es sólo unevento asociado a la enfermedad. El nombre de HPNfue establecido en 1928 por Enneking (5) y a pesarque esta nomenclatura en la actualidad no esrepresentativa de la enfermedad, es el nombre queaún se utiliza en la literatura mundial.

LA IDENTIFICACIÓN DE LAS PROTEINASREGULADORAS DEL COMPLEMENTO.

Uno de los conceptos más relevantes en relacióna la HPN, es sin duda la identificación de dos proteínasen la membrana de los GR normales que regulan laactividad de la fracción C3b fijada a la misma descritaspor Pangburn y col. en 1983 (6 ). Estas proteínas,que otorgan una actividad biológica similar al factorH en el suero, han sido identificadas como el receptorde C3b (CR1) y el factor que acelera la degradaciónde las convertasas del C fijadas a la membrana (DAF= “decay accelerating factor” , o CD55). Pangburny col. describieron que la fracción C3b en los GR-HPN era 100 veces menos susceptible a lainactivación por el factor I del sistema del C y porotra parte la “supervivencia” del factor C3b fue 3veces mayor en los GR-HPN que en los normales yfue similar a la observada en la asociación de C3bcon complejos enzimáticos que no poseían la actividadinhibitoria del factor H. Sus observaciones permitierona estos autores proponer que la susceptibilidadanormal a la lisis por C en la HPN pudiera deberse auna deficiencia funcional en una o más proteínas conactividad similar al factor H en los GR-HPN. Estosconceptos han sido avalados por investigadoressubsecuentes de este mismo grupo y del grupo deNicholson-Weller en ese mismo año (7). Estos autoresdescribieron que en la HPN existe disminucióncuantitativa del DAF. Esta disminución es relativa enlos GR-HPN II, mientras que en los GR-HPN III, ladeficiencia es total. In vitro, la deficiencia del DAFfue detectada en las células derivadas de la unidadformadora de brotes eritroides (UFB-E) por More ysu grupo en 1985 (8).

Las alteraciones en la regulación de la actividaddel C comentadas previamente, no explicaban la

mayor susceptibilidad a la lisis por la fracción C5b-9que presentan los GR-HPN III (9). En 1987 y 1988,Zalman y col. (10) y Blaas y col. (11), respectivamente,describen la deficiencia en estas células de la proteinafijadora del C8 (C8bp) o factor homólogo derestricción (HRF). En 1989 Holguin y col. (12)demostraron que los GR-HPN III eran defectuososen la proteína reguladora de la fracción C5b-9, elinhibidor de membrana de la lisis reactiva o CD59.En los GR-HPN II la actividad del CD59 y del HRFes parcialmente deficiente.

EL GLUCOSILFOSFATIDIL INOSITOL Y LAHPN.

La deficiencia de la acetilcolinesterasa reportadaen los GR- HPN, y que no se ha relacionado comofactor causante de la hemólisis (13), fue identificadatempranamente como una expresión más del defectode membrana de los GR-HPN. La identificación deotras proteínas con expresión deficiente en estos GR(antígeno 3 relacionado con la función linfocitaria, elCD14 (proteina fijadora y receptora de endotoxina),CD24 (activador de células B) y el receptor IIIa delFC, entre otras) sugerían que el defecto debería estaren un origen común. El detalle común de estasproteínas, radica en que todas ellas se encuentranancladas a la superficie de las células, a través de unaestructura de GPI.

En 1992, Mahoney y col. (14 ) y Hirose y sugrupo (15) demostraron que en la HPN la síntesis delGPI era defectuosa, lo que en su turno impedía seanclaran las proteínas antes descritas. Estasobservaciones otorgaron por vez primera elconocimiento del trastorno molecular de la HPN.Estudios realizados por Takeda y col., en laUniversidad de Osaka Japón, y publicados en 1993(16), demostraron que las líneas celulares de dospacientes con HPN y líneas celulares mutantesdeficientes en GPI tenían el mismo gen defectuoso.Este mismo grupo de investigadores, logró clonar estegen en 1993 y lo denominó gen PIG-A (por la claseA de fosfatidilinositol glican) e identificaron el DNAcomplementario. Encontraron que éste participaba enla síntesis del primer compuesto intermedio del GPI

RA Góngora-Biachi.


69Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.

(17). Asimismo Takeda y su grupo pudieron demostrarque el DNA complementario del gen PIG-A, corregíael fenotipo defectuoso de las células HPN eidentificaron una mutación somática que ocasionabala pérdida de la función del gen PIG-A (18). Lalocalización de este gen ha sido ubicado por estegrupo en la porción p22.1 del cromosoma X, lo quelo define como un gen haploide en las células somáticasde hombres, así como de las mujeres por el fenómenode la inactivación del cromosoma X (18). Se handescrito que las mutaciones del gen PIG-A enpacientes con HPN y de diferentes grupos étnicosson similares. (19-21). Para identificar estasmutaciones son necesarias técnicas de biologíamolecular, ya que como hemos demostrado en 1993,los estudios de cariotipo son normales en los pacientescon HPN (22 ).

LA HPN: ¿ENFERMEDAD PRIMARIA OSECUNDARIA?

Uno de los conceptos que han emergido en ladécada pasada es considerar que si la HPN es unaenfermedad primaria o secundaria al daño de la médulaósea. Los trabajos de Luzato y col. sugieren que laclona de HPN emerge como defensa a algún factorexterno o interno que inhiba la hematopoyesis normal,pero incapaz de inhibir a las células con el fenotipoHPN (20). Las evidencias actuales apoyan el conceptoque en la mayoría de los casos de HPN el daño de lamédula ósea es inmunológico, ya que condicionantesde falla medular como la radioterapia o quimioterapia,no produce la emergencia de clonas HPN (23). Loshallazgos de Herstenstein y su grupo en 1995, en dospacientes con linfoma de células B, tratados conanticuerpos monoclonales anti CD52 y quedesarrollaron clonas de células T deficientes en CD52,CD59 y CD48, secundarias a la mutación del PIG-A, apoyan este concepto (24). La identificación decélulas deficientes en las proteínas ancladas al GPI enpacientes mexicanos con anemia aplástica (AA) y sincuadros clínicos de hemólisis reportados por Ruiz-Argüelles y col. (25), también apoyan este concepto.En la actualidad hay evidencias para considerar quela clona HPN que emerge es resultado de la expansión

de una clona ya existente, ya que en sujetos sanos seha demostrado la presencia de estas clonas encantidades mínimas (26). Así, la clona HPN tieneuna ventaje biológica sobre la clona normal (27, 28)y parte de esta ventaje, podría deberse a la expresiónde genes anti-apoptóticos (29).

PATOGÉNESIS.Establecida la clona, gran parte de la expresión

clínica dependerá de su capacidad proliferante. Elcrecimiento lento o ineficaz puede no sercompensatorio y permitir que sea evidente unamielodisplasia o una aplasia medular (30). Laproducción acelerada de células HPN, por su parte,haría evidente el fenómeno hemolítico (fig. 1).

Este fenómeno hemolítico se explica por ladeficiencia de las proteínas que regulan la actividaddel C y que no pueden fijarse al GPI. Estas son elfactor que acelera la degradación de las convertasasdel C (CD55 o DAF (“decay accelerating factor”),el factor de restricción de la actividad delcomplemento (CD59 MIRL (“membrane inhibitorof reactive lysis”), y HRF65/HRF-C8bp(“homologous restriction factor”). Esto trae comoresultado mayor fijación de C al GR y una actividadbiológica magnificada en estas células. Se ha sugeridoque la “hemoglobinuria nocturna” observada en laforma clásica de la HPN, se debe a la activación delC por endotoxinas que son absorbidas del tubo

D a ño in m u n ológ ic o a l tej id o he m a top o y ét ic o

H E M O L IS IS

H em atop oyesis inef icaz

C u antita t iva à A PL A SIA

C u a lita t iva à D ISM IE L O PO Y ES IS

H em atopoyesiscom p ensato ria

E m erg en cia /ex pa n sión

de la c lo na co n m u tació nde l P IG -A

(C L O N A H PN ) T R O M B O S IS

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(C L O N A H PN ) T R O M B O S IS

Figura 1.- Modelo fisiopatogénico de la Hemoglobi-nuria Paroxística Nocturna.


70

digestivo y cuyo efecto puede ser magnificado por laausencia en los GR de la proteína CD14 (proteínafijadora de endotoxina).

La deficiencia de CD59 en las plaquetas de lospacientes con HPN puede participar en lahipercoagulabilidad y trombosis descritas en estepadecimiento. La fijación de la fracción C9 del Cocasiona la formación de microvesículas, con actividadde protrombinasas, en la superficie de las plaquetas,las que en su turno favorecerían la formación demayores cantidades de trombina. Además, lasplaquetas HPN muestran una respuesta incrementadaa la trombina en presencia de C. Se ha podidoestablecer una relación directa entre el “tamaño” dela clona HPN y las alteraciones de la coagulaciónplasmática y fibrinolisis con el riesgo de trombofilia(31).

DIAGNÓSTICO.El diagnóstico de HPN debe considerarse en

todo paciente con citopenia de causa no determinada,en los casos de anemia aplásica/hipoplasia medular,en los enfermos con fenómenos trombóticos y en lasanemias hemolíticas de causa no bien definida.

Tradicionalmente, el diagnóstico de HPN se hafundamentado en la identificación de GR sensibles alC a través de sistemas de hemólisis específicos in vitro(prueba de hemólisis ácida o de Ham, prueba desucrosa y prueba de inulina). Sin embargo estossistemas son dependientes de la concentración de GRcon defecto HPN y de la sensibilidad de éstos a lalisis por el C (32).

El sistema de hemólisis más frecuentementeusado para el diagnóstico de HPN es la prueba dehemólisis ácida o prueba de Thomas H. Ham, descritaen 1938. Esta prueba tiene la ventaja de laespecificidad; ningún otro tipo de GR es lisado poreste sistema, excepto la anemia eritroblástica congénitatipo II (HEMPAS), entidad extremadamente rara. Porotro lado, la prueba de HAM es dependiente del índicede sensibilidad a la lisis por complemento (ISLC) y lapresencia al menos de GR-HPN II con ISLC igual omayor de 2.5 (2). La modificación del sistemaañadiendo ClMg2+ incrementa la sensibilidad. Sin

embargo concentraciones de GR-HPN <2% -comoacontece con frecuencia en los casos de HPN conaplasia medular o mielodisplasia- ocasionan que laprueba sea negativa.

Otro sistema utilizado para el diagnóstico deHPN es la prueba de sucrosa descrita por Hartman yJenkins en 1966. La sucrosa ocasiona una alteraciónde la estructura proteica de la memebrana del GRpor baja fuerza iónica, ocasionando una reacción similara la de antígeno y anticuerpo, produciendo laformación de la fracción lítica del C, C5b-C9, fracciónque es regulada por el CD59. Así, la prueba de sucrosatiene una acción lítica preferente para los GR-HPNIII. Sin embargo se requiere de un porcentaje de GR-HPN III > del 5% para que la prueba sea positiva.Utilizando una concentración de suero del 15% envez del 7% descrito en la técnica original, se incrementala sensibilidad de este ensayo (2).

La prueba de inulina, descrita por Brubaker ycol. En 1975, es otro sistema útil para el diagnósticode la HPN. La inulina es un potente activador de C3,lo que ocasiona resultados positivos aún en presenciade solamente GR-HPN II con ISLC > 2. Unporcentaje menor del 5% de GR-HPN ocasiona, comoen los otros sistemas, resultados negativos (2).

Por el nivel de sensibilidad de estos tres sistemas,recomendamos usar simultáneamente los tres, en másde una ocasión (por la variabilidad celular) yconsiderar al menos dos pruebas positivas, para eldiagnóstico de HPN. Los casos de HPN con escasapoblaciones celulares afectadas, sólo pueden serdiagnosticados por citometría de flujo, identificandopoblaciones de neutrófilos carentes de CD55 y CD59.Con esta técnica se ha demostrado que del 35 al 50%de los casos de anemia aplásica y alrededor del 50%de los síndrome mielodisplásicos tienen clonas HPN.Esta técnica, altamente sensible y específica, ya es el“estándar de oro” para el diagnóstico de HPN, juntocon la cuantificación molecular de CD59 a través deanticuerpos contra el CD59 unidos a una toxinainactivada de aerolisina, con marcaje fluorescente (33).

La hemosiderina en sedimento urinario, enasociación con al menos dos pruebas de hemólisis,son criterios suficientes para establecer este

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Hemoglobinuria Paroxística Nocturna.

diagnóstico. Sin embargo, la ausencia dehemosiderinuria no excluye el diagnóstico de HPN,ya que su presencia depende de la intensidad ycronicidad de la hemólisis.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con la“anemia eritroblástica congénita tipo II”, (HEMPAS)y con la deficiencia hereditaria de HRF20.

LOS PATRONES CLINICOS EN LA HPN.La asociación de la HPN con la AA es un hecho

reconocido desde hace más de 40 años (34). Untrabajo clásico de Kruatrachue y col., de Tailandia,publicado en 1978, demostró que la coincidencia deAA y HPN era más frecuente que en Europa y sepresentaba a edades más jóvenes (35). Los estudiosrealizados en pacientes mexicanos (36) nos hapermitido clasificar la enfermedad en cuatro gruposclínicos (aplásico, mielodisplásico, hemolítico ytrombótico), demostrando que el aplásico es el másfrecuente en esta población. Así mismo nos hapermitido proponer que existe al menos dos patronesde expresión de la HPN: “el asiático” y el “caucásico”.Así la HPN parece ser más frecuente en poblacionesasiáticas (37, 38) y que se presenta asociadafrecuentemente a la AA y con poca frecuencia defenómenos trombóticos. De hecho para la repúblicamexicana hemos estimado dos casos por 100,000habitantes/año (39), similar a lo reportado en Tailandiay China, y diferente a la tasa reportada en Europa,de un caso por 500,000 habitantes/año .

Aunque se consideró por mucho tiempo laenfermedad como un padecimiento de adultos, laprimera serie pediátrica fue publicada por nuestrogrupo en 1987 (40) y hemos demostrado que en losservicios de Hematología que atienden niños y adultosla HPN se presenta en edad pediátrica con unafrecuencia del 18% y que su pronóstico es peor queen los adultos, dependiendo principalmente dehemorragias por trombocitopenia, secundarias asíndromes de falla medular (41).

Clínicamente, la HPN se caracteriza porhematopoyesis ineficaz, hemólisis intravascular y enalgunos grupos raciales (anglosajones) está presentecon mayor frecuencia el fenómeno trombótico como

evento inicial. Basados en el análisis de 164 pacientesmexicanos con HPN, diagnosticados a través desistemas de hemólisis específicos, es decir con clonaHPN presente en 5% de los eritrocitos, hemospropuesta una clasificación de la enfermedadconsiderando las manifestaciones iniciales (36). Así,los pacientes pueden agruparse en cuatro clases (figura2):

Clase I (Grupo Aplásico/hipoplásico): pacientescon médula ósea (MO) hipocelular o aplásica, con osin hemoglobinuria y/o hemólisis. (n=72, 44%).

Clase II (Grupo Mielodisplásico): pacientes conMO normocelular o hipercelular, sin expresión clínicade hemólisis o hemoglobinuria y con citopenia (n=41,25%).

Clase III (Grupo Hemolítico): pacientes con MOnormocelular o hipercelular, con o sin leucopenia y/otrombocitopenia y con hemólisis clínica y/ohemoglobinuria. (n=47, 29%).

Clase IV (Grupo Trombótico): pacientes con MOnormocelular o hipercelular, sin hemólisis clínica ohemoglobinuria y con trombosis (n=4, 2%).

Las curvas de supervivencia actuarial definen elcurso clínico de la enfermedad en cada clase (figura3). Así, el porcentaje estimado de supervivencia a 10años fue de 67% en la Clase I, 73% en la Clase II,95% en la Clase III. Los pocos casos de la Clase IVno comparar la supervivencia actuarial de este grupo.La expresión de la HPN como enfermedad crónicaes más evidente en el Grupo Hemolítico.

Aunque la hemólisis clínica o la hemoglobinuria -o ambas- sólo estuvieron presentes en la tercera parte

APLASIA

M IELO DIS

H EM O LIT

TRO M BO

72 (44%)

41 (25%)

47 (29%)

4 (2%)

N= 164 pacientes mexicanos con HPN

Figura 2.- Clasificación de la Hemoglobinuria Paroxís-tica Nocturna, en un grupo de pacientes mexicanos.


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de estos pacientes, las evidencias de hemólisis(hemoglobina libre en plasma y disminución dehaptoglobinas) se detectaron en 85% de los casos,independientemente de la clase a que pertenecían lospacientes. Las crisis de hemólisis se asociaron consituaciones de alarma, aunque en la mayoría de losenfermos este evento era crónico, persistente, deintensidad variable y dependiente de la proporciónde GR-HPN. Los casos pertenecientes a las clases Iy II presentan con frecuencia síndrome hemorrágicopor plaquetopenia, que representa la principal causade defunción en estos pacientes.

El curso clínico de la HPN es muy variable. Lasmuertes tempranas se relacionan con aplasia/hipoplasia medular y síndrome hemorrágico portrombocitopenia. Los fenómenos tromboembólicos seacompañan de alta letalidad en el transcurso de estaenfermedad. En algunos sujetos, la expresión sola decitopenias o hemólisis compensada, ocasiona unaevolución más favorable y crónica.

Algunas complicaciones asociadas con HPNson: infecciones bacterianas recurrentes, coagulaciónintravascular diseminada, insuficiencia renal aguda ocrónica, hemocromatosis, crisis aplástica, desarrollode anemia aplástica, trombosis y, en alrededor del 2%de los casos, anemia refractaria con exceso de blastosy leucemia aguda.

En general, la HPN en pacientes mexicanos,puede considerarse como un padecimiento crónico y

se ha estimado una supervivencia actuarial a 10 añosde 71%, a 20 años de 57% y a 30 años de 54%. Lasupervivencia más prolongada se observa los pacientescon clase III : 95% y 90% a 10 y 20 añosrespectivamente. Además, en México, predomina unpatrón clínico de HPN muy similar a los paísesasiáticos (alta incidencia de Anemia Aplástica y HPNtipo Síndrome Mielodisplásico, baja frecuencia detrombosis).

CURSO CLINICO DE LA HPN CON APLASIAMEDULAR Y MIELODISPLASIA.

Estas dos condiciones son característicamentesíndromes de falla medular. De un análisis de 72pacientes mexicanos con HPN Clase I (Aplásicos(AP)) y de 41 pacientes Clase II (mielodisplásicos(MDS)), permite conocer el curso clínico de estasdos condiciones. La relación hombre/mujer fue similaren ambos grupos (1.1:1). La prevalencia de casosmenores de 18 años también fue similar (AP: 26% vsMDS:22%). Las manifestaciones clínicas iniciales deestos 113 pacientes se reportan en el cuadro I y puedeobservarse que hay diferencia en la presentaciónsindromática entre ambos grupos.

En los pacientes con AP fue más frecuente lahemólisis/hemglobinuria como evento evolutivo (20%vs 0%,p<0.01) (prácticamente siempre asociado a larecuperación de la eritropeyesis), la pancitopenia(78% vs 27%, p<0.001) y el incremento de mastocitosen la médula ósea (69% vs 42%), p=0.01).

Dos (5%) de los pacientes con MDSdesarrollaron AA y en los AP persistió en 24 casos(33%). La emergencia de la leucemia mieloblásticaaguda (LMA) ocurrió en 3 (4%) y 2 (5%) casos delgrupo AP y MDS, respectivamente (de hecho no huboningún caso de LMA en el grupo hemolítico ni en eltrombótico, lo que sugiere una mayor predisposiciónde la LMA en estos grupos de pacientes con HPN).La trombosis aconteció en 6(9%) de los casos de APy en 2 casos (5%) de MDS (p=0.4).

Un hecho interesante fue la respuesta terapéuticaa anabólicos (oximetolona, mesterolona, danazol),que fue similar en ambos grupos (AP:37/72, 51%, vs22/41, 54%, p=0.65), que al parecer es mejor que

RA Góngora-Biachi.

S U P E R V I V E N C I A

Figura 3.- Supervivencia actuarial en meses, en un grupode pacientes mexicanos con Hemoglobinuria ParoxísticaNocturna, de acuerdo a la clase clínica al diagnóstico.(AP=Aplásico; MDS=Mielodisplásico; Hemolit=Hemolitico;Tromb=Trombótico.


73


en los casos de AA y MDS sin evidencia de clona“macroscópica” de HPN.

Al corte del estudio, habían fallecido 19pacientes del grupo AP (26%) y 7 (17%) del grupoMDS (p=0.22). Las causas de defunción se señalanen el cuadro 2 y la supervivencia actuarial de estospacientes se muestra en la figura 4 y en la 3, en dondese compara con el grupo hemolítico. Así, los cursosclínicos de la HPN Clase I (grupo aplásico) y la HPNClase II (grupo mielodisplásico), son similares y enconjunto representan el 68% de los casos de HPNen México.

Lo que al parecer tiene un curso clínico diferentees la HPN clase I (grupo aplásico) y la AA sinevidencia macroscópica de HPN (es decir, con

Cuadro IManifestaciones clínicas iniciales en pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Clase I

(Aplásicos) y Clase II (mielodisplásicos).

SÍNDROME AP (n=70) MDS (n=40) Total p*

Anémico + Hemorrágico 46 (66%) 20 (50%) 66 (60%) NS

Anémico 13 (19%) 12 (30%) 25 (23%) NS

Hemorrágico 8 (11%) 6 (15%) 14 (13%) NS

Hemolítico 3 (4%) 0 3 (3%) NS

Asintomáticos 0 2 (5%) 2 (2%) NS

AP = Aplásicos; MDS= Mielodisplásicos* p a través de X2

Cuadro IICausas de defunción en pacientes con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Clases I (Aplásicos, AP)

y Clase II( Mielodisplásicos, MDS).

CAUSA AP MDS TOTAL

Hemorragia Cerebral 9 (47%) 3 (50%) 12 (48%)Hemorragia Pulmonar 3 (16%) 0 3 (12%)LMA 2 (10%) 1 (17%) 3 (12%)CID 2 (10%) 0 2 ( 8%)TEP 0 2 (33%) 2 ( 8%)Colitis Isquémica 1 (5%) 0 1 ( 4%)Gastroenteritis 1 ( 5%) 0 1 ( 4%)Trombosis cerebral 1 ( 5%) 0 1 (4%)Total 19 (100%) 6 (100%) 25 (100%)

LMA= Leucemia Mieloblástica Aguda; CID= Coagulación intravascular diseminada; TEP= Tromboermbolia pulmonar

S U P E R V I V E N C I A

AP

MDS

Figura 4.- Supervivencia actuarial en meses, entre elgrupo de pacientes con HPN/Aplasia Medula (AP) ylos pacientes con HPN/Mielodisplasia (MDS).

MDS

AP


74

sistemas de hemólisis negativos para HPN, pero cono sin evidencia de células sanguíneas deficientes enCD59 y CD55, por citometría de flujo). Así, al analizar70 casos de pacientes mexicanos con HPN Clase I(Aplásicos), 33 mujeres (47%) y 37 hombres (53%),con un seguimiento en promedio de 83 meses (2-300meses), observamos que la edad promedio fuede 36.3 años (intervalo 6-80 años) y que 6 (8.5%)de estos pacientes eran menores de 16 años.

De acuerdo a los criterios de Cammita, 28pacientes (40%) tenían AA moderadamente grave,39 (56%) AA grave y en 3 casos (4%) se catalogócomo muy grave la AA. Todos estos pacientes fuerontratados con anabólicos (mesterolona, oximetolona y/o danazol) y ninguno de ellos recibió iterapiainmunosupresora (gammaglobulina antitimocítica(GAT), ciclosporina A (CsA) o ciclofosfamida).

Con este tipo de tratamiento se obtuvo unaremisión parcial (aumento de celularidad en médulaósea (MO), disminución de 50% de requerimientostransfusionales por mes) en 17 (24%) pacientes.Remisión hematológica (no requerimientostransfusionales por más de 6 meses, 50,000 plaquetas/L, 1200 neutrófilos/L, 10 g/dL de hemoglobina, 50%de celularidad en MO) en 22 (31%) pacientes y lapersistencia de la AA en 27 (39%) casos.

El cuadro 3 y cuadro 4, se correlaciona el tipode AA, la respuesta terapéutica y las defunciones enestos pacientes. Puede observarse que las remisioneshematológicas sólo ocurrieron en el 93% de los casosde AA moderadamente grave. En el 7% de este grupolas remisiones fueron parciales. Por otro lado, adiferencia de lo que se ve en las AA sin “HPN

macroscópica”, el 38.5% de las AA graves tuvieronremisiones parciales, aunque la persistencia de la AAocurrió en el 61.5% de este grupo. En ninguno de lostres casos de AA muy grave hubo respuesta y todosfallecieron. Por otro lado el33% de los pacientes conAA grave fallecieron y en todos los casos la AApersistió. Sólo 2 de 28 casos (7%) con AAmoderadamente grave fallecieron, aún teniendoremisión hematológica. El promedio de supervivenciade los casos fatales (58 meses, con un intervalo de 3-300) es significativamente diferente a los casos nofatales (91 meses, intervalo 2-216) (p=0.02). Así,estos resultados sugieren que la HPN/AA tiene uncurso clínico de mejor pronóstico y una respuesta aanabólicos más exitosa, que la AA sin evidencia declona HPN detectada a través de los sistemas dehemólisis.

TRATAMIENTO.Hemólisis.

A pesar de los, progresos en el, conocimientode las bases moleculares de la HPN, el tratamientode la hemólisis aún tiene limitaciones. En todos loscasos, el tratamiento debe de individualizarse. Lascrisis de hemólisis intensas requerirán, en la mayoríade las veces, de tratamiento intrahospitalario.

La prednisona (1 mg/Kg/día), por lapsos de 7 a10 días, es un régimen útil para limitar las crisishemolíticas. En hemólisis crónicas, terapias en díasalternos, por la tarde, en dosis de 15 a 40 mg deprednisona también ha demostrado utilidad (2).

La misma terapia con andrógenos (oximetolonao mesterolona) puede limitar las crisis de hemólisis.

Cuadro IIICurso clínico de la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Clase I en relación a la clasificación

de la aplasia medular.

TIPO DE APLASIA PERSISTIÓ R. PARCIAL R. HEMATOL.

Grave (n=39) 24 (61.5%) 15 (38.5%) 0Muy Grave (n=3) 3 (100%) 0 0Moderadamente Grave 0 2 ( 7%) 26 (93%)(n=28)

R. Parcial= remisión parcial; R. Hematol.= remisión hematológica (ver texto para definición).

RA Góngora-Biachi.


75


En la serie mexicana 16 de 29 pacientes (55%)limitaron sus crisis hemolíticas y se nulificaron susrequerimientos transfusionales, utilizando mesterolona25 mg cada 8 horas.

Los pacientes con hemólisis intensa y persistentedeben ser transfundidos, con GR empaquetados, yaque, por una parte se inhibe transitoriamente laeritropoyesis –incluyendo los GR HPN- y por otrolado se administran GR normales con capacidadreguladora del C. El uso de GR lavados con soluciónsalina o congelados-deglicerolizados, es cuestionable.Sin embargo, se ha reportado un síndrome pulmonaragudo secundaro a anticuerpos aglutinantes degranulocitos, en un paciente con HPN .

Como consecuencia de la hemólisis intravasculary hemoglobinuria crónica puede desarrollarsedeficiencia de hierro. En todo caso debe corregirsecon hierro oral, para evitar el riesgo de crisis hemolíticasrelacionadas con hierro parenteral. Si el pacienteexperimenta hemólisis clínica durante lasuplementación, debe usarse un curso corto deprednisona. La suplementación con ácido fólico debesiempre considerarse.

Un enfoque terapéutico recientemente reportadoes el de utilizar un anticuerpo humano, recombinantey monoclonal, contra la fracción 5 del C, que en suturno impide la activación de la fracción lítica delmismo (C5b-C9) (42). Este anticuerpo (Eculizumab),redujo las necesidades transfusionales en los oncepacientes en que se probó, con incremento de los GR-HPN III, disminución clínica y por laboratorio de lahemólisis e incremento de la calidad de vida. Aunqueeste estudio piloto es muy alentador, algunas

consideraciones deben tomarse en cuenta: a) esteestudio fue de solamente 12 semanas, ¿cuál sería elefecto y seguridad a largo plazo de este anticuerpo?;b) como parte del mecanismo de bloqueo seincrementaron los GR-HPN III, ¿qué ocurriría en unpaciente con tratamiento con eculizumab y conpoblaciones altas de GR-HPN III, si éste sesuspende?.

Trombosis.En una revisión de 13 estudios de pacientes con

HPN, la trombosis se encontró con una frecuencia de14.4% (IC al 95% de 7.6 a 25.5). Fue más frecuenteen países occidentales (30.3%, IC al 95%, 26.1-34.9%). Sin embargo, el 22.2% fueron eventos fatales.En el grupo de pacientes mexicanos la trombosis,como evento evolutivo ocurrió en 6/70 (8.5%) casosdel grupo aplásico, en 1/40 (2.5%) del grupomielodisplásico y en 7/47 (15%) del grupo hemolítico.

No hay una recomendación definitiva para tratarla trombosis en la HPN. Sin embargo, el uso deanticoagulación estándar es lo más indicado (43). Nose ha demostrado un claro beneficio en el usoprofiláctico de la heparina, aunque su uso a dosis bajasestá indicado en el fenómeno trombótico. En todo casodeberá siempre usarse heparinas de bajo pesomolecular, ya que las heparinas estándares puedenproducir activación del C y hemólisis. Inclusive, lasheparinas de bajo peso molecular tienen un efectopositivo para limitar las crisis hemolíticas. Lossupresores de la función plaquetaria, con efectoinhibitorio en la ciclooxigenasa plaquetaria, sontratamientos profilácticos útiles, aunque en algunos

Cuadro IVCurso clínico de la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna Clase I en relación a la clasificación de

la aplasia medular y defunciones (18/70, 26%) (defunciones/total de pacientes).

TIPO DE APLASIA PERSISTIÓ R. PARCIAL R. HEMATOL

Grave (13/39 33%) 13/24 (54%) 0/15 0/0Muy Grave 3/3 (100%) 0/0 0/0Moderadamente grave 0/0 0/2 2/26 (7.7%)(2/28, 7%)

R. Parcial= remisión parcial; R. Hematol.= remisión hematológica (ver texto para definición).


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casos de HPN hemos encontrado resistencia al efectoinhibitorio de el ácido acetilsalisílico. Se ha reportadoel uso de terapia antifibrinolítica en cuatro casos desíndrome de Budd-Chiari secundario a HPN.

Hematopoyesis ineficaz. Como describimos previamente, el uso de

anabólicos orales del tipo de la mesterolona (25 a 75mg/día) y danazol ha sido útil en aquellos pacientesmexicanos con HPN y hematopoyesis ineficaz(respuestas hasta del 51%en el grupo aplásico y del54% en el grupo mielodisplásico). También se hadescrito la utilidad dela eritropoyetina utilizada por almenos seis meses, con respuestas sostenidas hasta54 meses después de la terapia, en un paciente conanemia intensa por eritropoyesis ineficaz y conrespuesta dependientes de GR-HPN (44).

En la experiencia del grupo del Dr. Young, el usode GAT en MDS con clona HPN se relacionafuertemente con las respuestas hematológicas(p=0.0015) (22). Hay otros reportes de respuestasdel 77% a la CsA, en estos grupos de pacientes confalla medular y clona HPN (45). De hecho se postulaque en los síndromes de falla medular (AA o MDS)con presencia de una mínima población de células tipoHPN, son de mejor pronóstico y con mayores índicesde respuesta a inmunoterapia (45, 46).

El trasplante exitoso de células troncohematopoyéticas y la posibilidad de remisión delpadecimiento, es un hecho que fue demostrado,basado en la expresión normal de las proteinasancladas en el GPI en 1992 (47). Sin embargo, laprobabilidad de supervivencia a 5 años en una seriede 16 pacientes franceses fue de 58% y comofactorespronósticos favorables encontraron cuentas>1,000 neutrófilos/L y hemoglobina >9 g/dL (48).

En una serie de 7 pacientes con HPN y conhermanos HLA idénticos, como donadores, todoslos pacientes estaban sin evidencia de HPN a 51 meses(6-103). De estos, 6 tuvieron enfermedad de injertocontra huésped moderada. Por lo contrario de 8pacientes con donadores no relacionados, sólo unologró sobrevivir (49). Recientemente, se ha reportadoque un régimen pre-trasplante, no mieloablativo, tiene

al parecer mejores resultados y con mayoresprobabilidades de curación y erradicación de la clonaHPN (50).

Así, considerando esta información, el trasplantede células tronco hematopoyéticas debe serselectivamente indicado en los pacientes con AA/HPNgrave o mielodisplásicos con refractariedad atratamiento médico y citopenias intensas.

Palabras clave: Hemoglobinuria ParoxísticaNocturna, CD55, CD59, DAF, HRF, glucosilfosfatidilinositol, gen PIG-A, Anemia Aplásica. Síndromemielodisplásico.

REFERENCIAS.1.- Smith LJ. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. ClinLab Sci 2004; 17:172-7.

2.- Góngora-Biachi RA, López-Borrasca A.Hemoglobinuria Paroxística Nocturna. En López-BorrascaA, ed. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología: 1ªedición. Salamanca: Ediciones Universal, 1992: vol. I: 327-33.

3.- Góngora-Biachi RA, González-Martínez P.Hemoglobinuria Paroxística Nocturna: apuntacionessobre su historia. Rev Biomed 1999: 10:129-36.

4.- Parker CJ. Historical aspects of paroxysmalnocturnalhemoglobinuria. Br J Haematol 2002; 117:3-22.

5.- Rosse WF. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria.Present status and future prospects. West J Med 1980;132:219-28.

6.- Pangburn MK, Schreiber RA, Müller-Eberhard HJ.Deficiency of an erythrocyte memebrane protein withcomplement regulatory activity in paroxysmal nocturnalhemoglobinuria. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80:5430-4.

7.- Nicholson-Weller A, MarchJP, Rosenfel SI, AustenKF. Affected erythrocytes of patients of patients withParoxysmal Nocturnal Hemoglobinuria are deficient inthe complement regulatory protein decay acceleratingfactor. Proc natl Acad Sci USA 1983; 80:5066-70.

8.- Moore JG, Frank MM, Müller-Eberhard Hj, Young NS.Decay-accelarating factor is present on paroxysmal

RA Góngora-Biachi.



nocturnal hemoglobinuria erythroid progenitors and lostduring erythropoiesis in vitro. J Exp Med 1985; 162:1182-92.

9.- Packman ChH, Rosendfeld DI, Jenkins DE, Thiem PA,Leddy J. Complement lysis of human erythrocytes.Differing susceptibility of two types of paroxysmalnocturnal hemoglobinuria cells to C5b-9. J Clin Invest1979; 64:428-33.

10.- Zalman LS, Wood LM, Frank MM, Müller-EberhardHJ. Deficiency of the hologous restriction factor inparoxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Exp Med 1987;165:572-7.

11.- Blaas P, Berger B, Weber S, Peter HH, Hansch GM.Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria . Enhancedestimulation of platelets by the terminal complementcomponents is related to the lack of C8bp in the membrane.J Immunol 1988; 140:3045-51.

12.- Holguin MH, Frederick LR, Bernshaw NJ, Wilcox LA,Parker CJ. Isolation and characterization of a membraneprotein from normal human erythrocytes that inhibitsreactive lysis of the erythrocytes of paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria. J Clin Invest 1989;84:7-17.

13.- Góngora-Biachi RA, González-Martínez P.Hemoglobinuria Paroxística Nocturna: conceptos ycontroversias actuales. Rev Clin Esp 1987;180:438-43.

14.- Mahoney JF, Urakaze M, Halls S. Defectiveglycosylphosphatidyl inositol anchor syntesis inparoxysmal nocturnal hemoglobinuria granulocytes.Blood 1992; 79:1400-3.

15.- Hirose S, Ravi L, Prince GM. Synthesis ofmannosylglucosaminylinositol phosphoplipids in normalbut not paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells. ProcNatl Acad Sci USA 1992; 89:6025-9.

16.- Takahashi M, TakedaJ, Hirose S. Deficient biosyn-thesis of -acetyl-glucosaminyl-phosphatidylinositol, thefirst intermediate of glycosyl phosphatidylinositol anchorbiosynthesis, in cell lines established from patients withparoxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Exp Med 1993;177:517-21.

17.- Miyata T, Takeda J, Iida J, et al. The cloning the PIG-A, a component in the early step of GPI anchor synthesis.Science 1993;259:1318-20.

18.- Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, et al. Deficiency ofthe GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Cell1993; 73:703-11.

19.- Yamada N, Miyata T, Maeda K, Kitani T, Takeda J.Somatics mutations of the PIG-A gene found in Japanesepatients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood1995; 85: 885-92.

20.- Bessler M, Mason P, Hillmen P, Luzzatto L. Somaticmutations and cellular selection in paroxysmal nocturnalhaemoglobinuria. Lancet 1994;343:951-53.

21.- Pramoonjago P, Wanachiwanawin W, ChinprasertsakS, Pattanapanayasat K, Takeda J, Kinoshita T. Somaticmutations of PIG-A in Thai patients whit paroxysmalnocturnal haemoglobinuria. Blood 1995;86:1736-9.

22.- Góngora-Biachi RA, González-Martínez P, Pinto-Escalante D, Ceballos-Quintal JM. Chromosomic findingsin patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.Int J Hematol 1993; 58: 163-7.

23.- Dunn DE, Tanawattanacharoen P, Boccuni P,Nagakura S, Green SW, Kirby MR, et al. Paroxysmalnocturnal hemoglobinuria cells in patrients with bonemarrow failure syndromes. Ann Intern Med 1999; 131:401-8.

24.- Hertenstein B, Wagner B, Bunjes D, Duncker C,Raghavachar A, Arnold R. Emergence of CD52,phosphatidyl inositolglycan-anchor-deficient Tlymphocytes after in vivo application of Campath-1H forrefractory B-cell non Hodgkin lymphoma. Blood1995;86:1487-92.

25.- Ruiz-Argüelles GJ, Ramírez-Cisneros FJ, Ruiz-Argüellez a, Pérez-Romano B, Morales-Aceves R.Deficiencia de proteinas de superficie ancladas porglucosilfosfatidilinositol en células de pacientes mestizosmexicanos con hipoplasia medular. Rev Invest Clin 1999;51:5-9.

26.- Nakakuma H, Kawaguchi T. Patbhogenesis ofseñective expansion of PNH clones. Int J Hematol 2003;77:121-4.

27.- Chen G, Kirby M, Zeng W, Young NS, maciejewskiJP. Superior growth of glycophosphatidy linositol-anchored protein-deficient progenitor cells in vitro is dueto the higher apoptotic rate of progenitors with normalphenotype in vivo. Exp Hematol 2002; 30:774-82.


78

28.- Barcellini W, Fermo E, Guia-Imperiali F, Zaninoni A,Bianchi P, Boschetti C, et al. Increased resistence of PIG-A bone marrow progenitors to tumor necrosis factor Aand interferon G: posible implications for the in vivodominance of paroxysmal nocturnal hemoglobinuriaclones. Haematologica 2004; 89:651-6.

29.- Heeney MM,Ormsbee SM, Anthony-Moody M,Howard TA, De Castro CM, Ware RE. Increased expres-sion of anti-apoptosis genes in peripheral bloodcells frompatients with paroxysmalnocturnalhemoglobinuria. MolGenet Metab 2003; 78:291-4.

30.- Young NS, Maciejewski JP, Sloand E, Chen G, ZengW, Risitano A, Miyazato A. The relation of aplastic anemiaand PNH. Int J Hematol 2002; 76 (suppl 2):168-72.

31.- Grunewald M, Siegemund A, Grunewald A, SchmidA, Koksch M, Schopflin C, et al. Plasmatic coagulationand fibrinolytic alterations in PNH: relation to clone size.Blood Coagul Fibrinolysis 2003; 14:685-95.

32.- Góngora-Biachi RA, Khoury-Mancebo L, Dillman E,Hurtado-Monroy R, González-Llaven J. Relación entre lossistemas de hemólisis y las variaciones celulares en laHemoglobinuria Paroxística Nocturna. Sagre 1984; 29:384-90.

33.- Krauss JS. Laboratory diagnosis of paroxysmalnocturnal hemoglobinuria. Ann Clin Lab Sci 2003; 33:401-6.

34.- Dacie JV. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. ProcR Soc Med 1963;56: 87-96.

35.- Kruatrachue M, Wasi P, Nakorn N. Paroxysmalnocturnal haemoglobinuria in Thailand with specialreference to an association with aplasic anaemia. Br JHaematol 1978;39:267-76.

36.- Góngora-Biachi RA. Paroxysmal NocturnalHemoglobinuria: The mexican experience. Rev Invest Clin1997; 49 (supl): 85-8.

37.- Fujioka S, Asai T. Prognostic features of paroxysmalnocturnal haemoglobinuria in Japan. Acta Haematol Jpn1989;52:1386-94.

38.- Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, Shichishima T,Nakakuma H, Nimomiya H, et al. Clinical course and flowcytometric analysis of paroxysmalnocturnalhemoglobinuria in the United States and Japan. Medicine2004; 83:193-207.

39.- Góngora-Biachi RA, Sosa-Muñoz J, Duarte-ZapataL, Pinto-Escalante D, González-Martínez P, Achach-AsafJ. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna: Análisis de 36casos. Sangre 1987;32:27-37.

40.- Góngora-Biachi RA, González-Martínez P, Aguilar-Ortega M, Achach-Asaf J, Lara-Perera D. Hemoglobinuriaparoxística nocturna en edad pediátrica: observacionesen siete casos. Bol Med Hosp Infant Mex 1987; 44:222-9.

41.- Góngora-Biachi Ra, González-Martínez P, Sosa-MuñozJ, Castro-Sansores C, Delgado-Lamas JL, Vázquez-VillegasV, et al. Historia natural de hemoglobinuria paroxísticanocturna en adolescentes, adultos y en la edad pediátrica;la experiencia mexicana. Sangre 1997; 42:171-7.

42.- Hillmen P, Hall C, Marsh JC, Elebute M, Bombara MP,Petro BE, et al. Effect of eculizumab on hemolysis andtransfusion requeriments in patients with paroxysmalnocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2004; 350:552-9.

43.- Hall C, richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis withwarfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnalhemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102:3587-91.

44.- Boschetti C, Fermo E, Bianchi P, Vercellati C, BarracoF, Zanella A. Clinical and molecular aspects of 23 patientsaffected by paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am JHematol 2004; 77:36-44.

45.- Wang H, Chuhjo T, Yaseu S, Omine M, Nakao S.Clinical significance ofminor population of paroxysmalnocturnal hemoglobinuria-type cells in bone marrowfailure syndrome. Blood 2002; 100:3897-902.

46.- Cheung WC, Lam CC, Kwong YL. Anti-thymocyteglobulin treatment of marrow aplasia associated withparoxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH) resulted inhaematological improvement due to an expansion of thePNH clone. Br J Haematol 2003; 120:325-8.

47.- Pérez-Oteyza J, Roldan E, Brieva JA, Cancelas JA,García-larana J, Odriozola J, et al. Expression ofphosphatidylinositol anchored membrane proteins inparoxysmal nocturnal haemoglobinuria after bone marrowtransplantation. Bone Marrow Transplant 1992; 10:297-9.

48.- Bomba M, Guardiola P, Garderet L, DevergieA, RibaudP, Esperou H, et al. Bone marrow transplantation forparoxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br j Haematol1999; 105:366-8.

RA Góngora-Biachi.



49.- Lee JL, Lee JH, Choi SK, Kim S, Seol M, Lee YS, et al.Allogenic hematopoietic cell transplantation forparoxysmal nocturnal hemoglobinuria. Eur J Haematol2003; 71:114-8.

50.- Hegenbart U, Niederwieser D, Forman S, Holler E,Leiblein S, Johnston L, et al. Hematopoietic celltransplantation from related and unrelated donors afterminimal conditioning as a curative treatment modality forsevere paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Biol BloodMarrow Transplant 2003; 9:989-97.

Síndromes de falla medular. - amehacdev.getinsoft.comamehacdev.getinsoft.com/wp-content/uploads/2012/07/... · monopotenciales (como en la aplasia pura de la serie roja). Por otro

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