Risk of diabetes in patients treated with hmg-coA reductase inhibitors

Risk of diabetes in patients treated with HMG-CoA reductase inhibitors

Ana LascasasJosé Filipe Pinto

2014/2015

.

Recebido a 4 Maio 2014Aceite a 20 Setembro 2014

(…)

Colesterol

Prevenção de doenças cardiovasculares

(…)

Aumento de novos casos de diabetes

mellitusResuvastatina

Atorvastatina Simvastatina

Pravastatina

Apesar de partilharem um mecanismo de ação similar apresentam diferenças estruturais, metabolismo,

lipofilicidade e potência.

Participantes

• + 20 anos

• Foram excluídos:- Uso de estatinas no último ano- Pacientes com diabetes mellitus - Pacientes com níveis elevados de

glucose em jejum (>100 mg/dL)- Histórico de intolerância a estatinas- Terapias de reposição hormonal

Prescrição das diferentes estatinas

AtorvastatinaRosuvastatinaPitavastatinaSimvastatinaPravastatina

1327

1191

628

326

208

Total = 3680 pacientes

Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina Simvastatina Pravastatina

60,42 60,68 62,35 62,70 61,49

Tabela 1 – Idade média dos pacientes no inicio do tratamento;

O objetivo do estudo é determinar se ocorrem novos casos de DM

Níveis de glucose em jejum >126 mg/dL em dois exames consecutivos ouNíveis de hemoglobina glicada (HbA1c) >6,5%

A cada 3 a 6 meses

Foram examinados o índice de massa corporal (BMI), os níveis

de glucose e perfil lipídico antes da medicação

Associação entre DM e o tipo de estatina

• 217 pacientes (5,9%) desenvolveram DM;

Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina Simvastatina Pravastatina

Duração do tratamento (meses)

62.61 61,49 62,90 64,72 64,68

Pacientes que desenvolveram DM

68 (5,1%) 77 (6,5%) 49 (7,8%) 11 (3.4%) 12 (5,8%)

Tabela 2 – Desenvolvimento de diabetes mellitus (DM) nos 3680 pacientes

Pitavastatina

• Simvastatina foi usada como referência por apresentar a menor incidência de DM;

Hazard ratio

Comparação das dosagens em cada grupo de estatinas

Atorvastatina• 13.8 ± 8.4 mg/dia

Rosuvastatina• 11.3 ± 3.4 mg/dia

Pitavastatina• 2.0 ± 0.9 mg/dia

Simvastatina• 22.9 ± 7.5 mg/dia

Pravastatina• 23.4 ± 7.5 mg/dia

Maiores dosagens administradas em indivíduos que desenvolveram novos casos de diabetes (16.7 ± 13.8 mg/dia).

Análise de subgrupos Comparação dos indivíduos sob pitavastatina que

desenvolveram/ não desenvolveram novos casos de DM.

• Indivíduos que desenvolveram DM após o tratamento com pitavastatina tinham maiores níveis de BMI e FBG (Fasting Body Glucose), enquanto que apresentaram menor concentração em HDL, quando comparados com indivíduos que não tinham DM.

IMC FBGHDLPitavastatina

Análises de subgrupos de acordo com o propósito do tratamento com estatinas – prevenção primária ou secundária

• Indivíduos que usaram a pitavastatina como prevenção primária mostraram um aumento significativo do risco de desenvolver diabetes, comparando com os que utilizaram simvastatina;

• Não houveram diferenças significativas no risco de DM entre diferentes estatinas em indivíduos que usaram como prevenção secundária.

Estatinas

▪Papel importante nas prevenções primária e secundária de doenças cardio-vasculares;

▪Os benefícios das estatinas na morbilidade e mortalidade cardiovascular superam o seu efeito diabetogénico.

▪Aumenta o risco de desenvolver DM (~9%);▪Diabetes mellitus é considerada causadora de um risco equivalente de doenças cardíacas.

Serão todas as estatinas igualmente diabetogénicas?

Os efeitos da atorvastatina e da rosuvastatina são equiparáveis, quando em doses moderadas;

Pravastatina apresentou um menor risco para DM, comparando com a rosuvastatina;

A simvastatina mostrou a menor incidência de novos casos de diabetes.

Pitavastatina mostrou o efeito mais forte comparado com as outras estatinas;

Estudos revelaram não existirem diferenças significativas entre estes grupos de estatinas, no que diz respeito aos riscos de DM.

Naturais- Pravastatina- Simvastatina

Sintéticas- Atorvastatina- Rosuvastatina- Pitavastatina

Lipofílicas- Simvastatina- Atorvastatina- Pitavastatina

Hidrofílicas-Pravastatina

-Rosuvastatina

Mecanismos sugeridos para o efeito diabetogénico das estatinas

1. A desregulação do colesterol celular pode prejudicar o funcionamento das células-β, uma patogénese possível conduzindo ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Um estudo demonstrou que o colesterol endógeno nas células-β pancreáticas tem um papel crítico na regulação da secreção de insulina. A inibição crónica da biossíntese de colesterol regula a actividade funcional dos canais de

Cav, a mobilidade dos grânulos secretores de insulina e a fusão de membranas.

2. Um estudo com atorvastatina demonstrou que esta reduz a maturação de adipócitos e a expressão do GLUT4, e prejudica a tolerância à glucose. Isto pode afetar potencialmente o controlo de diabetes tipo 2.

Mecanismos sugeridos para o efeito diabetogénico das estatinas

3. Resistência hepática à insulina induzida pelas estatinas. Um estudo mostrou que as estatinas aumentam a expressão das enzimas gluconeogénicas hepáticas nos hepatócitos primários.

Mecanismos sugeridos para o efeito diabetogénico das estatinas

Um estudo recente indicou um efeito

diabetogénico doso-dependente das

estatinas.

Neste estudo constatou-se que a dose da atorvastatina era maior em pacientes que desenvolveram novos casos

de DM. (16.7 ± 13.8 mg/dia).

Terapia com doses intensas de estatinas pode aumentar o risco de DM, comparado com o conferido por doses

moderadas.

Adicionalmente, o efeito de diminuir os níveis de LDL

pode estar associado com os efeitos diabetogénicos das

estatinas.

Limitações do estudo1. Estudo observativo conduzido num centro hospitalar terciário, utilizando

análise de dados recolhidos ao longo dos tratamentos. A aderência e complacência da medicação não puderam ser precisamente avaliadas, o que poderá ter distorcido os resultados deste estudo;

2. A atribuição de uma estatina a cada paciente foi feita por um médico, podendo ter havido uma seleção influenciada;

3. A dosagem de cada estatina não pôde ser controlada;

4. Não foram executados testes orais de tolerância à glucose, o que pode subestimar a incidência de DM;

5. O nº de indivíduos nos grupos da pravastatina e simvastatina eram relativamente pequenos para análises estatísticas significativas.

Em suma:

• Pitavastatina é associada a um maior risco de desenvolver DM, quando comparada com a simvastatina;

• Níveis de FBG e BMI são outros fatores de risco importantes;

• Apesar das estatinas serem uma solução para a farmacologia cardiovascular moderna, deve-se ter cautela para pacientes que utilizem estatinas por um tempo prolongado;

• Serão necessários estudos avançados adicionais para investigar a possibilidade da diferença nos efeitos diabetogénicos entre diferentes estatinas.

BibliografiaCho Y, et al, Risk of diabetes in patients treated with HMG-CoA reductase inhibitors, Metabolism(2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2014.09.008

Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735-42.

Navarese EP, Buffon A, Andreotti F, et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2013;111:1123–30.

Hafner M, Juvan P, Rezen T, Monostory K, Pascussi JM, Rozman D. The human primary hepatocyte transcriptome reveals novel insights into atorvastatin and rosuvastatin action. Pharmacogenet Genomics 2011;21:741–50.

Xia F, Xie L, Mihic A, et al. Inhibition of cholesterol biosynthesis impairs insulin secretion and voltage-gated calcium channel function in pancreatic β-cells. Endocrinology 2008;149:5136–45.

http://www.labome.com/product/US-Biological/G3900-50E.html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1576