TINJAUAN PUSTAKA
A. PENDAHULUAN Nekrolisis epidermal toksik ditemukan pertama kali pada tahun 1956, sebanyak 4 kasus oleh Alana Lyell, penyakit ini biasanya juga disebut sindrom Lyell. NET ditemukan oleh Alana Lyell dengan gambaran berupa erupsi yang menyerupai luka bakar pada kulit akibat terkena cairan panas (scalding). Kondisi toksik mengacu pada beredarnya zat toksin dalam peredaran darah, dahulu kondisi ini dipikirkan sebagai penyebab dari gejala-gejala nekrolisis epidermal toksik. Lyell menggunakan istilah nekrolisis dengan menggabungkan gejala klinis epidermolisis dengan gambaran histopatologi nekrosis. Beliau juga menggambarkan keterlibatan pada membran mukosa sebagai bagian dari sindrom, dan ditemukan hanya terjadi sedikit inflamasi di daerah dermis, sebuah tanda yang kemudian disebut dermal silence.1 Penyebab NET belum jelas, tetapi obat-obatan (sulfonamid dan butazones) dan spesies Staphylococcus merupakan penyebab utama. Akibatnya, istilah-istilah seperti staphylococcal-induced toxic epidermal necrolysis dan drug-induced scalded skin syndrome menang selama beberapa dekade, tetapi sekarang dipisahkan karena terapi dan prognosisnya berbeda. Oleh karena itu nekrolisis epidermal toksik atau NET merupakan penyakit erupsi kulit yang umumnya timbul akibat obat-obatan dengan lesi berupa bulla, dengan penampakan kulit seperti terbakar yang menyeluruh.2
B. EPIDEMIOLOGI Nekrolisis epidermal toksik merupakan penyakit yang langka. Insiden NET ditemukan 0,4 1,2 kasus per 1 juta orang per tahun. Berdasarkan data dari Group Health Cooperative of Puget Sound, Seattle, Washington, yang mencakup sekitar 260000 individu, dari laporan pasien yang dirawat di rumah sakit dari tahun 1972-1986. Insiden eritema multiformis, SSJ, dan NET sebanyak 1,8 kasus per 1 juta orang per tahun, kasus untuk pasien dengan umur 20-64 tahun. Insiden EM, SSJ, dan NET untuk pasien yang berumur dibawah 20 tahun dan diatas 65 tahun meningkat menjadi 7 sampai 9 kasus per 1 juta orang per tahun. Insiden nekrolisis epidermal toksik sebesar 1,2 kasus
per juta per tahun di Perancis berdasarkan survey nasional tahun 1981 sampai dengan tahun 1985.3 NET lebih sering dijumpai pada perempuan dibandingkan laki-laki, dengan perbandingan 1.5:1, dan insiden meningkat sesuai dengan pertambahan usia. Kelompok pasien yang mempunyai resiko adalah orang-orang dengan slow acetylator genotypes, pasien immunocompromised misalnya infeksi HIV, limfoma, dan pasien dengan tumor otak yang menjalani radioterapi yang secara bersamaan mendapat obat antiepilepsi. Pada individu dengan AIDS, risiko terjadi nekrolisis epidermal toksin adalah 1000 kali lipat lebih tinggi daripada populasi umum.1 Angka kematian yang dilaporkan dari sebagian besar kasus yang diterapi hanya dengan suportif sangat bervariasi, dan diketahui bahwa angka ini sangat bergantung pada faktor-faktor seperti usia pasien dan tingkat kerusakan epidermis. Namun demikian, tingkat kematian berkisar antara 25% hingga 50% (ratarata, 25-35%) untuk pasien nekrolisis epidermal toksik.1 Insiden NET (kasus / juta / tahun), telah dilaporkan 2,7 kali lebih tinggi, dan kematian dua kali lebih tinggi (51% dibandingkan dengan 25%), pada orang tua dibandingkan dengan orang dewasa muda dengan keterlibatan obat yang sama (NSAID, antibakteri dan antikonvulsi) yang memberatkan pada kedua kelompok. Insiden NET juga meningkat secara dramatis terhadap pasien AIDS.4
C. ETIOLOGI Insiden NET 80% disebabkan oleh obat-obatan, dan kurang dari 5% disebabkan oleh bahan kimia, mycoplasma pneumonia, infeksi virus, imunisasi. Guillaume dkk melakukan identifikasi terhadap obat yang diduga sebagai penyebab, dari 67 kasus: sulfonamid, antikonvulsi, dan nonsteroidal anti inflammatory drugs merupakan yang paling terlibat. Penggunaan fenobarbital, lamotrigin, flukonazol, karbamazepin, dan celecoxib dapat menyebabkan NET. Kasus-kasus yang disebabkan oleh inokulasi kuman difteri, pemberian imunisasi polio dan antitoksin tetanus, telah banyak dilaporkan. Raviglione dkk melaporkan kasus NET yang fatal yang disebabkan pemberian profilaksis fansidar pada pasien HIV-AIDS. Namun, pada beberapa kasus sulit untuk memperoleh riwayat pemakaian obat. Selain itu NET juga disebutkan oleh beberapa pakar sebagai bentuk konfluen, akut, dan lanjutan dari Sindrom Stevens Johnson. 2
Tabel 1. Obat-obatan yang beresiko menyebabkan NET
D. PATOGENESIS
NET adalah bentuk parah sindrom Stevent Johnson. Sebagian kasus sindrom Stevent Johnson akan berkembang menjadi NET. Untuk imunopatogenesis sama dengan SSJ yaitu merupakan reaksi tipe II (sitolitik). Jadi gambaran klinik atau tanda bergantung kepada sel sasaran (target cell). Gejala utama pada NET ialah epidermal. Sasaran utama NET adalah pada kulit berupa destruksi keratosit. Pda alergi obat akan terjadi aktivasi sel T, termasuk CD4 dan CD8, IL-5 meningkat, juga sitokin-sitokin yang lain. CD4 terutama terdapat di dermis, sedangkan CD8 pada epidermis. Keratosit epidermal mengekspresi ICAM-1, ICAM-2, dan MHC II. Sel Langerhans tidak ada atau sedikit. TNF di
epidermis meningkat. Gejala dan tanda yang lain dapat menyertai NET bergantung pada sel sasaran yang dikenai, misalnya akan terjadi lekopeni bila sel sasarannya luekosit, dapat terlihat purpura jika trombosit menjadi sel sasarannya.5
E. GEJALA KLINIS
N.E.T umumnya terdapat pada orang dewasa. Pada umumnya N.E.T merupakan penyakit yanh berat dan sering menyebabkan kematian karena gangguan keseimbangan cairan/elektrolit atau karena sepsis. Gejalanya mirip sindrom Stevent Johnson yang berat. Penyakit mulai secara akut dengan gejala prodromal. Penderita tampak sakit berat dengan demem tinggi, kesadaran menurun (soporo-komatosa). Kelainan kulit mulai dengan eritema generalisata kemudian timbul banyak vesikel dan bula, dapat pula disertai purpura. Kelainan pada kulit dapat disertai kelainan pada bibir dan selaput lendir mulut berupa erosi, ekskoriasi, dan perdarahan sehingga terbentuk krusta berwarna merah hitam. Kelainan semacam itu dapat pula terjadi di orifisium genital eksterna. Juga dapat disertai kelainan pada mata seperti pada sindrom Stevens Johnson.5 Pada N.E.T yang penting adalah terjadinya epidermolisis, yaitu epidermis terlepas dari dasarnya yang kemudian menyeluruh. Gambaran klinisnya menyerupai kombusio. Adanya epidermolisis menyebabkan tanda Nikolski positif pada kulit yang eritematosa, yaitu jika kulit ditekan dan digeser, maka kulit akan terkelupas. Epidermolisis mudah dilihat pada tempat yang sering terkena tekanan, yakni pada punggung dan bokong karena biasanya penderita berbaring. Pada sebagian para penderita kelainan kulit hanya berupa epidermolisis dan purpura, tanpa disertai erosi, vesikel, dan bula. Kuku dapat terlepas (onikolisis). Bronkopnemonia dapat terjadi. Kadang-kadang dapat terjadi perdarahan di traktus gastrointestinal.5 Morfologi dari lesi kulit telah dipelajari secara rinci. Pertama, lesi muncul tampak eritematosa, dusky red atau purpuric macules dari ukuran dan bentuk tidak teratur, dan memiliki kecenderungan untuk menyatu. Pada tahap tampak keterlibatan mukosa yang terasa nyeri, dengan tingkat progresivitas cepat untuk NET harus benar-benar dicurigai. Jika kerusakan epidermal yang spontan tidak ditemukan, maka tanda Nikolsky harus dicari dengan mengerahkan tekanan mekanis tangensial dengan jari pada beberapa area eritematosa.1 Pada keterlibatan epidermis berkembang menjadi nekrosis, dengan dusky red macular lession yang berwarna abu-abu yang khas. Proses ini dapat terjadi sangat cepat, beberapa jam ataupun hingga beberapa hari. Epidermis yang nekrotik kemudian terlepas
dari dermis yang mendasarinya, dan cairan yang mengisi ruang antara dermis dan epidermis, sehingga menimbulkan bulla. Bulla mempunyai gambaran khas mudah pecah dan dapat memanjang ke samping dengan sedikit tekanan dari jempol dari nekrotik epidermis tersebut akan berpindah ke lateral (Hansen Asboe-sign). Kulit basah menyerupai kertas rokok seperti ditarik keluar oleh trauma, meliputi daerah yang luas dan perdarahan pada dermis, yang disebut sebagai scalding. Oleh karena itu pasien tersebut harus ditangani dengan sangat hati-hati. Bulla tegang biasanya terlihat pada permukaan palmoplantar, di mana epidermis lebih tebal sehingga, lebih tahan terhadap trauma ringan.1
Saat penatalaksanaan pasien tersebut, tingkat nekrolisis harus dievaluasi dengan hati-hati dan benar, karena hal itu merupakan faktor prognostik utama. Aturan yang khas digunakan untuk mengevaluasi luas permukaan luka bakar sesuai untuk tujuan ini.
Pengalaman menunjukkan bahwa tingkat epidermal detachment kulit mudah estimasi. Pengukuran harus mencakup terlepas dan dilepas epidermis (tanda nikolsky positif), tetapi tidak untuk daerah eritematosa (tanda nikolsky negatif). Tingkat kerusakan kulit memungkinkan klasifikasi pasien menjadi salah satu dari tiga kelompok: SJS: 30% dari BSA.6
F. HISTOPATOLOGI Biopsi kulit untuk pemeriksaan histology rutin dan imunofloresensi harus dilakukan pasa setiap kasus NET, sekalipun secara diagnosis sudah dapat ditegakkan. Ini didasarkan pada faktor legalitas, serta karena biopsy merupakan satu-satunya cara untuk menyingkirkan sebagian besar diagnosis banding.7 Pada tahap-tahap awal, keterlibatan epidermis ditandai dengan sparse apoptosis keratinosit di lapisan suprabasal, yang secara cepat berubah menjadi NET dan subepidermal detachment. Ditemukan Infiltrat sel-sel mononuclear dalam jumlah sedang pada papil dermis, yang utamanya terdiri atas limfosit dan makrofag. Diantara populasi sel T, limfodit CD8+ dengan karakteristik fenotipik dari area sel sitotoksik dapat
dengan jelas ditemukan. Hal ini menandakan terjadinya reaksi imunologi yang di mediasi sel-sel. Eosinofil tampaknya lebih jarang ditemukan pada kasus NET yang berat. Pemeriksaan direct immunofluoresensi menunjukkan hasil negatif. 7
Gambar 6. A tampak nekrosis eosinofilik di dermis pada fase puncak, dengan sedikit inflamasi di daerah dermis. Perhatikan celah zona junction. B tampak epidermis yang mengalami nekrosis menyeluruh telah terpisah dari dermis dan terlipat seperti sebuah lembaran.7
G. PEMERIKSAAN LABORATORIUM Tidak ada tes laboratorium khusus atau definitif yang diindikasikan. Tes dasar bisa membantu dalam merencanakan terapi simptomatik atau suportif. Pemeriksaan laboratorium yang digunakan biasanya adalah tes kimia darah untuk melihat keseimbangan cairan tubuh.8
H. DIAGNOSIS BANDING 1. Sindrom Stevens-Johnson: keadaan umum biasanya buruk disertai vesikel dan bulla tanpa epidermolisis.8
2. Staphylococcus scalded skin syndrome (SSSS): biasanya timbul pada anak-anak dengan lokalisasi tertentu. Berupa bulla nummular di leher, ketiak, lipat paha dan wajah, kemudian menyeluruh. Setelah beberapa hari akan terjadi deskuamasi. SSSS jarang mengenai mukosa.5
I. TERAPI Diagnosa dini diperlukan dalam penatalaksanaan NET yang optimal, penghentian segera obat penyebab, perawatan suportif, dan terapi spesifik. Perawatan suportif sama dengan yang dilakukan untuk luka bakar yang berat, dan ditujukan untuk membatasi komplikasi, yang merupakan penyebab utama kematian. Termasuk hipovolemia,
ketidakseimbangan elektrolit, gagal ginjal dan sepsis. Perawatan luka sehari-hari lebih hati-hati, hidrasi dan nutrisi mendukung penting dan terutama dilakukan dalam unit perawatan intensif jika melibatkan epidermis detachment 10-20% (atau lebih) dari BSA.9 Perawatan luka sebaiknya dilakukan sekali dalam sehari dengan bantuan. Pasien harus bergerak seminimal mungkin, karena setiap gerakan adalah penyebab utama epidermis detachment. Perawatan kulit berkonsentrasi pada wajah, mata, hidung, mulut, telinga, daerah anogenital, lipatan aksilaris dan interdigital lipatan. Daerah normal diusahakan tetap kering dan tidak dimanipulasi. Daerah lesi, khususnya di bagian belakang dan daerah yang tertekan akibat kontak dengan tempat tidur, harus dioles dengan vaselin dan ditutup kain kasa sampai timbul reepitelisasi.1 Hingga saat ini, tidak ada terapi khusus untuk NET. Prevalensi rendah pada NET dari uji klinis acak sudah dilakukan. Sebagai akibatnya, literatur untuk sebagian besar laporan kasus seri kecil tidak terkendali. Dalam studi tersebut, beberapa pengobatan, termasuk siklosforin (3-4 mg / kg / hari), cyclophosphamide (100-300 mg / hari), plasmapheresis, dan N-acetylcysteine (2 g/6h) telah memberikan hasil yang menjanjikan. Kortikosteroid sistemik telah menjadi andalan terapi selama puluhan tahun, tetapi penggunaannya masih kontroversi, meskipun penelitian terbaru menunjukkan keampuhan ketika diberikan selama jangka waktu pendek sebagai terapi. Kortikosteroid yang digunakan adalah deksametason 40 mg sehari IV dalam dosis terbagi. Bila setelah 2 hari masa pengobatan dan timbul lesi baru, maka hendaknya dipikirkan pasien alergi terhadap obat yang diberikan. Obat yang tersering adalah antibiotik. Sebagai pengobatan topikal dapat digunakan sulfadiazine perak (krim dermazin, silvadene) yang dimaksudkan untuk mencegah atau mengobati infeksi.5
J. PROGNOSIS Apabila kelainan kulit meluas, meliputi 50% - 70% permukaan kulit, maka prognosisnya buruk. Jadi luas kulit juga mempengaruhi prognosisnya. Juga bila terdapat purpura yang luas dan leucopenia. Tingkat prognosis dapat juga diketahui dengan menggunakan tabel scorten, dimana semakin tinggi skor yang didapat maka resiko kematian juga semakin tinggi. Angka kematian di bagian Ilmu Kesehatan Kulit Kelamin Universitas Indonesia, di antara tahun 1999-2004 (selama 5 tahun) sebanyak 16.0%, jadi
lebih tinggi daripada SSJ yang hanya 1% karena NET memang merupakan penyakit yang berat.5
Tabel 2. Scorten
DAFTAR PUSTAKA
1. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors. Dermatology. 2nd ed. London: Mosby; 2008. 2. Toxic Epidermal Necrolysis (TEN). In: Arnold HL, Odom RB, James WD, editors. Andrews Disease of The Skin Clinical Dermatology. 8th ed. United States of America: W.B. Saunders Company; 1990. p.128-130. 3. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. In: Wolff K, Johnson RA, editors. Fitzpatricks Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology. 8th ed. United States of America: Graw-Hill Companies; 2009. p.173-177. 4. Pierre DG, Jean CR. Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson Syndrome, oxic Epidermal Necrolysis and Hipersensitivity Syndrome. Dermatology Online Jurnal. 2008: Vol 8 (1):5. 5. TEN (Toxic Epidermal Nekrolisis). [online]. [2010 January 16th]: Available from: http://www.pajjakadoi.co.tv/2010/01/ten-nekrolisis-epidermal-toksik.html 6. Yap FBB, Wahiduzzaman M, Pubalan M. Stevens-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) In Sarawak: A Four Years Review. Egyptian Dermatology Online Journal. 2008. Vol 4 (1): 1. 7. Siregar RS, ed. Atlas Berwarna Saripati Penyakit Kulit Edisi 2. Jakarta. Buku Kedokteran; 2004. P.144-145. 8. Djuanda A, hamzah M. Nekrolisis Epidermal Toksik. In: Djuanda A, editor. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. p.166-168.
