Top Banner
Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor ® , film tablete, 56 x (25mg + 5mg) Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor ® , film tablete, 56 x (50mg + 5mg) Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor ® , film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg) Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor ® , film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg) 1 od 22 SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor ® , film tableta, 25 mg/5 mg Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta Implicor ® , film tableta, 50 mg/5 mg Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta Implicor ® , film tableta, 25 mg/7,5 mg Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta Implicor ® , film tableta, 50 mg/7,5 mg Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta Proizvođač: LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE Adresa: 905, route de Saran, Gidy, Francuska Podnosilac zahteva: PREDSTAVNIŠTVO LES LABORATOIRES SERVIER BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) Adresa: Bulevar Mihaila Pupina 10 L, Beograd - Novi Beograd
22

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Sep 06, 2020

Download

Documents

dariahiddleston
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

1 od 22

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Implicor®, film tableta, 25 mg/5 mg

Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta

Implicor®, film tableta, 50 mg/5 mg

Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta

Implicor®, film tableta, 25 mg/7,5 mg

Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta

Implicor®, film tableta, 50 mg/7,5 mg

Pakovanje: blister, 4 x 14 film tableta

Proizvođač: LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

Adresa: 905, route de Saran, Gidy, Francuska

Podnosilac zahteva: PREDSTAVNIŠTVO LES LABORATOIRES SERVIER BEOGRAD

(NOVI BEOGRAD)

Adresa: Bulevar Mihaila Pupina 10 L, Beograd - Novi Beograd

Page 2: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

2 od 22

1. IME LEKA

Implicor®, 25 mg/5 mg, film tablete

Implicor®, 50 mg/5 mg, film tablete

Implicor®, 25 mg/7,5 mg, film tablete

Implicor®, 50 mg/7,5 mg, film tablete

INN: metoprolol, ivabradin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 25 mg metoprolol-tartarata i 5 mg ivabradina (što odgovara 5,390 mg ivabradin-

hidrohlorida).

Jedna film tableta sadrži 50 mg metoprolol-tartarata i 5 mg ivabradina (što odgovara 5,390 mg ivabradin-

hidrohlorida).

Jedna film tableta sadrži 25 mg metoprolol-tartarata i 7,5 mg ivabradina (što odgovara 8,085 mg ivabradin-

hidrohlorida).

Jedna film tableta sadrži 50 mg metoprolol-tartarata i 7,5 mg ivabradina (što odgovara 8,085 mg ivabradin-

hidrohlorida).

Za listu svih pomoćnih supstanci videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Okrugle film tablete bele boje (25/5 mg), 7,3 mm u prečniku, sa utisnutim oznakama na jednoj strani i na

drugoj strani.

Okrugle film tablete bele boje (50/5 mg), 8,5 mm u prečniku, sa utisnutim oznakama na jednoj strani i na

drugoj strani.

Duguljaste film tablete bele boje (25/7,5 mg), dugačke 9,3 mm i široke 5,8 mm, sa utisnutim oznakama na

jednoj strani i na drugoj strani.

Duguljaste film tablete bele boje (50/7,5 mg), dugačke 10,8 mm i široke 6,7 mm, sa utisnutim oznakama na

jednoj strani i na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lek Implicor je indikovan kao supstituciona terapija za simptomatsko lečenje hronične stabilne angine pektoris

kod odraslih pacijenata sa normalnim sinusnim ritmom, čije je stanje već dobro kontrolisano istovremenom

primenom metoprolola i ivabradina u istim dozama.

4.2. Doziranje i način primene

Page 3: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

3 od 22

Doziranje

Preporučena doza leka Implicor je jedna tableta dva puta dnevno, jednom ujutru i jednom uveče.

Lek Implicor se mora koristiti samo kod pacijenata čija je bolest kontrolisana stabilnim dozama njegovih

pojedinačnih komponenti, kada se primenjuju istovremeno i kada se metoprolol daje u optimalnoj dozi.

Preporučuje se da se odluka o titriranju doze donese nakon serije merenja srčane frekvencije putem EKG-a, ili

nakon 24-časovnog ambulantnog praćenja, a titriranje treba da se uradi sa pojedinačnim komponentama leka,

metoprololom i ivabradinom, vodeći računa o tome da se pacijent održava na optimalnoj dozi metoprolola i

ivabradina. Ukoliko se tokom terapije, srčana frekvencija u mirovanju smanji na ispod 50 otkucaja u minutu ili

pacijent oseti simptome povezane sa bradikardijom, kao što su vrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza se mora

titrirati na nižu sa pojedinačnim komponentama leka, metoprololom i ivabradinom, vodeći računa o tome da se

pacijent održava na optimalnoj dozi metoprolola. Nakon smanjenja doze mora se pratiti srčana frekvencija

(videti odeljak 4.4).

Terapija se mora prekinuti ukoliko, uprkos smanjenju doze, srčana frekvencija ostane ispod 50 otkucaja u

minutu, ili simptomi bradikardije perzistiraju.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i klirensom kreatinina iznad 15 mL/min, nije potrebno

prilagođavati dozu (videti odeljak 5.2).

Implicor treba primenjivati uz oprez kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina ispod 15 mL/min.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lek Implicor se može primenjivati kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre.

Potreban je oprez prilikom primene ovog leka kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Primena leka Implicor je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3

i 5.2).

Starije osobe

Implicor se može, uz oprez, primenjivati kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene leka Implicor nisu utvrđene kod dece i adolescenata. Nema raspoloživih

podataka.

Način primene

Implicor treba da se uzima oralno, dva puta dnevno, tokom obroka. Izloženost leku Implicor se povećava kada se

lek primenjuje sa hranom (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji trenutno uzimaju

metoprolol natašte, a prelaze na terapiju lekom Implicor.

4.3. Kontraindikacije

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, ili na

druge beta-blokatore (može se javiti ukrštena preosetljivost između beta-blokatora).

- Simptomatska bradikardija.

Page 4: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

4 od 22

- Kardiogeni šok.

- Sindrom bolesnog sinusa (uključujući sino-atrijalni blok).

- AV blok II ili III stepena.

- Akutni infarkt miokarda, ili pacijenti sa suspektnim akutnim infarktom miokarda sa komplikacijama kao

što su izražena bradikardija, AV blok I stepena, sistolna hipotenzija (< 100 mmHg) i/ili teška srčana

insuficijencija.

- Teška (< 90/50 mmHg) hipotenzija, ili simptomatska hipotenzija.

- Nestabilna ili akutna srčana insuficijencija.

- Pacijenti koji su na intermitentnoj inotropnoj terapiji agonistima beta-receptora.

- Pacijenti kojima je ugrađen pejsmejker (srčana frekvencija je uslovljena isključivo pejsmejkerom).

- Nestabilna angina.

- Teška periferna arterijska bolest.

- Nelečeni feohromocitom.

- Teška insuficijencija jetre.

- Metabolička acidoza.

- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici

(ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, josamicin,

telitromicin), inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (videti odeljke 4.5 i 5.2).

- Kombinacija sa verapamilom ili diltiazemom, umerenim inhibitorima CYP3A4 sa karakteristikama

smanjenja srčane frekvencije (videti odeljak 4.5).

- Trudnoća, dojenje, i žene u reproduktivnom periodu, koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije

(videti odeljak 4.6).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Posebna upozorenja

Izostanak poboljšanja kliničkih ishoda kod pacijenata sa simptomatskom, hroničnom, stabilnom anginom

pektoris

Implicor je indikovan samo za simptomatsko lečenje hronične stabilne angine pektoris, jer ivabradin nema

povoljan uticaj na kardiovaskularne ishode (npr. infarkt miokarda ili kardiovaskularnu smrt) (videti odeljak 5.1).

Merenje srčane frekvencije

S obzirom na to da se srčana frekvencija može značajno menjati tokom vremena, prilikom određivanja srčane

frekvencije u mirovanju kod pacijenata na terapiji ivabradinom, kada se radi titriranje doze ivabradina, treba

razmotriti sprovođenje serije merenja srčane frekvencije EKG-om ili 24-časovno ambulantno praćenje. Ovo se,

takođe, odnosi na pacijente sa niskom srčanom frekvencijom, naročito kada se srčana frekvencija smanji ispod

50 otkucaja u minutu, ili nakon smanjenja doze (videti odeljak 4.2).

Srčane aritmije

Ivabradin nije efikasan u lečenju ili prevenciji srčanih aritmija, a verovatno je da gubi efikasnost kada dođe do

tahiaritmije (npr. ventrikularne ili supraventrikularne tahikardije). Lek Implicor se stoga ne preporučuje

pacijentima sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje interferiraju sa funkcijom sinusnog

čvora.

Kod pacijenata lečenih ivabradinom je povećan rizik od pojave atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.8). Atrijalna

fibrilacija se češće javljala kod pacijenata koji istovremeno uzimaju amjodaron ili potentne antiaritmike klase I.

Preporučuje se redovno kliničko praćenje pacijenata lečenih lekom Implicor zbog mogućeg nastanka atrijalne

fibrilacije (dugotrajne ili paroksizmalne), što uključuje i praćenje EKG-a ukoliko je klinički indikovano (npr. u

slučaju anginoznog napada, palpitacija ili nepravilnog pulsa). Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima

atrijalne fibrilacije i savetovati ih da se jave svom lekaru ukoliko se oni pojave.

Page 5: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

5 od 22

Ako se atrijalna fibrilacija pojavi tokom terapije, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika nastavka terapije

ivabradinom.

Pacijente sa hroničnom srčanom insuficijencijom sa defektima intraventrikularnog sprovođenja (blok leve grane

ili blok desne grane) i ventrikularnom desinhronizacijom treba pažljivo pratiti.

Upotreba kod pacijenata sa niskom srčanom frekvencijom

Ivabradin se ne sme primeniti kod pacijenata čija je srčana frekvencija u mirovanju, pre početka lečenja, ispod

70 otkucaja u minutu (videti odeljak 4.3).

Ukoliko, tokom terapije lekom Implicor, srčana frekvencija u mirovanju perzistentno pada na vrednost manju od

50 otkucaja u minutu, ili ako pacijent oseti simptome koji su povezani sa bradikardijom, kao što su vrtoglavica,

zamor ili hipotenzija, ili treba smanjiti dozu individualnih monokomponenti leka vodeći računa da se pacijent

održava na optimalnoj dozi metoprolola, ili treba obustaviti lečenje (videti odeljak 4.2).

Kombinacija sa blokatorima kalcijumskih kanala

Istovremena primena leka Implicor sa blokatorima kalcijumskih kanala koji usporavaju rad srca, kao što su

verapamil ili diltiazem, je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5). Nema bezbednosnih pitanja vezanih za

primenu kombinacije ivabradina sa nitratima i blokatorima kalcijumskih kanala iz grupe dihidropiridina, kao što

je amlopidin. Dodatna efikasnost ivabradina u kombinaciji sa dihidropiridinskim blokatorima kalcijumskih

kanala nije ustanovljena (videti odeljak 5.1).

Hronična srčana insuficijencija

Srčana insuficijencija mora biti kontrolisana pre nego što se razmotri uvođenje ivabradina u terapiju. Implicor

treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom stepena IV prema NYHA

funkcionalnoj klasifikaciji, zbog ograničenog broja podataka koji se odnose na ovu populaciju pacijenata.

Moždani udar

Primena leka Implicor se ne preporučuje neposredno nakon moždanog udara, jer nema dostupnih kliničkih

podataka o primeni ivabradina u ovim stanjima.

Vid

Ivabradin utiče na funkciju retine (videti odeljak 5.1). Do danas, ne postoji dokaz o toksičnom dejstvu ivabradina

na retinu, ali efekat dugotrajnog lečenja ivabradinom (duže od godinu dana) na funkciju retine trenutno nije

poznat. Treba razmotriti prekid terapije lekom Implicor ako dođe do bilo kakvog neočekivanog pogoršanja vida.

Potreban je oprez kod pacijenata koji pate od retinitis pigmentosa.

Mere opreza pri upotrebi

Prekid terapije

Nagli prekid terapije beta-blokatorima treba izbegavati, naročito kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca.

Odmah nakon prekida terapije pacijentu treba dati samo metoprolol vodeći računa o tome da se pacijent održava

na optimalnoj dozi metoprolola. Lečenje ivabradinom može da se prekine, ukoliko je to potrebno. Doza samog

metoprolola mora postepeno da se smanjuje; idealno tokom perioda od najmanje dve nedelje, uz istovremeno

započinjanje zamenske terapije, ako je to potrebno. Ako se kod pacijenta uoče bilo koji simptomi, dozu treba još

sporije smanjivati.

Pacijenti sa hipotenzijom

Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod pacijenata sa blagom do umerenom hipotenzijom koji primaju

ivabradin, te se stoga Implicor treba primenjivati uz oprez u ovoj populaciji pacijenata. Primena leka Implicor je

kontraindikovana kod pacijenata sa teškom hipotenzijom (krvni pritisak < 90/50 mmHg) (videti odeljak 4.3).

Page 6: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

6 od 22

Atrijalna fibrilacija – srčane aritmije

Pri farmakološkoj konverziji u sinusni ritam, kod pacijenata koji su na terapiji ivabradinom, nije zabeležen rizik

od razvoja (prekomerne) bradikardije. Međutim, s obzirom na to da nema dovoljno podataka, elektivna DC-

kardioverzija se može razmotriti 24 sata nakon poslednje doze ivabradina.

Upotreba kod pacijenata sa kongenitalnim QT sindromom ili lečenih lekovima za produženje QT intervala

Potrebno je izbegavati upotrebu leka Implicor kod pacijenata sa kongenitalnim QT sindromom ili kod onih koji

uzimaju lekove koji produžavaju QT interval (videti odeljak 4.5). Ako se ispostavi da je kombinovanje ova dva

leka neophodno, potrebno je pažljivo pratiti rad srca.

Redukcija srčane frekvencije, koju uzrokuje ivabradin, može pojačati efekat produženja QT intervala, što može

izazvati teške aritmije, naročito torsade de pointes.

Pacijenti sa hipertenzijom koji zahtevaju promenu lečenja viskog krvnog pritiska

U ispitivanju SHIFT veći broj pacijenata lečenih ivabradinom doživelo je epizode povišenog krvnog pritiska

(7,1%) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (6,1%). Ove epizode su se najčešće dešavale ubrzo

nakon modifikacije terapije za regulaciju krvnog pritiska, bile su prolaznog karaktera i nisu uticale na terapijsko

dejstvo ivabradina. Kada se modifikuje terapija za regulaciju krvnog pritiska kod pacijenata sa hroničnom

srčanom insuficijencijom koji uzimaju ivabradin, neophodno je praćenje krvnog pritiska u odgovarajućim

intervalima.

Bronhijalna astma i hronična opstruktivna bolest pluća

Iako je metoprolol kardioselektivni beta-blokator, preporučuje se oprez kod pacijenata sa bronhijalnom astmom i

hroničnom opstruktivnom bolešću pluća.

Ako je to neophodno, propisuje se istovremena primena bronhodilatatora koji selektivno stimulišu β-2 receptore,

kao što je to, na primer, terbutalin. Ako pacijent već koristi neki stimulator β-2 receptora, ponekad može da bude

potrebno da se prilagodi doza.

Teška periferna arterijska bolest

Kod pacijenata koji boluju od perifernih arterijskih poremećaja (Raynaud-ova bolest ili sindrom, arteritis ili

hronična okluzivna arterijska bolest donjih ekstremiteta) beta-blokatori mogu da pogoršaju ova stanja. U ovim

slučajevima treba prekinuti terapiju lekom Implicor i titrirati pojedinačne komponente individualno. Poželjno je

da se primeni kardioselektivni beta-blokator sa delimičnom agonističkom aktivnošću i treba oprezno da se

primenjuje.

Feohromocitom

Kada je poznato ili postoji sumnja da pacijent ima feohromocitom, beta-blokatori uvek moraju da se primenjuju

u kombinaciji sa alfa-blokatorom.

Pacijenti sa dijabetesom

Savetuje se oprez pri primeni leka Implicor kod pacijenata sa dijabetes melitusom, naročito kod onih koji su na

terapiji insulinom ili oralnim antidijabeticima. Preporučuje se da se pacijenti upozore da beta-blokatori mogu da

maskiraju tahikardiju nastalu usled hipoglikemije, ali, drugi znaci hipoglikemije, poput ošamućenosti i znojenja,

ne moraju nužno da budu suprimirani, a može da dođe i do prekomernog znojenja.

Prinzmetalova angina

Beta-blokatori mogu povećati broj i trajanje anginoznih napada kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom.

Moguća je primena kardioselektivnog beta-1 blokatora kod manjih i povezanih oblika, pod uslovom da se

primenjuje sa vazodilatatorom.

Psorijaza

Page 7: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

7 od 22

Prijavljeno je pogoršanje psorijaze kod primene beta-blokatora. Pacijenti sa psorijazom ili sa psorijazom u

anamnezi treba da uzimaju beta-blokatore samo nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi.

Tirotoksikoza

Beta-blokatori mogu da maskiraju simptome tirotoksikoze.

Opšta anestezija

Dugotrajna terapija beta-blokatorima ne sme rutinski da se prekida pre velike hirurške intervencije. Smanjena

sposobnost srca da odgovara na adrenergičku stimulaciju može da poveća rizik od opšte anestezije i hirurških

zahvata. Pre nego što se pacijent podvrgne operaciji koja zahteva opštu anesteziju, anesteziolog mora biti

obavešten da pacijent uzima neki beta-blokator. Ukoliko se smatra da je neophodno da se prekine terapija beta-

blokatorom pre hirurškog zahvata, to treba učiniti postepeno i završiti u vremenu od oko 48 sati pre davanja

opšte anestezije.

Starije osobe

Stariji pacijenti se moraju pomno pratiti, zato što prekomerno sniženje krvnog pritiska ili srčane frekvencije

usled primene beta-blokatora može da dovede do nedovoljne snabdevenosti vitalnih organa krvlju.

Alergijske reakcije

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa teškim reakcijama preosetljivosti u anamnezi i kod pacijenata na terapiji

desenzitizacije, zbog rizika od težih anafilaktičkih reakcija.

Metoprolol može da poveća osetljivost na alergene i težinu anafilaktičkih reakcija. Terapija adrenalinom ne daje

uvek željeni terapijski efekat kod svih pacijenata koji se leče blokatorima beta-receptora (videti takođe odeljak

4.5).

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

U ispitivanju interakcija koje je sprovedeno na zdravim dobrovoljcima nisu zabeležene interakcije između

metoprolola i ivabradina. U nastavku teksta date su informacije o poznatim interakcijama drugih lekova sa

pojedinačnim aktivnim supstancama.

Kontraindikacije za istovremenu primenu

Povezano sa ivabradinom

Kontraindikovana je istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora kao što su azolni antimikotici

(ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici (klaritromicin, eritromicin per os, josamicin, telitromicin),

inhibitori HIV proteaze (nelfinavir, ritonavir) i nefazodon (videti odeljak 4.3). Snažni CYP3A4 inhibitori

ketokonazol (200 mg jednom dnevno) i josamicin (1 g dva puta dnevno) povećali su srednju vrednost izloženosti

ivabradinu u plazmi 7 do 8 puta.

Povezano sa ivabradinom i metoprololom

- Umereni CYP3A4 inhibitori: specifične studije interakcija sprovedene na zdravim dobrovoljcima i

pacijentima pokazale su da kombinacija ivabradina sa lekovima za smanjenje srčane frekvencije kao što

su diltiazem ili verapamil izaziva povećanje izloženosti ivabradinu (povećanje PIK 2 do 3 puta) i

dodatno usporavanje rada srca za 5 otkucaja u minutu. Istovremena primena ivabradina sa ovim

lekovima je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

- Blokatori kalcijumskih kanala, kao što su verapamil i diltiazem primenjeni intravenski, mogu potencirati

depresivno dejstvo beta-blokatora na krvni pritisak, srčanu frekvenciju, kontraktilnost miokarda i

Page 8: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

8 od 22

atrioventrikularno sprovođenje. Može da dođe do povećanja negativnih inotropnih i hronotropnih

efekata i, stoga, ovi lekovi ne smeju da se primenjuju intravenski kod pacijenata koji primaju beta-

blokatore (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Povezano sa ivabradinom

- Lekovi koji produžavaju QT interval

- Kardiovaskularni lekovi koji produžavaju QT interval (npr. hinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol,

ibutilid, amjodaron).

- Nekardiovaskularni lekovi koji produžavaju QT interval (npr. pimozid, ziprasidon, sertindol,

meflokvin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, eritromicin i.v.).

Treba izbegavati istovremenu primenu kardiovaskularnih i nekardiovaskularnih lekova koji produžavaju QT

interval sa ivabradinom jer se QT-prolongacija može pogoršati usled usporenja srčane frekvencije. Ukoliko je

istovremena primena ovih lekova ipak neophodna, potrebno je pažljivo pratiti rad srca (videti odeljak 4.4).

- Sok od grejpfruta: nakon istovremene primene sa sokom od grejpfruta, izloženost ivabradinu je povećana 2

puta. Stoga treba izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta.

Povezano sa metoprololom

Treba izbegavati sledeće kombinacije sa metoprololom:

- Derivati barbiturne kiseline: barbiturati (ispitano za pentobarbital) indukuju metabolizam metoprolola putem

indukcije enzima. Tokom primene fenobarbitala zabeležene su smanjene koncentracije metoprolola u plazmi

sa smanjenim kliničkim efektima (brži hepatički metabolizam).

- Antihipertenzivi sa centralnim dejstvom (npr. klonidin).

- Ako se naglo prekine terapija antihipertenzivima sa centralnim dejstvom može da dođe do značajnog

povećanja krvnog pritiska. Izbegavajte naglo prekidanje terapije antihipertenzivima sa centralnim dejstvom.

Nagla obustava primene leka, a posebno pre prethodnog prekida terapije beta-blokatorima, može da poveća

rizik od pojave „povratne (rebound) hipertenzije“.

- Istovremena primena klonidina i neselektivnog beta-blokatora, a možda i selektivnog beta-blokatora,

povećava rizik od pojave „povratne (rebound) hipertenzije“. Ako se klonidin primenjuje istovremeno,

primena klonidina mora da se nastavi još neko vreme nakon prekida terapije beta-blokatorom.

- Antiaritmici I grupe (npr. kinidin, tokainid, prokainamid, ajmalin, amjodaron, flekainid i dizopiramid).

Beta-blokatori mogu da povećaju negativni inotropni efekat antiaritmijskih lekova, kao i njihov efekat na

atrijalno vreme sprovođenja. Naročito, kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom sinusnog čvora,

istovremena primena amjodarona može da izazove dodatne elektrofiziološke efekte, uključujući bradikardiju,

sinusni zastoj (arest) i atrioventrikularni blok. Amjodaron ima izuzetno dugo poluvreme eliminacije

(približno 50 dana), što znači da do interakcije može da dođe i dugo nakon prekida primene leka. Antiaritmici

poput kinidina, tokainida, prokainamida, ajmalina, amjodarona, flekainida i dizopiramida mogu da

potenciraju efekat metoprolola na srčanu frekvenciju i atrioventrikularno sprovođenje.

Istovremena primena uz mere opreza

Povezano sa ivabradinom

- Diuretici koji pospešuju izlučivanje kalijuma (tiazidni diuretici i diuretici Henleove petlje): hipokalemija

može povećati rizik od pojave aritmija. Kako ivabradin može uzrokovati bradikardiju, rezultat kombinacije

hipokalemije i bradikardije može biti uzrok za pojavu ozbiljnih aritmija, naročito kod pacijenata sa

sindromom produženog QT intervala, bilo da je urođen ili uzrokovan lekovima.

Page 9: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

9 od 22

- Umereni inhibitori CYP3A4: istovremena primena ivabradina sa drugim umerenim inhibitorima CYP3A4

(npr. flukonazol) može se uzeti u obzir pri početnoj dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ukoliko je srčana

frekvencija u mirovanju veća od 70 otkucaja u minuti, uz praćenje frekvencije rada srca.

- Induktori CYP3A4: induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum

(kantarion)) mogu smanjiti izloženost i aktivnost ivabradina. Pri istovremenoj primeni lekova koji indukuju

CYP3A4 može biti potrebno prilagođavanje doze ivabradina. Pokazano je da istovremena primena 10 mg

ivabradina dva puta dnevno sa kantarionom, smanjuje PIK ivabradina za pola. Treba ograničiti uzimanje

kantariona tokom lečenja ivabradinom.

Povezano sa metoprololom

Metoprolol je supstrat CYP2D6, izoenzima citohroma P-450.

Supstance koje su induktori i inhibitori enzima mogu da utiču na koncentraciju metoprolola u plazmi.

- Rifampicin smanjuje koncentraciju metoprolola u plazmi.

- Cimetidin, alkohol i hidralazin mogu da povećaju koncentraciju metoprolola u plazmi. Metoprolol se

većim delom, ali ne i skroz, metaboliše putem enzima jetre, citohroma CYP2D6 (takođe videti odeljak

5.2).

- Supstance koje imaju inhibitorni efekat na CYP2D6, kao što su to, na primer, selektivni inhibitori

preuzimanja serotonina poput paroksetina, fluoksetina ili sertralina, kao i difenhidramin,

hidroksihlorokvin, celekoksib, terbinafin, neuroleptici (npr. hlorpromazin, triflupromazin,

hlorprotiksen), i, moguće, propafenon, mogu da povećaju koncentraciju metoprolola u plazmi.

Inhibitorni efekat na CYP2D6 je takođe zabeležen za amjodaron i hinidin (antiaritmici).

Metoprolol može da smanji eliminaciju drugih lekova (npr. lidokaina).

Kod pacijenata koji primaju blokatore beta-receptora, efekat na bradikardiju se pojačava davanjem inhalacionih

anestetika.

Prilikom započinjanja lečenja sledećim lekovima kod pacijenata koji se leče metoprololom, može biti potrebno

da se smanji doza metoprolola:

- Nitrati mogu da pojačaju hipotenzivni efekat metoprolola.

- Glikozidi digitalisa (digoksin)

Glikozidi digitalisa u kombinaciji sa blokatorima beta-receptora mogu da povećaju vreme

atrioventrikularne provodljivosti i da izazovu bradikardiju.

- Blokatori beta-receptora (npr. kapi za oči) ili MAO inhibitori

Potrebno je da se pažljivo prate pacijenti koji istovremeno uzimaju metoprolol i druge blokatore beta-

receptora (npr. kapi za oči) ili MAO inhibitore. Istovremena primena sa beta-blokatorima može da

dovede do pojave bradikardije i pojačanog hipotenzivnog efekta.

- Adrenalin: ako se adrenalin, pod određenim uslovima, primeni kod pacijenata koji uzimaju blokatore

beta-receptora, kardioselektivni blokatori beta-receptora će, u odnosu na neselektivne blokatore beta-

receptora, imati izraženo slabiji uticaj na kontrolu krvnog pritiska (videti takođe odeljak 4.4).

- Parasimpatomimetici

Istovremena primena parasimpatomimetika može da izazove dugotrajnu bradikardiju.

- Nesteroidni antiinflamatorni/antireumatski lekovi (NSAIL)

Istovremena primena nesteroidnih antiinflamatornih lekova, poput indometacina, može da smanji

antihipertenzivni efekat metoprolola.

- Insulin i oralni antidijabetici

Metoprolol može pojačati njihov hipoglikemijski efekat i tako da zamaskira simptome hipoglikemije. U

Page 10: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

10 od 22

ovom slučaju mora da se prilagodi doza oralnih antidijabetika.

Kombinacije čija primena može da se razmotri

Povezano sa ivabradinom

Studije interakcija određenih lekova nisu pokazale klinički značajan efekat sledećih lekova na farmakokinetiku i

farmakodinamiku ivabradina: inhibitori protonske pumpe (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitori HMG

CoA reduktaze (simvastatin), dihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala (amlodipin, lacidipin), digoksin i

varfarin. Takođe, nije bilo klinički značajnog efekta ivabradina na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina,

lacidipina, na farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina, niti na farmakodinamiku aspirina.

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima faze III, sledeći lekovi su rutinski primenjivani sa ivabradinom, bez dokaza

o bezbednosnim problemima: inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, antagonisti angiotenzina II, beta-

blokatori, diuretici, antagonisti aldosterona, nitrati kratkog i dugog dejstva, inhibitori HMG CoA reduktaze,

fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni antidijabetici, aspirin i drugi antiagregacioni lekovi.

Citohrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin se metaboliše samo posredstvom CYP3A4, i veoma je slab inhibitor ovog citohroma. Pokazano je da

ivabradin ne utiče na metabolizam i koncentracije u plazmi drugih CYP3A4 supstrata (blagih, umerenih i

snažnih inhibitora). CYP3A4 inhibitori i induktori su podložni interakciji sa ivabradinom i mogu uticati na

njegov metabolizam i farmakokinetku u klinički značajnoj meri. Studije o uticaju jednog leka na drugi utvrdile

su da CYP3A4 inhibitori povećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, dok je induktori smanjuju. Povećana

koncentracija ivabradina u plazmi može biti povezana sa rizikom od prekomerene bradikardije (videti odeljak

4.4).

Povezano sa metoprololom

Triciklični antidepresivi i neuroleptici: Povećani antihipertenzivni efekat i rizik od razvoja ortostatske

hipotenzije (aditivni efekat).

Meflokvin: Rizik od prekomerene bradikardije (aditivni bradikardijski efekat).

Dipiridamol (i.v): Povećani antihipertenzivni efekat.

Alfa-blokatori koji se primenjuju u urologiji (alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin): Povećani

hipotenzivni efekat. Veći rizik od razvoja ortostatske hipotenzije.

Ergotamin: Povećani vazokonstriktivni efekat.

Relaksansi skeletnih mišića: Mišićni relaksans tipa kurare (pojačanje neuromišićnog bloka).

Floktafenin: Beta-blokatori mogu da ometaju kompenzatornu kardiovaskularnu reakciju povezanu sa

hipotenzijom ili šokom koje može da indukuje floktafenin.

Antacid: Zabeleženo je povećanje koncentracije metoprolola u plazmi kada je ovaj lek primenjivan zajedno sa

anatacidom.

Page 11: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

11 od 22

Pedijatrijska populacija

Povezano sa ivabradinom

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih pacijenata.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom dobu tokom terapije treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (videti odeljak

4.3).

Trudnoća

Na osnovu raspoloživih podataka za pojedinačne komponente, primena leka Implicor je kontraindikovana u

periodu trudnoće (videti odeljak 4.3).

Nema podataka, ili su podaci o primeni ivabradina kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama sa

ivabradinom su pokazale reproduktivnu toksičnost. Ove studije su pokazale embriotoksično i teratogeno dejstvo

(videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Stoga, upotreba ivabradina u trudnoći je

kontraindikovana.

Nema podataka, ili su podaci o primeni metoprolola kod trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktne ili indirektne štetne efekte uzimajući u obzir reproduktivnu

toksičnost metoprolola (videti odeljak 5.3). Metoprolol se sme primeniti tokom trudnoće ako se njegova primena

smatra apsolutno neophodnom. Beta-blokatori smanjuju perfuziju placente što može da dovede do intrauterine

fetalne smrti, pobačaja ili prevremenog porođaja. Pored toga, kod fetusa i novorođenčeta mogu da se pojave

neželjena dejstva poput hipoglikemije, bradikardije, hipotenzije i otežanog disanja. Rizik od razvoja srčanih i

plućnih komplikacija je veći u postnatalnom periodu. U slučaju lečenja tokom trudnoće, mora da se sprovodi

strogo praćenje fetusa, i da se to praćenje nastavi i tokom nekoliko dana nakon porođaja.

Dojenje

Primena leka Implicor je kontraindikovana u periodu dojenja (videti odeljak 4.3).

Studije na životinjama su pokazale da se ivabradin izlučuje u mleku. Žene kojima je neophodna terapija

ivabradinom moraju prekinuti dojenje i izabrati drugi način hranjenja deteta. Metoprolol se izlučuje u majčino

mleko u količini koja je tri puta veća od koncentracije leka zabeležene u plazmi majke.

Fertilitet

Na raspolaganju nema kliničkih podataka o uticaju primene leka Implicor na fertilitet.

U ispitivanjima ivabradina i metoprolola na pacovima nije primećen uticaj na fertilitet mužjaka i ženki (videti

odeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Na osnovu postojećih podataka sa pojedinačnim komponentama, primena leka Implicor može da utiče na

psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Ivabradin može da utiče na pacijentovu sposobnost prilikom upravljanja vozilom. Pacijente treba upozoriti da ivabradin

može prouzrokovati pojavu privremenih svetlosnih fenomena (uglavnom svetlucanja (fosfene) pred očima). Ovi

svetlosni fenomeni mogu da se pojave u situacijama u kojima može doći do nagle promene intenziteta svetlosti,

Page 12: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

12 od 22

naročito pri noćnoj vožnji. Ivabradin nema uticaja na sposobnost upravljanja mašinama. Međutim, u

postmarketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi smanjene sposobnosti upravljanja vozilom zbog poremećaja

vida.

Metoprolol može da utiče na pacijentovu sposobnost prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pacijente

treba upozoriti da može da dođe do pojave glavobolje, vrtoglavice ili umora. Postoji mogućnost da se ovi efekti pojačaju

kada se istovremeno konzumira alkohol, ili nakon prelaska na terapiju nekim drugim lekom.

4.8. Neželjena dejstva

Bezbednosni profil leka Implicor, naveden u nastavku, zasnovan je na bezbednosnim profilima njegovih

pojedinačnih komponenti.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva ivabradina, svetlosni fenomeni (svetlucanje pred očima (fosfeni)) i bradikardija su

dozno zavisni i povezani su sa farmakološkim dejstvom ovog leka. Najčešće zabeležena neželjena dejstva

metoprolola su bradikardija, noćne more, glavobolja, somnolencija, insomnija, vrtoglavica, palpitacije,

ortostatska hipotenzija, hladnoća u perifernim delovima ekstremiteta, Raynaud-ova bolest, dispneja tokom

fizičke aktivnosti, muka, konstipacija, dijareja, abdominalni bol, povraćanje, umor i poremećaj libida.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Sledeća neželjena dejstva primećena su tokom terapije ivabradinom i metoprololom pojedinačno, a rangirana su

na osnovu MedDRA klasifikacije prema klasama sistema organa i učestalosti, korišćenjem sledeće konvencije:

veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000);

veoma retka (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

MedDRA

Klasa sistema

organa

Neželjena dejstva Učestalost

Ivabradin Metoprolol

Poremećaji na

nivou krvi i

limfnog sistema

Eozinofilija Povremena -

Trombocitopenija - Retka

Leukopenija - Veoma retka

Imunološki

poremećaji

Pogoršanje psorijaze - Povremena

Poremećaji

metabolizma i

ishrane

Hiperurikemija Povremena -

Hipoglikemija - Povremena

Psihijatrijski

poremećaji

Depresija - Povremena

Noćne more, abnormalni snovi - Česta

Nervoza - Retka

Anksioznost - Retka

Stanje konfuzije - Povremena

Halucinacije - Povremena

Depersonalizacija - Veoma retka

Poremećaji

nervnog sistema

Glavobolja Česta Česta

Amnezija - Veoma retka

Smanjena budnost, svest - Povremena

Somnolencija - Česta

Insomnija - Česta

Page 13: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

13 od 22

Vrtoglavica Česta Česta

Sinkopa Povremena* Retka

Parestezija - Povremena

Stupor - Povremena

Poremećaji na

nivou oka

Svetlosni fenomeni (svetlucanje pred

očima (fosfeni))

Veoma česta -

Zamagljen vid Česta -

Oštećenje vida Povremena* Retka

Kseroftalmija - Veoma retka

Suve oči - Povremena

Iritacija očiju - Povremena

Smanjena lakrimacija - Retka

Diplopija Povremena* -

Konjunktivitis - Retka

Poremećaji na

nivou uha i centra

za ravnotežu

Vertigo Povremena -

Tinitus - Retka

Oštećenje sluha, hipoakuzija - Veoma retka

Gluvoća - Veoma retka

Kardiološki

poremećaji

Bradikardija Česta Česta

AV blok I stepena (produžen PQ interval

na EKG-u)

Česta -

AV blok I stepena - Povremena

Ventrikularne ekstrasistole Česta -

Palpitacije Povremena Česta

Supraventrikularne ekstrasistole Povremena -

Atrijalna fibrilacija Česta -

AV blok II stepena Veoma retka -

AV blok III stepena Veoma retka -

Sindrom bolesnog sinusa Veoma retka -

Srčana insuficijencija - Povremena

Kardiogeni šok - Povremena

Pogoršanje napada kod pacijenata sa

anginom pektoris

- Veoma retka

Aritmije - Retka

Poremećaj provodljivosti srca - Retka

Bol u grudima - Povremena

Vaskularni

poremećaji

Nekontrolisani krvni pritisak Česta -

Hipotenzija (verovatno povezana sa

bradikardijom)

Povremena* -

Ortostatska hipotenzija (sa sinkopom) - Česta

Osećaj hladnoće u perifernim delovima

ekstremiteta

- Česta

Raynaud-ova bolest - Česta

Suva gangrena (kod pacijenata sa teškim,

od ranije postojećim, poremećajem

periferne cirkulacije)

- Veoma retka

Intermitentna klaudikacija - Povremena

Sniženje krvnog pritiska - Povremena

Respiratorni, Dispneja Povremena -

Page 14: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

14 od 22

torakalni i

medijastinalni

poremećaji

Bronhospazam (takođe kod pacijenata sa

opstruktivnom bolešću pluća)

- Povremena

Rinitis - Retka

Dispneja tokom fizičke aktivnosti - Česta

Gastrointestinalni

poremećaji

Mučnina Povremena Česta

Konstipacija Povremena Česta

Dijareja Povremena Česta

Abdominalni bol Povremena* Česta

Povraćanje - Česta

Suva usta - Retka

Disgeuzija - Retka

Retroperitonealna fibroza - Veoma retka

Hepatobilijarni

poremećaji

Hepatitis - Veoma retka

Abnormalni rezultati testova funkcije jetre - Retka

Abnormalna funkcija jetre - Retka

Poremećaji na

nivou kože i

potkožnog tkiva

Angioedem Povremena* -

Raš Povremena* Povremena

Distrofična koža - Povremena

Eritem Retka* -

Pruritus Retka* -

Urtikarija Retka* Povremena

Hiperhidroza - Povremena

Alopecija - Retka

Fotosenzibilne reakcije - Veoma retka

Psorijaza, psorijaziformni osip - Povremena

Poremećaji

mišićno-skeletnog,

vezivnog i

koštanog tkiva

Spazam mišića Povremena Retka

Artralgija - Veoma retka

Slabost u mišićima - Retka

Grčevi u mišićima - Povremena

Opšti poremećaji i

reakcije na mestu

primene leka

Astenija (verovatno povezana sa

bradikardijom)

Povremena* -

Umor Povremena* Veoma česta

Slabost (verovatno povezana sa

bradikardijom)

Retka* -

Edem - Povremena

Povećanje telesne mase - Povremena

Laboratorijski

nalazi

Povišene vrednosti kreatinina u krvi Povremena -

Produžen QT interval na EKG-u Povremena -

Povišene vrednosti transaminaza - Retka

Poremećaji

reproduktivnog

sistema i na nivou

dojki

Seksualna disfunkcija/Impotencija - Retka

Poremećaj libida - Česta

Pejronijeva bolest - Veoma retka

* Učestalost je izračunata iz kliničkih ispitivanja za neželjena dejstva otkrivena spontanim prijavljivanjem

Opis odabranih neželjenih dejstava

Svetlosni fenomeni (svetlucanje pred očima (fosfeni)) su prijavljeni kod 14,5% pacijenata, opisuju se kao

prolazna pojačana svetlost u ograničenoj oblasti vidnog polja. Obično ih pokreće iznenadna promena u

Page 15: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

15 od 22

intenzitetu svetlosti. Fosfeni se takođe mogu opisati kao haloi, dekompozicija slike (efekti nalik stroboskopu ili

kaleidoskopu), obojena jaka svetla ili višestruke slike (retinalna perzistencija). Fosfeni najčešće nastaju unutar

prva dva meseca lečenja, nakon čega se mogu ponovno javiti. Prijavljeni fosfeni najčešće su bili blagog do

umerenog intenziteta. Svi su se fosfeni povukli tokom ili nakon lečenja, od čega se većina (77,5%) povukao

tokom lečenja. Manje od 1% pacijenata je promenilo svoje dnevne aktivnosti ili prekinulo lečenje zbog pojave

fosfena.

Bradikardija je prijavljena od strane 3,3% pacijenata, naročito tokom prva dva do tri meseca od početka lečenja.

0,5% pacijenata doživelo je tešku bradikardiju sa brojem otkucaja u minutu ispod ili jednako 40.

U SIGNIFY studiji je atrijalna fibrilacija zabeležena kod 5,3% pacijenata koji su uzimali ivabradin u poređenju

sa 3,8% pacijenata u grupi koja je primala placebo. U objedinjenoj analizi svih dvostruko slepih, kontrolisanih

kliničkih studija faze II/III koje su trajale najmanje 3 meseca i uključivale preko 40000 pacijenata, incidencija

atrijalne fibrilacije je bila 4,86% kod pacijenata koji su uzimali ivabradin u poređenju sa 4,08% u kontrolnim

grupama, što odgovara vrednosti hazard ratio od 1,26, 95% CI [1,15-1,39].

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava

kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na

neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Nema podataka o predoziranju lekom Implicor kod ljudi.

Simptomi

Povezano sa ivabradinom

Predoziranje može dovesti do teške i produžene bradikardije.

Povezano sa metoprololom

Trovanje usled predoziranja metoprololom može dovesti do teške hipotenzije, sinusne bradikardije,

atrioventrikularnog bloka, srčane insuficijencije, kardiogenog šoka, srčanog zastoja, bronhospazma, poremećaja

svesti, kome, mučnine, povraćanja i cijanoze.

Simptomi mogu da se pogoršaju ako se istovremeno uzimaju alkohol, lekovi za lečenje krvnog pritiska, hinidini

ili barbiturati.

Prvi znaci trovanja se obično pojavljuju nakon 20 minuta do 2 sata po ingestiji leka.

Zbrinjavanje

Page 16: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

16 od 22

Pored opštih mera (npr. gastrična lavaža, koju treba razmotriti unutar 4 sata nakon ingestije leka, a, u slučaju

ozbiljne intoksikacije, primena medicinskog uglja), pacijenta treba prebaciti u jedinicu intenzivne nege gde

mogu da se prate vitalni znaci i, ukoliko je to potrebno, koriguju.

Tešku bradikardiju treba lečiti simptomatski. U slučaju bradikardije sa lošom hemodinamskom tolerancijom,

može se razmotriti simptomatsko lečenje koje uključuje intravensku primenu stimulatora beta-adrenergičkih

receptora, kao što je izoprenalin. Ukoliko je potrebno, može se primeniti privremeni pejsmejker.

Mogući antidoti metoprolola su orciprenalin (u dozi od 0,5 - 1 mg) i.v., atropin u dozi od 0,5 do 2 mg i.v. i,

inicijalno glukagon u dozi od 1 - 5 mg (max. 10 mg) i.v. Pored toga mogu da se daju i beta-simpatomimetici u

preciznim dozama izračunatim u zavisnosti od telesne težine i efekta (npr. dobutamin, izoprenalin, orciprenalin i

adrenalin). Može biti potrebno da se daju doze koje su iznad preporučenih terapijskih nivoa.

U slučaju epileptičkih napada preporučuje se spora intravenska primena diazepama.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Beta adrenergički blokatori i drugi antihipertenzivi

ATC kod: C07FX05

Ivabradin

Mehanizam dejstva

Ivabradin je lek za usporavanje srčane frekvencije koji deluje selektivnom i specifičnom inhibicijom If kanala u

sprovodnom sistemu srca koji kontroliše spontanu dijastolnu depolarizaciju u sinusnom čvoru i reguliše

frekvenciju rada srca. Efekti na srce su specifični za sinusni čvor i nemaju efekta na intraatrijalno,

atrioventrikularno ili intraventrikularno vreme provođenja, niti na sposobnost kontrakcije miokarda ili

ventrikularnu repolarizaciju.

Ivabradin takođe može uticati na retinalni kanal Ih koji je veoma sličan srčanom If kanalu. Učestvuje u

temporalnoj rezoluciji sistema vida, suzbijanjem odgovora retine na jake svetlosne stimuluse. Pri okolnostima

koje uzrokuju poremećaje (npr. pri brzim promenama intenziteta svetlosti), delimična inhibicija kanala Ih

uzrokuje svetlosne fenomene koje pacijenti mogu doživeti s vremena na vreme. Pacijenti te svetlosne fenomene

(svetlucanje pred očima (fosfeni)) opisuju kao privremenu pojačanu svetlost u ograničenoj oblasti vidnog polja

(videti odeljak 4.8).

Farmakodinamski efekti

Glavno farmakodinamsko svojstvo ivabradina kod ljudi je dozno zavisno usporavanje srčane frekvencije.

Analiza usporavanja srčane frekvencije dozama do 20 mg dva puta dnevno ukazuje na trend koji se kreće do

efekta platoa koji je u skladu sa umanjenim rizikom od teške bradikardije, sa manje od 40 otkucaja u minutu

(videti odeljak 4.8).

Pri uobičajenim preporučenim dozama, usporavanje srčane frekvencije iznosi približno 10 otkucaja u minutu u

mirovanju, kao i tokom fizičke aktivnosti. Ovo dovodi do redukcije radnog opterećenja srca i potrošnje

kiseonika u srčanom mišiću. Ivabradin ne utiče na intrakardijalnu provodljivost, kontraktilnost (nema negativan

inotropni efekat), niti na ventrikularnu repolarizaciju:

- u kliničkim elektrofiziološkim studijama, ivabradin nije imao nikakvog efekta na atrioventrikularno ili

intraventrikularno vreme provođenja, niti na korigovane QT intervale;

- kod pacijenata sa disfunkcijom leve komore (ejekciona frakcija leve komore (LVEF) između 30% i

45%), ivabradin nije imao nikakvog štetnog uticaja na LVEF.

Page 17: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

17 od 22

Klinička efikasnost i bezbednost

Antianginozno i anti-ishemijsko dejstvo ivabradina ispitivano je u pet dvostruko-slepih randomizovanih

kliničkih studija (tri u odnosu na placebo, a po jedna u odnosu na atenolol i amlodipin). U ove studije bilo je

uključeno ukupno 4111 pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom pektoris, a od toga je 2617 primalo

ivabradin.

Pokazalo se da je doza od 5 mg ivabradina dva puta dnevno delotvorna na parametre testa fizičkog opterećenja,

u roku od 3 do 4 nedelje lečenja. Efikasnost je potvrđena i kod doze od 7,5 mg dva puta dnevno. U referentnoj

kontrolisanoj studiji u odnosu na atenolol ustanovljena je dodatna korist pri primeni doze od 5 mg ivabradina

dva puta dnevno: ukupno trajanje fizičkog opterećenja, pri koncentraciji leka neposredno pre primene sledeće

doze leka (eng. trough), je povećano za oko 1 minut nakon jednomesečnog lečenja dozom od 5 mg dva puta

dnevno, a dalje se poboljšalo za skoro 25 sekundi nakon dodatnog tromesečnog lečenja sa ubrzanom titracijom

na 7,5 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji, potvrđene su antianginozne i antiishemijske prednosti ivabradina kod

pacijenata od 65 godina ili starijih. Efikasnost doza od 5 mg i 7,5 mg dva puta dnevno na parametre testa

fizičkog opterećenja bila je konzistentna tokom studija (ukupno trajanje fizičkog opterećenja vreme do

ograničavanja angine, vreme do pojave anginoznog napada i vreme do depresije ST segmenta od 1 mm) i

povezana je sa smanjenjem učestalosti anginoznih napada za oko 70%. Režim doziranja ivabradina dva puta

dnevno rezultovao je ujednačenom efikasnošću tokom 24 sata.

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 889 pacijenata, primenom ivabradina uz već

postojeću terapiju atenololom (u dozi od 50 mg jednom dnevno), pokazao je dodatnu efikasnost na sve

parametre u testu opterećenja (ETT- excercise tolerance test) pri koncentraciji leka u plazmi neposredno pre

primene sledeće doze (12 sati nakon oralne primene ivabradina).

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 725 pacijenata, pokazano je da se primenom

ivabradina uz već postojeću terapiju amlodipinom ne postiže dodatna efikasnost pri koncentraciji leka u plazmi

neposredno pre primene sledeće doze (12 sati nakon oralne primene ivabradina), dok je dodatna efikasnost

zabeležena pri maksimalnoj koncentraciji leka u plazmi (3-4 sata nakon oralne primene ivabradina).

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 1277 pacijenata ivabradin je pokazao

statistički značajnu dodatnu efikasnost na odgovor na terapiju (koji se definiše kao smanjenje od najmanje 3

anginozna napada nedeljno i/ili povećanje vremena do depresije ST segmenta od 1 mm od najmanje 60 sekundi

za vreme testa opterećenja) kada se primenjivao kao dodatak terapiji amlodipinom u dozi od 5 mg jednom

dnevno ili terapiji nifedipinom GITS (gastrointestinalni terapijski sistem) u dozi od 30 mg jednom dnevno, pri

koncentraciji leka u plazmi neposredno pre primene sledeće doze (12 sati nakon oralnog uzimanja ivabradina),

tokom 6 nedelja lečenja (OR = 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p = 0,012). Ivabradin nije ispoljio dodatnu efikasnost na

sekundarne parametre ishoda za parametre testa opterećenja pri koncentraciji leka u plazmi neposredno pre

primene sledeće doze, ali je uočena dodatna efikasnost pri maksimalnoj koncentraciji leka (3 do 4 sata nakon

oralnog uzimanja ivabradina).

U ispitivanjima efikasnosti, ivabradin je održao efikasnost tokom tromesečnog ili četvoromesečnog perioda

lečenja. Nije dokazano da se tokom terapije razvija farmakološka tolerancija (gubitak efikasnosti), niti povratni

(rebound) fenomen nakon naglog prekida terapije. Antianginozno i antiishemijsko dejstvo ivabradina povezano

je sa dozno zavisnom redukcijom srčane frekvencije, kao i sa značajnim smanjenjem vrednosti koja predstavlja

umnožak srčane frekvencije i sistolnog krvnog pritiska u mirovanju i tokom fizičkog napora. Uticaji na krvni

pritisak i periferni vaskularni otpor bili su neznatni i bez kliničkog značaja.

Produžena redukcija srčane frekvencije zabeležena je kod pacijenata koji su lečeni ivabradinom najmanje godinu

dana (n=713). Nije zabeležen nikakav uticaj na metabolizam glukoze ili lipida.

Page 18: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

18 od 22

Antianginozna i antiishemijska efikasnost ivabradina očuvana je kod pacijenata koji boluju od dijabetesa

(n=457) sa sličnim bezbednosnim profilom kao u ukupnoj populaciji.

Velika studija ishoda BEAUTIFUL, sprovedena je na 10917 pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija i

disfunkcijom leve komore (LVEF < 40%), kao dodatak optimalnoj osnovnoj terapiji, od kojih je 86,9%

pacijenata primalo beta-blokatore. Glavni kriterijum efikasnosti u studiji bio je skup kardiovaskularne smrtnosti,

hospitalizacije zbog akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacije zbog novonastale ili pogoršane postojeće

srčane insuficijencije. Studija nije pokazala razlike u složenom primarnom ishodu između grupe koja je primala

ivabradin i grupe koja je primala placebo (relativni rizik: ivabradin:placebo 1,00, p=0,945).

U post-hoc analizi podgrupe pacijenata sa simptomatskom anginom pektoris pri randomizaciji (n=1507), nije

zabeleženo prisustvo bezbednosnih signala u pogledu smrtnih ishoda izazvanih kardiovaskularnim događajima,

hospitalizacijom usled akutnog infarkta miokarda ili zbog srčane insuficijencije (ivabradin 12,0% vs. placebo

15,5%, p=0,05).

SIGNIFY, velika studija ishoda, sprovedena je kod 19102 pacijenta sa koronarnom arterijskom bolešću, bez

kliničkih znakova srčane insuficijencije (LVEF > 40%), kao dodatak optimalnoj osnovnoj terapiji. Terapijska

šema je podrazumevala veće doze od odobrenih (početna doza od 7,5 mg dva puta dnevno (5 mg dva puta

dnevno, ako pacijent ima ≥ 75 godina) i titracija do 10 mg dva puta dnevno). Glavni kriterijum efikasnosti bio je

skup kardiovaskularne smrtnosti ili nefatalni infarkt miokarda. Studija nije pokazala postojanje razlike u

primarnom složenom ishodu (PCE) u grupi koja je uzimala ivabradin u poređenju sa placebo grupom (relativni

rizik ivabradin:placebo 1,08, p=0,197). Bradikardija je prijavljena kod 17,9% pacijenata u grupi koja je primala

ivabradin (2,1% u placebo grupi). Verapamil, diltiazem ili jake inhibitore CYP3A4 je tokom studije primalo

7,1% pacijenata.

Malo, ali statistički značajno povećanje u PCE je primećeno u prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa

početno utvrđenom anginom pektoris, CCS klase II ili više (n=12049) (godišnja učestalost 3,4% u odnosu na

2,9%, relativni rizik ivabradin:placebo 1,18, p=0,018), ali ne i u podgrupi celokupne populacije pacijenata sa

anginom CCS klase ≥ I (n=14286) (relativni rizik ivabradin:placebo 1,11, p=0,110).

Upotreba doze veće od odobrenih u ovoj studiji nije u potpunosti objasnila ovakve rezultate.

Metoprolol

Mehanizam dejstva

Metoprolol je kardioselektivni beta-blokator; on blokira beta-1 adrenergičke receptore (koji su uglavnom locirani

u srcu) pri nižim dozama od onih koje su potrebne za blokadu beta-2 receptora (koji su uglavnom locirani u

bronhijama i perifernim krvnim sudovima). Ne utiče na stabilizaciju ćelijske membrane niti ispoljava intrinzičku

simpatomimetičku aktivnost (ISA).

Farmakodinamski efekti

Metoprolol redukuje ili inhibira stimulativni efekat kateholamina na srce što vodi do smanjenja frekvencije srca,

snage srčane kontrakcije i minutnog volumena srca. Metoprolol ima antihipertenzivni efekat i u stojećem, i u

ležećem položaju. Takođe smanjuje porast krvnog pritiska nastao usled fizičkog napora.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata sa anginom pektoris, metoprolol smanjuje učestalost i težinu ishemijskih epizoda i poboljšava

toleranciju na fizičke napore. Ovi pozitivni efekti mogu da budu usled smanjene potražnje miokarda za

kiseonikom kao rezultat smanjenja srčane frekvencije i kontraktilnosti miokarda.

Page 19: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

19 od 22

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odustala od obaveze podnošenja rezultata studija leka Implicor u lečenju

koronarne ishemijske bolesti arterija kod svih podgrupa pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2 za

informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

5.2. Farmakokinetički podaci

Brzina i obim resorpcije ivabradina i metoprolola u leku Implicor nisu značajno različite od brzine i obima

resorpcije ivabradina i metoprolola kada se uzimaju pojedinačno kao monoterapija.

Ivabradin

Pod fiziološkim uslovima, ivabradin se brzo oslobađa iz tableta i veoma lako se rastvara u vodi (>10 mg/mL).

Ivabradin je S-enantiomer bez biokonverzije pokazane in vivo. Utvrđeno je da je N-demetilovani derivat

ivabradina glavni aktivni metabolit kod ljudi.

Resorpcija i bioraspoloživost

Ivabradin se brzo i gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralne primene, dok uzet na prazan stomak, maksimalnu

vrednost koncentracije u plazmi dostiže za oko 1 sat. Apsolutna bioraspoloživost film tablete iznosi oko 40%

usled efekta prvog prolaska kroz crevo i jetru.

Hrana odlaže resorpciju za oko 1 sat, i povećava koncentraciju u plazmi za 20 do 30%. Preporučuje se uzimanje

film tableta u toku obroka, da bi se smanjila intraindividualna varijabilnost koncentracija u plazmi (videti odeljak

4.2).

Distribucija

Približno 70% ivabradina je vezano za proteine plazme i volumen distribucije u stanju ravnoteže kod pacijenata

iznosi približno 100 L. Maksimalna koncentracija u plazmi nakon dugotrajne primene preporučene doze od 5 mg

dva puta dnevno iznosi 22 nanograma/mL (CV=29%). Prosečna koncentracija u plazmi iznosi 10 nanograma/mL

(CV=38%) u stanju ravnoteže.

Biotransformacija

Ivabradin se u velikoj meri metaboliše u jetri i crevima, oksidacijom samo putem citohroma P450 3A4

(CYP3A4). Glavni aktivni metabolit je N-demetilovani derivat (S 18982) čija je koncentracija oko 40% od

polazne koncentracije neizmenjene aktivne supstance. Metabolizam ovog aktivnog metabolita takođe uključuje

CYP3A4. Ivabradin ima nizak afinitet za CYP3A4, ne pokazuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju

CYP3A4 i stoga je malo verovatno da će modifikovati metabolizam supstrata CYP3A4 ili njihovu koncentraciju

u plazmi. Obrnuto, jaki inhibitori i induktori mogu znatno uticati na koncentraciju ivabradina u plazmi (videti

odeljak 4.5).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije ivabradina iz plazme je 2 sata (70-75% PIK) a efektivno poluvreme eliminacije je 11 sati.

Ukupni klirens iznosi oko 400 mL/min, a bubrežni klirens oko 70 mL/min. Izlučivanje metabolita se vrši u

približno istoj meri preko stolice i preko urina. Oko 4% oralno uzete doze se izlučuje nepromenjeno putem urina.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika ivabradina je linearna u rasponu oralne doze od 0,5 – 24 mg.

Posebne grupe pacijenata

- Starije osobe: nisu primećene nikakve farmakokinetičke razlike (PIK i Cmax) između starijih pacijenata

Page 20: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

20 od 22

(> 65 godina), odnosno veoma starih pacijenata (> 75 godina) i ukupne populacije (videti odeljak 4.2).

- Bubrežna insuficijencija: uticaj bubrežne insuficijencije (klirens kreatinina od 15 do 60 mL/min) na

farmakokinetiku ivabradina je minimalan, zbog malog udela bubrežnog klirensa (oko 20%) u ukupnoj

eliminaciji ivabradina i njegovog glavnog metabolita S 18982 (videti odeljak 4.2).

- Insuficijencija jetre: kod pacijenata koji pate od blagog oštećenja jetre (Child Pugh skor do 7) vrednosti

PIK-a nevezanog ivabradina i njegovog glavnog metabolita bile su za oko 20 % više nego kod pacijenata

sa normalnom funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka za donošenje zaključaka o primeni leka kod

pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre. Nema podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre

(videti odeljke 4.2 i 4.3).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD)

Analiza odnosa PK/PD pokazala je da se rad srca usporava gotovo linearno pri povećavanju koncentracija

ivabradina i S 18982 u plazmi za doze do 15 - 20 mg dva puta dnevno. Pri većim dozama, usporavanje srčane

frekvencije više nije proporcionalno koncentraciji ivabradina u plazmi i teži da dostigne plato. Visoka izloženost

ivabradinu do koje može doći kada se ivabradin daje u kombinaciji sa jakim inhibitorima CYP3A4 može dovesti

do izrazitog usporavanja srčane frekvencije, iako je ovaj rizik smanjen kod umerenih inhibitora CYP3A4 (videti

odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).

Metoprolol

Resorpcija i distribucija

Posle oralne primene metoprolol se u potpunosti resorbuje, a maksimalna koncentracija leka u plazmi postiže se

između 1,5-2 sata posle primene leka. Zbog izraženog metabolizma prvog prolaza, biološka raspoloživost posle

primene pojedinačne oralne doze iznosi približno 50%. Kada se metoprolol uzima sa hranom, biološka

raspoloživost se povećava za oko 30% do 40%. Metoprolol se neznatno vezuje za proteine plazme (oko 5% do

10%).

Biotransformacija

Metoprolol se metaboliše oksidacijom u jetri. Dokazano je da tri poznata glavna metabolita ne poseduju klinički

značajan beta-blokirajući efekat.

Metoprolol se primarno, ali ne i jedino, metaboliše putem jetrenog enzima citohroma (CYP) 2D6. Zbog

polimorfizma CYP2D6 gena, brzina metabolizma se razlikuje kod različitih osoba. Kod osoba koje su slabi

metabolizeri (oko 7% do 8%) zabeležene su veće koncentracije u plazmi i sporija eliminacija nego kod osoba

koje su dobri metabolizeri.

Eliminacija

Koncentracije leka u plazmi su stabilne i ujednačene kod pojedinaca, ali se više od 95% unete oralne doze izluči

u urinu. Oko 5% unete doze se izluči u nepromenjenom obliku; u pojedinačnim slučajevima i do 30%.

Poluvreme eliminacije metoprolola u plazmi je 3,5 sati u proseku (između 1-9 sati). Ukupni klirens je približno

1 L/min.

Posebne grupe pacijenata

- Starije osobe: Farmakokinetika metoprolola kod starijih osoba nije značajno različita od farmakokinetike

u mlađoj populaciji.

- Oštećenje funkcije jetre: Povećana bioraspoloživost i smanjeni ukupni klirens.

- Trudnoća: Metoprolol prolazi kroz placentu. Srednja vrednost odnosa između koncentracije metoprolola

u krvi u pupčanoj vrpci i u krvi majke je 1.

- Dojenje: Metoprolol se izlučuje u majčino mleko; srednja vrednost odnosa između koncentracije

metoprolola u majčinom mleku i u krvi majke je 3,7.

Page 21: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

21 od 22

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Ivabradin

Pretklinički podaci na osnovu konvencionalnih studija bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza,

genotoksičnosti i karcinogenosti pokazuju da nema posebne opasnosti za ljude. Studije reproduktivne toksičnosti

pokazale su da ivabradin nema uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki pacova. Kada su skotne životinje

bile izložene ivabradinu tokom organogeneze u dozama bliskim terapijskim, pojavila se viša incidencija srčanih

mana kod fetusa pacova, kao i mali broj fetusa sa ektrodaktilijom kod kunića.

Kod pasa koji su dobijali ivabradin godinu dana (doze od 2; 7 ili 24 mg/kg dnevno), primećene su reverzibilne

promene u funkciji retine, ali one nisu dovedene u vezu sa bilo kakvim oštećenjima struktura na nivou oka. Ovi

podaci su u skladu sa farmakološkim efektom ivabradina u vezi sa njegovom interakcijom sa hiperpolarizacijom-

aktiviranih Ih struja u retini, koje su veoma slične If struji srčanog predvodnika.

Druge dugotrajne studije ponovljenih doza i karcinogenosti nisu pokazale klinički značajne promene.

Metoprolol

Pretklinički podaci na osnovu konvencionalnih studija bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza,

genotoksičnosti, karcinogenosti i reproduktivne i razvojne toksičnosti pokazuju da nema posebne opasnosti za

ljude. U jednoj tromesečnoj studiji na psima uočeno je produženje QT intervala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

Skrob, kukruzni, preželatinizovan

Celuloza, mikrokristalna Maltodekstrin

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

Magnezijum-stearat (E470b)

Film (obloga) tablete

Glicerol (E422)

Hipromeloza (E464)

Makrogol 6000

Magnezijum-stearat (E470b)

Titan-dioksid (E171)

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

18 meseci.

Page 22: SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA Implicor...- Istovremena primena sa jakim inhibitorima citohroma P450 3A4, kao što su azolni antimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotici

Broj rešenja: 515-01-04260-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04262-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 5mg)

Broj rešenja: 515-01-04261-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (25mg + 7,5mg)

Broj rešenja: 515-01-04263-15-002 od 25.10.2016. godine za lek Implicor®, film tablete, 56 x (50mg + 7,5mg)

22 od 22

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je PVC/PVDC-aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo

za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga

uputstva za rukovanje lekom)

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

PREDSTAVNIŠTVO LES LABORATOIRES SERVIER BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Bulevar Mihaila Pupina 10 L, Beograd - Novi Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Implicor®, film tablete, 56 x (25 mg + 5 mg) 515-01-04260-15-002

Implicor®, film tablete, 56 x (50 mg + 5 mg) 515-01-04262-15-002

Implicor®, film tablete, 56 x (25 mg + 7,5 mg) 515-01-04261-15-002

Implicor®, film tablete, 56 x (50 mg + 7,5 mg) 515-01-04263-15-002

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Implicor®, film tablete, 56 x (25 mg + 5 mg) 25.10.2016.

Implicor®, film tablete, 56 x (50 mg + 5 mg) 25.10.2016.

Implicor®, film tablete, 56 x (25 mg + 7,5 mg) 25.10.2016.

Implicor®, film tablete, 56 x (50 mg + 7,5 mg) 25.10.2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Avgust, 2016. god.