Top Banner
Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu) ............................................................ 1 1.1. Farmacologie generalã ......................................................................................... 1 1.1.1. Procesele de bazã ale cineticii medicamentelor.......................................... 1 1.1.1.1. Traversarea membranelor .................................................................. 2 1.1.1.2. Legarea de proteinele plasmatice ....................................................... 2 1.1.1.3. Metabolizarea medicamentelor .......................................................... 3 1.1.2. Cãile de administrare ºi absorbþia medicamentelor .................................. 3 1.1.2.1. Administrarea oralã ............................................................................ 4 1.1.2.2. Administrarea bucalã sau sublingualã .............................................. 5 1.1.2.3. Administrarea rectalã ......................................................................... 6 1.1.2.4. Administrarea prin injectare .............................................................. 6 1.1.2.5. Administrarea prin inhalaþie ............................................................. 7 1.1.2.6. Aplicarea localã pe mucoase sau piele ............................................... 7 1.1.3. Distribuþia medicamentelor în organism.................................................... 7 1.1.4. Epurarea medicamentelor ........................................................................... 8 1.1.4.1. Epurarea prin biotransformare .......................................................... 8 1.1.4.2. Excreþia medicamentelor .................................................................... 9 1.1.5. Parametrii farmacocinetici ........................................................................ 10 1.1.5.1. Concentraþia plasmaticã ................................................................... 10 1.1.5.2. Biodisponibilitatea ............................................................................ 10 1.1.5.3. Volumul aparent de distribuþie ........................................................ 11 1.1.5.4. Clearance—ul medicamentelor .......................................................... 12 1.1.5.5. Timpul de înjumãtãþire ..................................................................... 12 1.1.6. Cinetica medicamentelor în organism ...................................................... 13 1.2. Farmacodinamica generalã ................................................................................ 16 1.2.1. Acþiunea medicamentelor la nivel molecular ºi celular ........................... 16 1.2.1.1. Farmacoreceptorii ºi sistemele mesagere secunde .......................... 16 1.2.1.2. Acþiunile medicamentelor asupra canalelor membranoase ºi mecanismele transportoare........................................................................ 22 1.2.1.3. Acþiunile medicamentelor la nivelul unor organite celulare .......... 23 1.2.2. Acþiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de reglare ................. 24 1.2.2.1. Sinapsa ca loc de acþiune a medicamentelor.................................... 24 1.2.2.2. Acþiunile la nivelul sistemelor autacoizilor ..................................... 25 1.2.2.3. Acþiunile medicamentelor la nivelul controlului hormonal ............ 25 1.2.3. Acþiunile medicamentelor asupra aparatelor efectoare ........................... 26 1.2.4. Efectele medicamentelor asupra organismului ca un întreg ................... 26 1.2.4.1. Factori fiziologici, fiziopatologici ºi medicamentoºi care pot influenþa efectele farmacologice ...................................................... 26 1.2.4.2. Variabilitatea biologicã, relaþiile între dozã ºi frecvenþa efectului farmacologic într-o populaþie ......................................... 29 http://www.all.ro/farmacologie.html
19

PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

Oct 19, 2020

Download

Documents

dariahiddleston
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

Cuprins

1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)............................................................ 1 1.1. Farmacologie generalã ......................................................................................... 1

1.1.1. Procesele de bazã ale cineticii medicamentelor.......................................... 1 1.1.1.1. Traversarea membranelor .................................................................. 2 1.1.1.2. Legarea de proteinele plasmatice....................................................... 2 1.1.1.3. Metabolizarea medicamentelor .......................................................... 3

1.1.2. Cãile de administrare ºi absorbþia medicamentelor .................................. 3 1.1.2.1. Administrarea oralã............................................................................ 4 1.1.2.2. Administrarea bucalã sau sublingualã .............................................. 5 1.1.2.3. Administrarea rectalã ......................................................................... 6 1.1.2.4. Administrarea prin injectare .............................................................. 6 1.1.2.5. Administrarea prin inhalaþie ............................................................. 7

1.1.2.6. Aplicarea localã pe mucoase sau piele ............................................... 7 1.1.3. Distribuþia medicamentelor în organism.................................................... 7 1.1.4. Epurarea medicamentelor ........................................................................... 8

1.1.4.1. Epurarea prin biotransformare .......................................................... 8 1.1.4.2. Excreþia medicamentelor .................................................................... 9

1.1.5. Parametrii farmacocinetici ........................................................................ 10 1.1.5.1. Concentraþia plasmaticã ................................................................... 10 1.1.5.2. Biodisponibilitatea ............................................................................ 10 1.1.5.3. Volumul aparent de distribuþie ........................................................ 11 1.1.5.4. Clearance—ul medicamentelor .......................................................... 12 1.1.5.5. Timpul de înjumãtãþire..................................................................... 12

1.1.6. Cinetica medicamentelor în organism ...................................................... 13 1.2. Farmacodinamica generalã................................................................................ 16

1.2.1. Acþiunea medicamentelor la nivel molecular ºi celular........................... 16 1.2.1.1. Farmacoreceptorii ºi sistemele mesagere secunde.......................... 16 1.2.1.2. Acþiunile medicamentelor asupra canalelor membranoase

ºi mecanismele transportoare........................................................................ 22 1.2.1.3. Acþiunile medicamentelor la nivelul unor organite celulare .......... 23

1.2.2. Acþiunea medicamentelor la nivelul unor sisteme de reglare ................. 24 1.2.2.1. Sinapsa ca loc de acþiune a medicamentelor.................................... 24 1.2.2.2. Acþiunile la nivelul sistemelor autacoizilor ..................................... 25 1.2.2.3. Acþiunile medicamentelor la nivelul controlului hormonal ............ 25

1.2.3. Acþiunile medicamentelor asupra aparatelor efectoare........................... 26 1.2.4. Efectele medicamentelor asupra organismului ca un întreg................... 26

1.2.4.1. Factori fiziologici, fiziopatologici ºi medicamentoºi care pot influenþa efectele farmacologice ...................................................... 26

1.2.4.2. Variabilitatea biologicã, relaþiile între dozã ºi frecvenþa efectului farmacologic într-o populaþie ......................................... 29

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 2: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

VI

1.3. Farmacotoxicologia, reacþiile adverse la medicamente .................................... 30 1.3.1. Intoxicaþiile medicamentoase.................................................................... 30 1.3.2. Reacþiile adverse la medicamente............................................................. 31

1.3.2.1. Reacþiile adverse de tip toxic ............................................................ 31 1.3.2.2. Reacþiile adverse idiosincrazice........................................................ 33 1.3.2.3. Reacþiile adverse alergice ................................................................. 36 1.3.2.4. Dependenþa........................................................................................ 38

2. Medicaþia cu acþiune asupra sistemului nervos vegetativ (inclusiv curarizantele) (Valentin Stroescu) ............................................................. 41

2.1. Substanþele care acþioneazã în domeniul colinergic......................................... 41 2.1.1. Parasimpatomimeticele ............................................................................. 47

2.1.1.1. Acetilcolina ........................................................................................ 47 2.1.1.2. Alcaloizii cu acþiune parasimpatomimeticã ..................................... 48

2.1.2. Anticolinesterazicele.................................................................................. 49 2.1.2.1. Anticolinesterazicele cu acþiune reversibilã .................................... 49 2.1.2.2. Anticolinesterazicele cu acþiune ireversibilã sau greu reversibilã........................................................................................ 50

2.1.3. Parasimpatomimeticele ............................................................................. 52 2.1.3.1. Atropina ºi scopolamina.................................................................... 52 2.1.3.2. Substituenþii semisintetici ºi sintetici de atropinã ......................... 55

2.1.4. Substanþele ganglionare............................................................................ 56 2.1.4.1. Nicotinicele ........................................................................................ 56 2.1.4.2. Ganglioplegicele ................................................................................ 58

2.1.5. Substanþele curarizante ............................................................................ 59 2.1.5.1. Curarizantele antidepolarizante ...................................................... 61 2.1.5.2. Curarizantele depolarizante ............................................................. 63

2.2. Substanþele care acþioneazã în domeniul adrenergic ....................................... 63 2.2.1. Simpatomimeticele .................................................................................... 69

2.2.1.1. Simpatomimeticele cu spectru larg de activitate............................. 73 2.2.1.2. Simpatomimeticele folosite ca antihipotensive ............................... 75 2.2.1.3. Simpatomimeticele folosite ca bronhodilatatoare, vasodilatatoare ºi relaxante uterine ............................................................. 76

2.2.2. Simpatoliticele ........................................................................................... 77 2.2.2.1. Blocantele alfa — adrenergice............................................................ 78 2.2.2.2. Blocantele beta — adrenergice........................................................... 78 2.2.2.3. Neurosimpatoliticele ......................................................................... 80

2.2.3. Alcaloizii din secara cornutã ..................................................................... 81 3. Medicaþia umoralã ºi hormonalã (Valentin Stroescu) ........................................ 84

3.1. Substanþele tisulare active ºi antagoniºtii........................................................ 84 3.1.1. Histamina ºi antihistaminicele................................................................. 84

3.1.1.1. Histamina .......................................................................................... 84 3.1.1.2. Antihistaminicele (blocante H1)....................................................... 87

3.1.2. Serotonina ºi antiserotoninicele................................................................ 91 3.1.2.1. Serotonina.......................................................................................... 91 3.1.2.2. Medicamentele care interferã cu acþiunile serotoninei ................... 92

3.1.3. Kininele ...................................................................................................... 92 3.1.4. Angiotensina ºi sistemul reninã — angiotensinã — aldosteron................. 93 3.1.5. Factorul endotelial relaxant ºi endotelina................................................ 95

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 3: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

VII

3.1.5.1. Factorul endotelial relaxant ............................................................. 95 3.1.5.2. Endotelina ......................................................................................... 96

3.1.6. Eicosanoidele ºi factorul activator plachetar............................................ 96 3.1.6.1. Eicosanoidele ..................................................................................... 96 3.1.6.2. Factorul activator plachetar sau PAF („platelet activating factor”) ......................................................................... 100

3.2. Substanþele hormonale ºi antihormonale utilizate ca medicamente............. 101 3.2.1. Glucocorticoizii ºi ACTH-ul, mineralocorticoizii .................................... 101

3.2.1.1. Glucocorticoizii ................................................................................ 101 3.2.1.2. ACTH-ul ºi tetracosactidul ............................................................. 113 3.2.1.3. Mineralocorticoizii........................................................................... 115

3.2.2. Antitiroidienele ........................................................................................ 115 3.2.2.1. Tioamidele antitiroidiene ............................................................... 116 3.2.2.2. Iodurile............................................................................................. 117 3.2.2.3. Radioiodul........................................................................................ 118

3.2.3. Antidiabeticele de sintezã ....................................................................... 118 3.2.3.1. Sulfamidele antidiabetice ............................................................... 118 3.2.3.2. Biguanidele antidiabetice ............................................................... 119

3.2.4. Hormonii sexuali ºi antagoniºtii lor (Cristina Maria Constantinescu)......... 120 3.2.4.1. Steroizii feminini ºi anticoncepþionalele orale .............................. 120

3.2.4.1.1. Estrogenii ................................................................................ 121 3.2.4.1.2. Progestativele ......................................................................... 124 3.2.4.1.3. Progestativele sintetice .......................................................... 125

3.2.4.2. Contracepþia hormonalã sistemicã................................................. 126 3.2.4.2.1. Asociaþiile estroprogestative .................................................. 126 3.2.4.2.2. Preparate contraceptive care conþin un singur hormon ....... 127

3.2.4.3. Steroizii androgeni ºi anabolizanþi................................................. 127 3.2.4.4. Antagoniºtii hormonilor sexuali ..................................................... 129

3.2.4.4.1. Antiestrogenii ......................................................................... 129 3.2.4.4.2. Antiprogestativele .................................................................. 130 3.2.4.4.3. Antiandrogenii ........................................................................ 130

3.3. Agenþi care intervin în menþinerea homeostaziei calcice ºi în remodelarea osoasã (Cristina Rus)................................................................. 131

3.3.1. Calciul....................................................................................................... 131 3.3.1.1. Dinamica osoasã a calciului............................................................ 131 3.3.1.2. Reglarea calcemiei ºi fosfatemiei ................................................... 132 3.3.1.3. Indicaþii de administrare a calciului .............................................. 132 3.3.1.4. Preparatele de calciu....................................................................... 133

3.3.2. Vitamina D............................................................................................... 134 3.3.2.1. Activarea ºi acþiunea vitaminei D .................................................. 134 3.3.2.2. Indicaþiile administrãrii vitaminei D............................................. 135 3.3.2.3. Preparatele de vitamina D pentru administrarea oralã ºi parenteralã ............................................................................................... 136 3.3.2.4. Hipervitaminoza D.......................................................................... 136

3.3.3. Calcitonina (CT)....................................................................................... 136 3.3.4. Bifosfonaþii ............................................................................................... 137 3.3.5. Fluorul ...................................................................................................... 138

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 4: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

VIII

4. Medicaþia sistemului nervos central (inclusiv anestezicele locale) (Iosefina Corciovei Constantinescu) ............................................................................. 139

4.1. Anestezicele generale ....................................................................................... 139 4.1.1. Anestezicele generale inhaltorii.............................................................. 147

4.1.1.1. Anestezicele volatile........................................................................ 147 4.1.1.2. Anestezicele gazoase ....................................................................... 150

4.1.2. Anestezicele generale intravenoase ........................................................ 151 4.1.2.1. Barbituricele folosite cu anestezice generale................................. 151 4.1.2.2. Alte anestezice intravenoase .......................................................... 153

4.2. Anestezicele locale ............................................................................................ 155 4.3. Hipnoticele ........................................................................................................ 164

4.3.1. Hipnoticele barbiturice ............................................................................ 167 4.3.2. Hipnoticele nebarbiturice ........................................................................ 173

4.4. Sedativele ºi tranchilizantele........................................................................... 174 4.5. Stimulantele psihomotorii, medicaþia neurotropã; analepticele respiratorii .......................................................................................... 178

4.5.1. Stimulantele psihomotorii ....................................................................... 178 4.5.1.1. Amfetaminele .................................................................................. 179 4.5.1.2. Cafeina............................................................................................. 181

4.5.2. Medicaþia neurotropã............................................................................... 183 4.5.3. Analepticele respiratorii ºi stricnina ...................................................... 184

4.6. Deprimantele motorii centrale......................................................................... 184 4.6.1. Antiepilepticele ........................................................................................ 185

4.6.1.1. Fenitoina ºi alte hidantoine antiepileptice .................................... 186 4.6.1.2. Fenobarbitalul ºi primidona ........................................................... 186 4.6.1.3. Carbamazepina ............................................................................... 187 4.6.1.4. Acidul valproic................................................................................. 187 4.6.1.5. Succinimidele................................................................................... 188 4.6.1.6. Oxazolidindionele ............................................................................ 188 4.6.1.7. Alte antiepileptice ........................................................................... 188 4.6.1.8. Sulfamidele inhibitoare ale carboanhidrazei................................. 189

4.6.2. Antiparkinsonienele ................................................................................ 189 4.6.2.1. Antiparkinsonienele dopaminergice............................................... 190 4.6.2.2. Antiparkinsonienele anticolinergice .............................................. 192

4.6.3. Miorelaxantele centrale........................................................................... 192 4.7. Neurolepticele................................................................................................... 193

4.7.1. Neurolepticele fenotiazinice .................................................................... 196 4.7.2. Neurolepticele tioxantenice ..................................................................... 199 4.7.3. Neurolepticele butirofenonice ................................................................. 199 4.7.4. Alþi compuºi de sintezã............................................................................ 199

4.8. Antidepresivele ºi litiul .................................................................................... 199 4.8.1. Antidepresivele triciclice ......................................................................... 200 4.8.2. Antidepresivele atipice ............................................................................ 202 4.8.3. Antidepresivele inhibitoare ale monoaminooxidazei (IMAO)................ 202

4.9. Analgezicele opiode........................................................................................... 205 4.9.1. Opiul ºi morfina ....................................................................................... 205 4.9.2. Alte analgezice opioide ............................................................................ 214 4.9.3. Antagoniºtii morfinei............................................................................... 217

4.10. Analgezicele, antipireticele, antiinflamatoarele nesteroidiene.................... 217

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 5: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

IX

4.10.1. Salicilaþii ................................................................................................ 219 4.10.2. Derivaþii de pirazolon ............................................................................ 224 4.10.3. Derivaþii de para — amino — fenol.......................................................... 226 4.10.4. Indometacina.......................................................................................... 227 4.10.5. Alte antiinflamatorii antireumatice ..................................................... 228 4.10.6. Medicaþia antigutoasã ........................................................................... 228

5. Medicaþia diferitelor aparate ºi sisteme efectoare (Valentin Stroescu, Ion Fulga)...................................................................................... 231

5.1. Digitalicele ºi alte medicamente care stimuleazã contracþia miocardului .... 231 5.1.1. Digitalicele (tonicardiacele)..................................................................... 231 5.1.2. Alte medicamente stimulante ale inimii ................................................ 239

5.1.2.1. Simpatomimeticele.......................................................................... 240 5.1.2.2. Glucagonul....................................................................................... 241 5.1.2.3. Aminofilina ...................................................................................... 241 5.1.2.4. Amrinona ºi milrinona.................................................................... 242

5.2. Antiaritmicele ................................................................................................... 242 5.2.1. Chinidina ºi antiaritmicele înrudite ....................................................... 244 5.2.2. Lidocaina ºi fenitoina .............................................................................. 245 5.2.3. Flecainida ºi encainida ............................................................................ 247 5.2.4. Propranololul ºi alte blocante beta — adrenergice .................................. 248 5.2.5. Verapamilul ºi alþi antagoniºti ai calciului ............................................ 248 5.2.6. Amiodarona ºi alte antiaritmice care prelungesc perioada refractarã.......... 249

5.3. Antianginoasele ................................................................................................ 250 5.3.1. Nitraþii organici ....................................................................................... 252 5.3.2. Blocantele beta — adrenergice ................................................................. 254 5.3.3. Antagoniºtii calciului............................................................................... 254 5.3.4. Alte antianginoase ................................................................................... 256

5.4. Medicaþia vasoconstrictoare............................................................................. 257 5.4.1. Vasoconstrictoarele folosite ca antihipotensive...................................... 257

5.4.1.1. Aminele simpatomimetice .............................................................. 258 5.4.1.2. Angiotensina.................................................................................... 260 5.4.1.3. Dihidroergotamina .......................................................................... 260

5.4.2. Medicamentele folosite pentru acþiunea vasoconstrictoare localã ........ 260 5.4.2.1. Aminele simpatomimetice folosite ca decongestive ale mucoasei nazale ºi conjunctivei............................................................. 260 5.4.2.2. Ergotamina ºi alte medicamente antimigrenoase......................... 261 5.4.2.3. Vasopresina ..................................................................................... 262

5.5. Vasodilatatoarele antiischemice...................................................................... 262 5.5.1. Blocantele alfa — adrenergice .................................................................. 263 5.5.2. Stimulantele beta — adrenergice ............................................................. 264 5.5.3. Vasodilatatoarele musculotrope folosite ca antiischemice .................... 264

5.6. Medicaþia antihipertensivã .............................................................................. 265 5.6.1. Antihipertensivele inhibitoare simpatice prin acþiune centralã ........... 268 5.6.2. Ganglioplegicele ....................................................................................... 270 5.6.3. Blocantele terminaþiilor simpatice.......................................................... 270 5.6.4. Blocantele alfa — adrenergice .................................................................. 273 5.6.5. Blocantele beta — adrenergice ................................................................. 273 5.6.6. Antagoniºtii calciului ca antihipertensive.............................................. 274 5.6.7. Vasodilatatoarele directe......................................................................... 274

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 6: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

X

5.6.8. Diureticele ca antihipertensive ............................................................... 277 5.6.9. Antianginoasele ....................................................................................... 278

5.7. Medicaþia hipolipidemiantã ............................................................................. 279 5.8. Antianemicele ................................................................................................... 282

5.8.1. Fierul ºi alte metale................................................................................. 282 5.8.2. Cobalaminele ºi acidul folic..................................................................... 285 5.8.3. Factorii de creºtere hematopoietici ......................................................... 286

5.9. Medicaþia hemostaticã ..................................................................................... 286 5.9.1. Hemostaticele folosite local ..................................................................... 289 5.9.2. Hemostaticele folosite sistemic ............................................................... 290

5.10. Medicaþia antitromboticã (inhibitoare ale funcþiilor plachetare, anticoagulante, fibrinolitice)................................................................................... 293

5.10.1. Medicamentele inhibitoare ale funcþiilor plachetare — antiagregantele plachetare................................................................................ 293 5.10.2. Anticoagulantele .................................................................................... 295

5.10.2.1. Heparina ........................................................................................ 296 5.10.2.2. Anticoagulantele cumarinice ........................................................ 298

5.10.3. Medicaþia fibrinoliticã ........................................................................... 300 5.11. Antiulceroasele ............................................................................................... 301

5.11.1. Antiacidele.............................................................................................. 301 5.11.1.1. Compuºii de aluminiu................................................................... 303 5.11.1.2. Compuºii de magneziu .................................................................. 303 5.11.1.3. Carbonatul de calciu ..................................................................... 304

5.11.2. Inhibitoarele secreþiei gastrice.............................................................. 305 5.11.2.1. Parasimpatoliticele ....................................................................... 305 5.11.2.2. Cimetidina ºi alte blocante H2 — histaminergice ........................ 307 5.11.2.3. Proglumida (medicaþia antigastrinicã) ........................................ 308 5.11.2.4. Acetazolamida (medicaþia inhibitoare de carboanhidrazã)......... 308 5.11.2.5. Inhibitoare ale pompei protonice.................................................. 308

5.11.3. Protectoarele mucoasei gastroduodenale ºi ale leziunii ulceroase.......... 309 5.11.3.1. Sãrurile de bismut......................................................................... 309

5.12. Stimulantele ºi substituentele secreþiilor digestive; antivomitivele; purgativele; antidiareicele; antispasticele; antiflatulentele ................................. 310

5.12.1. Stimulantele ºi substituentele secreþiilor digestive............................. 310 5.12.2. Antivomitivele........................................................................................ 311 5.12.3. Laxativele ºi purgativele ....................................................................... 312

5.12.3.1. Laxativele de volum ...................................................................... 313 5.12.3.2. Purgativele saline (purgative osmotice)....................................... 313 5.12.3.3. Purgativele stimulante ale motilitãþii intestinale (purgative iritante)....................................................................................... 314

5.12.4. Medicaþia prokineticã ............................................................................ 316 5.12.5. Antidiareicele ......................................................................................... 316

5.12.5.1. Opioidele ºi alte medicamente înrudite folosite ca antidiareice .............................................................................................. 316 5.12.5.2. Parasimpatoliticele ....................................................................... 316 5.12.5.3. Antidiareicele prin creºterea consistenþei scaunului, cu acþiune absorbantã ºi protectoare .......................................................... 317

5.12.6. Antispasticele......................................................................................... 317

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 7: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

XI

5.12.6.1. Antispasticele parasimpatolitice .................................................. 317 5.12.6.2. Antispasticele musculotrope......................................................... 318

5.12.7. Antiflatulentele ...................................................................................... 319 5.13. Antitusivele, expectorantele ºi surfactantul ................................................. 319

5.13.1. Antitusivele ............................................................................................ 319 5.13.2. Expectorantele ....................................................................................... 321

5.13.2.1. Expectorantele secretostimulante ................................................ 321 5.13.2.2. Secretoliticele ................................................................................ 322

5.13.3. Surfactantul ........................................................................................... 323 5.14. Antiastmaticele............................................................................................... 324

5.14.1. Simpatomimeticele bronhodilatatoare.................................................. 325 5.14.2. Parasimpatoliticele bronhodilatatoare ................................................. 330 5.14.3. Teofilina ºi aminofilina.......................................................................... 330 5.14.4. Cromoglicatul disodic ºi ketotifenul (inhibitoare ale degranulãrii mastocitelor) ...................................................... 331 5.14.5. Modificatoarele leucotrienelor............................................................... 332 5.14.6. Glucocorticoizii în astmul bronºic ......................................................... 332

5.15. Diureticele....................................................................................................... 333 5.15.1. Tiazidele ºi alte diuretice cu acþiune de intensitate medie ..................... 340 5.15.2. Furosemidul, acidul etacrinic ºi alte diuretice cu acþiune intensã.......... 341 5.15.3. Spironolactona, triamterenul ºi alte diuretice antialdosteronice ........... 343 5.15.4. Manitolul ºi alte diuretice osmotice...................................................... 344

5.16. Ocitocicele ºi tocoliticele................................................................................. 345 5.16.1. Ocitocicele............................................................................................... 345

5.16.1.1. Ocitocicele folosite pentru inducerea ºi susþinerea travaliului .................................................................................. 346 5.16.1.2. Ocitocicele folosite ca hemostatice uterine .................................. 346

5.16.2. Tocoliticele.............................................................................................. 347 5.16.2.1. Stimulantele beta — adrenergice .................................................. 347 5.16.2.2. Alte relaxante uterine................................................................... 347

6. Chimioterapicele anticanceroase, imunodepresivele (Valentin Stroescu).......... 3496.1. Agenþii alchilanþi ºi alte chimioterapice de sintezã care afecteazã moleculele ADN....................................................................................... 357

6.1.1. Agenþii alchilanþi ..................................................................................... 357 6.1.2. Alte chimioterapice de sintezã care afecteazã moleculele de ADN................ 360 6.1.3. Antibioticele care afecteazã moleculele de ADN (agenþi intercalaþi) ........... 360 6.1.4. Epidofilotoxinele (inhibitori ai topoizomerazei) ..................................... 361

6.2. Analogii metabolici ºi alte chimioterapice care inhibã sinteza acizilor nucleici ........................................................................................... 361 6.3. Asparaginoza .................................................................................................... 363 6.4. Alcaloizii toxici ai fusului................................................................................. 363 6.5. Hormonii folosiþi în tratamentul bolii canceroase .......................................... 363 6.6. Ciclosporina ...................................................................................................... 364

7. Antibioticele ºi chimioterapicele (Oana Andreia Coman) ............................... 3657.1. Antibioticele ºi chimioterapicele — generalitãþi .............................................. 365

7.1.1. Mecanism de acþiune ............................................................................... 365 7.1.1.1. Inhibarea biosintezei peretelui microbian ..................................... 365 7.1.1.2. Inhibarea funcþiei membranei celulare.......................................... 367

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 8: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

XII

7.1.1.3. Inhibarea sintezei proteice ............................................................. 367 7.1.1.4. Inhibarea sintezei acizilor nucleici................................................. 367

7.1.2. Rezistenþa microbianã ............................................................................. 368 7.1.3. Spectrul de activitate............................................................................... 370 7.1.4. Utilizarea clinicã a antibioticelor............................................................ 371 7.1.5. Chimioprofilaxia ...................................................................................... 373 7.1.6. Asociaþiile de antibiotice.......................................................................... 374 7.1.7. Principalele grupe de chimioterapice antimicrobiene ........................... 376

7.2. Penicilinele........................................................................................................ 377 7.2.1. Benzilpenicilina ºi alte peniciline asemãnãtoare................................... 381 7.2.2. Penicilinele antistafilococice ................................................................... 382 7.2.3. Penicilinele cu spectru lãrgit................................................................... 382 7.2.4. Penicilinele active pe Pseudomonas aeruginosa .................................... 383 7.2.5. Penicilinele active pe enterobacteriacee ................................................. 384

7.3. Cefalosporinele ................................................................................................. 384 7.4. Carbapenemii.................................................................................................... 387 7.5. Monobactamii ................................................................................................... 388 7.6. Tribactamii ....................................................................................................... 388 7.7. Aminoglicozidele............................................................................................... 389 7.8. Tetraciclinele ºi cloramfenicolul ...................................................................... 391

7.8.1. Tetraciclinele............................................................................................ 391 7.8.2. Cloramfenicolul ........................................................................................ 394

7.9. Macrolidele antibacteriene............................................................................... 395 7.10. Antibioticele lincosamidice ............................................................................ 397 7.11. Antibioticele glicopeptidice ............................................................................ 397 7.12. Polimixinele ºi bacitracina............................................................................. 398 7.13. Chimioterapicele active în tuberculozã ......................................................... 399

7.13.1. Chimioterapicele antituberculoase majore........................................... 400 7.13.2. Chimioterapicele antituberculoase minore .......................................... 403

7.14. Sulfamidele antibacteriene ºi trimetoprimul................................................ 404 7.14.1. Sulfamidele antibacteriene ................................................................... 404 7.14.2. Trimetoprimul ºi asociaþiile trimetoprim — sulfamidã ........................ 406

7.15. Chinolonele antibacteriene, nitrofurontoina, metenamina.......................... 408 7.15.1. Chinolonele antibacteriene.................................................................... 408 7.15.2. Nitrofurantoina ºi metenamina ............................................................ 410

7.16. Chimioterapicele active în micozele sistemice .............................................. 411 7.17. Antiviroticele .................................................................................................. 414

7.17.1. Antiviroticele active faþã de virusul gripal ºi virusul sinciþial respirator................................................................................. 414 7.17.2. Antiviroticele active faþã de virusurile herpetic, varicelo-zosterian ºi citomegalic ....................................................................... 415 7.17.3. Antiviroticele active faþã de virusul imunodeficienþei umane............. 416 7.17.4. Interferonii ºi gama — globulinele ......................................................... 417

7.18. Chimioterapicele active în boli produse de protozoare................................. 418 7.18.1. Chimioterapicele antimalarice .............................................................. 418 7.18.2. Chimioterapicele active în amebiazã, tricomonazã ºi giardiazã ......... 420

7.19. Antihelminticele ............................................................................................. 421 Bibliografie generalã ................................................................................................ 425

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 9: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

— 1 — FARMACOLOGIE GENERALÃ

Valentin Stroescu

1.1. Farmacocinetica generalã

Farmacocinetica studiazã dispoziþia medicamentelor în organism ºi anume:

- procesele fundamentale implicate în circulaþia prin organism; - etapele parcurse de la pãtrunderea în organism pânã la pãrãsirea

sa, respectiv absorbþia, distribuþia ºi epurarea medicamentelor; - parametrii miºcãrii ºi transformãrii în organism; - dinamica concentraþiei în diferite compartimente, definitorie pentru

miºcarea medicamentelor în organism. Cunoaºterea profilului farmacocinetic permite selecþionarea cãii potri-

vite de administrare ºi stabilirea regimului optim de dozare, indispen-sabile pentru tratamentul medicamentos raþional.

1.1.1. Procesele de bazã ale cineticii medicamentelor

Circulaþia medicamentelor în organism implicã: - traversarea membranelor; - legarea de proteine; - biotransformarea prin metabolizare.

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 10: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

FARMACOLOGIE2

1.1.1.1. Traversarea membranelor

Diferitele compartimente prin care circulã medicamentele sunt sepa-rate prin membrane, de aceea traversarea membranelor este un fenomen cheie pentru întregul ciclu farmacocinetic.

Membranele celulare sunt formate dintr-un strat bimolecular fosfo-lipidic, în care sunt înglobate macromolecule proteice, delimitând pori apoºi — canale ionice.

Moleculele de medicamente traverseazã cu uºurinþã membranele prin difuziune, dacã sunt liposolubile. Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern, disociazã parþial. Fracþia nedisociatã traverseazã membranele (dacã substanþa este liposolubilã). Fracþia disociatã nu poate traversa membranele deoarece ionii (încãrcaþi electric) nu sunt liposolubili, deci nu trec prin faza lipidicã, iar dimensiu-nile sunt de regulã prea mari pentru a permite pãtrunderea prin canalele membranare. Medicamentele polare — acizi sau baze tari — nu sunt lipo-solubile ºi nu pot traversa membranele. În afara procesului de difuziune, anumite medicamente (puþine) pot traversa unele membrane prin inter-venþia unor mecanisme transportoare specifice.

Traversarea membranelor face posibilã absorbþia medicamentelor din intestin, pãtrunderea în celule, trecerea în sistemul nervos central, reab-sorbþia din nefroni.

Capilarele sunt mai permeabile decât membranele obiºnuite, dato-ritã porilor de dimensiuni mari existenþi între celulele endoteliale. Aºa se explicã trecerea în þesuturi a unor molecule relativ mari, ca ºi filtra-rea glomeruralã a acestora sau posibilitatea biotransformãrii la nivelul ficatului.

1.1.1.2. Legarea de proteinele plasmatice

Medicamentele se pot lega de diferite macromolecule din componenþa materiei vii. Din punct de vedere farmacocinetic este importantã îndeo-sebi legarea de proteinele plasmatice.

Medicamentele se leagã mai ales de albuminã, mai puþin de alte pro-teine plasmatice (beta-globulina, alfa1-glicoproteina acidã). Legarea se face în principal de grupãri polare ale aminoacizilor componenþi. Ea are obiºnuit caracter reversibil ºi dinamic, forma legatã fiind în echilibru per-manent cu cea liberã.

Fixarea de proteine plasmatice face ca moleculele, care capãtã carac-ter macromolecular, sã nu poatã trece în þesuturi. De aceea, forma legatã

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 11: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

Farmacologie generalã 3

nu este activã biologic. În funcþie de labilitatea ºi forþa legãturii, legarea de proteine poate fi o simplã modalitate de transport, poate determina reþinerea în sânge sau poate controla distribuþia tisularã (în funcþie de afinitatea relativã). Procesul de fixare poate fi influenþat de scãderea concentraþiei proteinelor plasmatice, ca ºi de intervenþia competitivã a unor metaboliþi sau a altor medicamente pentru locurile de legare.

Dintre substanþele medicamentoase care se leagã în proporþie mare de proteinele plasmatice sunt fenilbutazona, anticoagulantele cumarinice, digitoxina. Semnificaþia clinicã poate fi efectul întârziat ºi prelungit, ca ºi posibilitatea unor interacþiuni medicamentoase.

1.1.1.3. Metabolizarea medicamentelor

Metabolizarea medicamentelor — îndeosebi a celor liposolubile — se realizeazã mai ales în ficat. Sunt implicate enzime microzomale, dar pot interveni ºi enzime nemicrozomale.

Metabolizarea decurge obiºnuit în douã etape. Într-o primã etapã se produc procese de oxidare, reducere, hidrolizã. O contribuþie importantã la procesul de oxidare o are sistemul monooxigenazic, care include cito-cromul P-450. Acest sistem intereseazã o gamã largã de medicamente. A doua etapã constã în procese de conjugare.

În general, prin metabolizare moleculele devin polare, respectiv îºi pierd liposolubilitatea. Aceasta permite eliminarea prin urinã, deoarece reabsorbþia tubularã nu se mai produce.

1.1.2. Cãile de administrare ºi absorbþia medicamentelor

Un prim proces, care survine dupã administrarea medicamentelor, constã în trecerea acestora în mediul intern prin absorbþie (cu excepþia cãii intravenoase, care presupune introducerea direct în sânge).

Absorbþia implicã trecerea prin membrane ºi prezintã anumite particularitãþi în funcþie de calea de administrare.

Administrarea medicamentelor se poate face: - pe cale oralã, per os sau intern, atunci când medicamentul se înghite; - parenteral sau injectabil, atunci când introducerea se face direct în

mediul intern, folosind seringa ºi acul; - în aplicare localã, topic sau extern, pe piele ºi diferite mucoase;

aplicarea urmãreºte fie acþiuni locale, fie acþiuni sistemice (gene-rale) dupã absorbþie.

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 12: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

FARMACOLOGIE4

1.1.2.1. Administrarea oralã

Calea oralã, cea mai larg folositã, prezintã numeroase avantaje: - permite autoadministrarea, deci nu necesitã personal calificat ºi

seringã; - este comodã, ceea ce asigurã complianþa (cooperarea bolnavului); - riscul reacþiilor adverse este relativ mic (în comparaþie cu injecþiile). Administrarea oralã nu este posibilã pentru anumite medicamente

sau în anumite situaþii clinice. Astfel, nu se pot administra oral medica-mentele cu o biodisponibilitate prea micã pentru absorbþie, cele inacti-vate în tubul digestiv, medicamentele care iritã puternic mucoasa gastro-intestinalã. Vãrsãturile, starea de comã, lipsa de cooperare a unor bolnavi psihotici sunt alte impedimente pentru administrarea oralã.

Medicamentele înghiþite se absorb mai ales în intestin, predominant în partea de început a intestinului, care este specializatã pentru absorb-þie — prezintã o suprafaþã mare datoritã vilozitãþilor intestinale, o circula-þie bogatã, secreþii care pot favoriza absorbþia.

Absorbþia presupune trecerea prin membranele straturilor de celule din componenþa mucoasei ºi se conformeazã regulilor generale de trecere prin membranã. Medicamentele nepolare liposolubile, ca ºi bunã parte din medicamentele uzuale, acizi ºi baze slabe — care disociazã numai par-þial — se absorb complet sau convenabil. Medicamentele polare, care nu sunt liposolubile — de exemplu curarizantele ºi antibioticele aminoglico-zidice — nu se absorb practic din intestin.

Administrarea cu apã suficientã (un pahar) favorizeazã absorbþia, uºurând desfacerea formelor farmaceutice solide ºi dizolvarea substan-þelor active. De asemenea, micºoreazã riscul reacþiilor iritative.

Alimentele întârzie ºi uneori micºoreazã absorbþia. Administrarea imediat dupã mese este oportunã pentru medicamentele iritante — de exemplu acidul acetilsalicilic sau antiinflamatoarele nesteroidiene folo-site cronic. Anumite alimente pot diminua absorbþia unor medicamente. Tetraciclinele, de exemplu, formeazã cu calciul conþinut în produsele lactate chelaþi neabsorbabili.

Sucurile digestive — acidul clorhidric, fermenþii pancreatici — pot inac-tiva unele medicamente. Acidul clorhidric din stomac, de exemplu, inac-tiveazã benzilpenicilina, fermenþii proteolitici inactiveazã medicamentele cu structurã peptidicã sau proteicã (de exemplu insulina, hormonii hipofizari), fermenþii amilolitici inactiveazã medicamentele cu structurã polizaharidicã (de exemplu heparina).

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 13: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

Farmacologie generalã 5

Tranzitul intestinal poate fi alt factor de interferenþã, relevant mai ales în cazul medicamentelor care se absorb limitat. Diareea cronicã, de exemplu, micºoreazã semnificativ absorbþia digoxinei. Medicamentele care diminueazã tranzitul — de exemplu atropina — pot întârzia absorbþia datoritã întârzierii golirii stomacului, dar o pot creºte datoritã rãmânerii prelungite în intestin.

Fenomenul de prim pasaj hepatic poate micºora semnificativ disponi-bilitatea dupã administrarea oralã. Lidocaina, de exemplu, se absoarbe complet din intestin (este bine solubilã în lipide), dar este inactivatã practic în totalitate la prima trecere prin ficat (unde ajunge dupã ab-sorbþie); de aceea nu este eficace când se administreazã oral. Nitrogli-cerina, în doze mici (eficace în administrare perlingualã), este eficace când este înghiþitã, deoarece suferã fenomenul de prim pasaj hepatic; do-zele mari sunt însã active, deoarece depãºesc capacitatea de metabolizare a ficatului.

Forma farmaceuticã, calitatea substanþei active conþinute au de asemenea importanþã pentru disponibilitatea de absorbþie dupã adminis-trarea oralã. Astfel, administrarea de comprimate sau alte forme farma-ceutice solide, care necesitã desfacerea în tubul digestiv ºi dezvoltarea substanþei active, face ca absorbþia sã fie întârziatã ºi uneori diminuatã, în comparaþie cu soluþiile sau alte forme farmaceutice lichide. Caracteris-ticile anumitor substanþe medicamentoase — de exemplu dimensiunile particulelor sau forma cristalinã — pot influenþa absorbþia. Anumite for-me farmaceutice solide — preparate retard — elibereazã lent substanþa activã, prelungind absorbþia; exemple sunt preparatele retard de teofilinã sau izosorbid dinitrat, care se pot administra în douã prize sau o singurã prizã pe zi, ceea ce amelioreazã complianþa. Drajeurile sau capsulele enterosolubile asigurã eliberarea substanþei active în intestin, evitând contactul cu mucoasa sau sucul gastric.

1.1.2.2. Administrarea bucalã sau sublingualã

Medicamentele aplicate pe mucoasa bucalã sub formã de comprimate pentru supt, soluþii, aerosoli bucali pot acþiona local — de exemplu anti-septicele folosite în stomatite ºi faringite. Uneori, aceastã cale de admi-nistrare asigurã efecte sistemice. Anumite medicamente bine solubile în grãsimi — de exemplu nitroglicerina — se absorb, trec în circulaþie ºi ajung la organele þintã, unde acþioneazã. Administrarea bucalã sau sublingualã (aici mucoasa este foarte bine vascularizatã), asigurã o absorbþie rapidã, respectiv instalarea efectului în câteva minute. Evitarea fenomenului de prim pasaj hepatic, prin trecerea direct în circulaþia sistemicã, poate constitui un avantaj.

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 14: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

FARMACOLOGIE6

1.1.2.3. Administrarea rectalã

Medicamentele folosite în rect sub formã de supozitoare sau clisme pot acþiona local — de exemplu antibacterian, antiinflamator, anestezic, în caz de rectite, fisuri anale, crize hemoroidale. Uneori se pot dezvolta efecte sistemice dorite sau nedorite. Absorbþia prin mucoasa rectalã este lentã, limitatã ºi inegalã (mai ales la adulþi). Fenomenul de prim pasaj hepatic este însã parþial evitat (deoarece unele vene hemoroidale nu dreneazã în circulaþia portalã). Calea rectalã poate fi avantajoasã în caz de vomã sau intoleranþã gastricã, când administrarea oralã nu este posibilã.

1.1.2.4. Administrarea prin injectare

Injecþiile se pot face subcutanat, intramuscular, intravenos, rareori intraarterial, în seroase, intrarahidian. Injectarea asigurã pãtrunderea în organism a întregii cantitãþi administrate ºi un efect mai rapid decât în cazul folosirii cãii orale. Este de ales în situaþii de urgenþã ºi atunci când nu este posibilã administrarea oralã. Riscul de reacþii adverse, uneori severe, este mare, mai ales pentru injecþia intravenoasã.

Injecþia intramuscularã permite absorbþia în 15 — 30 minute (uneori mai repede), cea subcutanatã ceva mai lent — deoarece vascularizaþia este mai bogatã în muºchi. Injecþiile intramusculare sunt mai puþin dureroase decât cele subcutanate, deoarece inervaþia senzitivã este mai bogatã sub piele; de aceea, soluþiile iritante se injecteazã de preferinþã intra-muscular profund. Preparatele prea iritante, soluþiile hipotone sau hipertone, soluþiile cu aciditate sau alcalinitate mare nu se pot injecta subcutanat sau intramuscular. Suspensiile sau soluþiile uleioase injecta-te intramuscular constituie preparate de depozit, din care substanþa activã trece treptat în sânge — atenþie! Asemenea preparate nu trebuie introduse intravenos deoarece provoacã embolii.

Injectarea intravenoasã reprezintã cea mai rapidã modalitate de pã-trundere a medicamentelor în sânge, fiind de ales în situaþii de urgenþã. Doza poate fi controlatã exact. La nevoie, perfuzia continuã asigurã un nivel eficace timp îndelungat. Acþiunea iritantã este mai bine suportatã decât în cazul injectãrii subcutanate sau intramusculare. Calea intrave-noasã este însã relativ riscantã ºi poate fi cauzã de reacþii adverse grave. De aceea ea trebuie folositã cu mult discernãmânt. În cazul unor medi-camente cu risc mare — de exemplu adrenalina, aminofilina, digoxina — injectarea trebuie sã se facã sub forma diluatã, foarte lent (în decurs de 10 — 20 de minute), de preferinþã de cãtre medic (în orice caz sub supra-veghere medicalã).

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 15: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

Farmacologie generalã 7

1.1.2.5. Administrarea prin inhalaþie

Inhalaþia de vapori, gaze sau aerosoli urmãreºte fie efecte locale, fie efecte sistemice. Spray-urile nazale vasoconstrictoare de exemplu pot provoca descongestionarea mucoasei ºi dezobstruarea nasului la persoa-nele cu guturai. Inhalarea de anestezice lichide foarte volatile sau gaze realizeazã anestezia generalã. În acest caz efectul se instaleazã foarte repede deoarece suprafaþa de absorbþie alveolarã este foarte mare iar cir-culaþia la acest nivel este bogatã. Inhalarea de aerosoli, conþinând sub-stanþe bronhodilatatoare sau antiinflamatorii, este modalitatea curentã de tratament al astmului bronºic. Dimensiunile optime ale particulelor dispersate în mediu gazos sunt de 1 — 8 m, pentru a asigura acþiunea localã la nivelul bronºiolelor.

1.1.2.6. Aplicarea localã pe mucoase sau piele

Medicamentele pot fi aplicate pe diferite mucoase pentru efecte locale — de exemplu vasoconstricþie, anestezie localã, antisepsie. Rareori se urmã-resc efecte sistemice — un exemplu constã în aplicarea unor preparate de tip hormon antidiuretic pe mucoasa nazalã la bolnavii cu diabet insipid. Existã posibilitatea unor reacþii adverse severe în cazul absorbþiei substan-þelor cu risc toxic foarte mare — de exemplu cocaina aplicatã pe mucoasa faringianã (în scop anestezic), mai ales când aceasta este inflamatã.

Aplicarea pe piele, sub formã de unguente, soluþii, suspensii, spray-uri urmãreºte obiºnuit efecte locale utile în diferite afecþiuni dermatologice. Mai rar aplicarea realizeazã efecte sistemice util terapeutic — unguentele sau plasturii cu nitraþi organici sunt uneori folosite la bolnavii cu anginã pectoralã. Câteodatã pot apare efecte sistemice nedorite — de exemplu în cazul glucocorticoizilor aplicaþi în concentraþii mari, repetat, pe suprafeþe întinse de piele. Leziunile cutanate cresc riscul reacþiilor adverse de ordin general.

1.1.3. Distribuþia medicamentelor în organism

Medicamentele absorbite, ajunse în sânge, se pot distribui în lichidul extracelular, apoi eventual în lichidul intracelular. Ele ajung la þesutul þintã, unde acþioneazã, dar ºi în alte þesuturi. Unele medicamente se pot depozita tisular — de exemplu tiopentalul (un anestezic intravenos) în þesutul adipos, datoritã liposolubilitãþii mari sau tetraciclinele în oase, la

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 16: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

FARMACOLOGIE8

locurile de epurare — îndeosebi ficatul pentru cele care se metabolizeazã, rinichiul pentru cele care se eliminã urinar, plãmânii pentru cele care trec în aerul expirat.

Pãtrunderea în creier este condiþionatã de traversarea barierei hema-toencefalice. Anestezicele generale de exemplu trec cu uºurinþã în siste-mul nervos central, deoarece moleculele liposolubile traverseazã sistemul de membrane celulare, care formeazã aceastã barierã. Curarizantele sau alte substanþe polare nu ajung în creier, deoarece nu sunt liposolubile, respectiv nu au acþiuni nervos centrale. Trecerea de la mamã la embrion sau fãt este condiþionatã de pãtrunderea prin bariera placentarã, care se conformeazã, de asemenea, regulilor generale de traversare a mem-branelor. În toate aceste cazuri pot interveni, rareori, mecanisme trans-portoare specifice.

Factorii determinanþi pentru distribuþia tisularã sunt: - existenþa moleculelor libere (nelegate de proteinele plasmatice); - liposolubilitatea, care permite traversarea membranelor; - solubilitatea diferenþiatã pentru anumite medii tisulare; - valoarea perfuziei cu sânge a þesuturilor.

1.1.4. Epurarea medicamentelor

Epurarea medicamentelor se face prin biotransformare ºi / sau prin excreþie.

1.1.4.1. Epurarea prin biotransformare

Metabolizarea provoacã modificãri ale moleculelor de medicamente care obiºnuit favorizeazã eliminarea ºi micºoreazã sau anuleazã activi-tatea farmacologicã. Aceasta se datoreºte, de regulã, încãrcãrii electrice a moleculelor, ceea ce le face neliposolubile, îngreunând traversarea membranelor.

Metabolizarea realizeazã, de cele mai multe ori, bioinactivarea sau biodetoxificarea medicamentelor. Mai rar, când prin metabolizare este micºoratã polaritatea sau apar grupãri active, se produce bioactivareasau biotoxificarea.

Procesul de metabolizare prezintã diferenþe mari între specii; de ase-menea, poate prezenta diferenþe între indivizi, care pentru anumite medicamente sunt considerabile.

Considerând importanþa ficatului pentru metabolizare, acest mod de epurare poate deveni deficitar la bolnavii cu insuficienþã hepaticã.

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 17: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

Farmacologie generalã 9

Aceasta obligã la prudenþã în dozare, chiar evitarea medicamentelor res-pective în caz de cirozã hepaticã avansatã.

Activitatea enzimelor, care contribuie la metabolizarea medica-mentelor, poate fi modificatã în sens pozitiv sau negativ de cãtre anumite medicamente. Astfel, o serie de substanþe provoacã inducþia enzimelor metabolizante, fiind generatoare de interacþiuni semnificative clinic. Cele mai importante medicamente inductoare enzimatice sunt fenobarbitalul ºi alte barbiturice, unele antiepileptice (fenitoina, carbamazepina), rifam-picina, spironolactona. Administrarea de fenobarbital în timpul tra-tamentului cu anticoagulante cumarinice, de exemplu, creºte metaboli-zarea acestora, micºorându-le eficacitatea; de asemenea, rifampicina creºte probabilitatea sarcinii la femeile sub tratament contraceptiv, deoa-rece favorizeazã metabolizarea estrogenului din componenþa asociaþiilor estro-progestative. Autoinducþia enzimaticã poate contribui la toleranþã.

Anumite medicamente inhibã enzimele metabolizante, micºorând pro-cesul de epurare a altor medicamente. Un exemplu este cimetidina, un H2 inhibitor al secreþiei gastrice acide, care asociatã cu teofilina dimi-nueazã epurarea acesteia, crescând riscul reacþiilor toxice. Inhibitorii de monoaminooxidazã sunt antidepresive, care pe lângã monoaminooxidazã inhibã metabolizarea multor medicamente, ceea ce implicã riscuri toxice considerabile.

1.1.4.2. Excreþia medicamentelor

Excreþia, în special prin rinichi, este o modalitate de epurare, valabilã pentru multe medicamente. Ea intereseazã în general molecule purtã-toare de sarcini electrice depline sau parþiale, care nu sunt liposolubile.

Medicamentele, cu excepþia celor macromoleculare (sau în formã le-gatã de proteinele plasmatice), filtreazã glomerular. Moleculele liposolu-bile se reabsorb tubular, rãmânând în organism, cele neliposolubile sunt re-þinute în urinã ºi se eliminã. Unele medicamente fac de asemenea obiec-tul secreþiei tubulare, care implicã mecanisme transportoare specifice.

Medicamentele care sunt epurate total sau în mare parte prin excreþie renalã — de exemplu antibioticele aminoglicozidice de felul gentamicinei, majoritatea curarizantelor, digoxina — trebuie administrate în doze mici sau evitate (dupã caz) în insuficienþa renalã. Vârsta înaintatã — care presupune un grad de insuficienþã renalã funcþionalã — obligã de ase-menea la prudenþã în dozare.

Eliminarea renalã poate fi obiectul unor interacþiuni semnificative clinic. Astfel, alcalinizarea urinii prin bicarbonat de sodiu creºte pro-

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 18: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

FARMACOLOGIE10

porþia formei ionizate de salicilaþi (care au molecula acidã) în urinã; aceasta micºoreazã reabsorbþia tubularã, mãrind eliminarea renalã, fenomen util în intoxicaþia acutã cu acid acetilsalicilic. Un alt exemplu este probenecidul, un medicament cu molecula acidã, care intrã în competiþie cu benzilpenicilina, de asemenea cu molecula acidã, pentru transportul specific ce intervine în secreþia tubularã; de aceea probe-necidul scade eliminarea urinarã a penicilinei ºi poate fi utilizat pentru creºterea nivelului plasmatic de antibiotic.

1.1.5. Parametri farmacocinetici

Miºcarea ºi dispoziþia medicamentelor în organism poate fi cuanti-ficatã. Concentraþia plasmaticã este un parametru global, fiind o rezul-tantã a tuturor etapelor circulaþiei în organism. Biodisponibilitateadefineºte absorbþia la care se pot adãuga alte fenomene, ce intervin eventual între absorbþie ºi ajungerea în circulaþie. Distribuþia în orga-nism se mãsoarã prin volumul aparent de distribuþie. Indicele care mã-soarã procesul de epurare — metabolizarea, excreþia — este clearance-ul. Timpul de înjumãtãþire este un parametru complex, care rezultã din distribuþie ºi epurare.

1.1.5.1. Concentraþia plasmaticã

Concentraþia pe care medicamentele o realizeazã în plasmã oglindeºte, mai mult sau mai puþin riguros, concentraþia la locul de acþiune. Ea este corelatã cu efectul farmacologic sau toxic mai bine decât doza admi-nistratã. Se descriu o zonã terapeuticã a nivelului plasmatic, o zonãtoxicã ºi concentraþii letale. În afara studiilor ºtiinþifice, concentraþia plasmaticã nu se mãsoarã în condiþiile uzuale ale practicii terapeutice. Excepþie fac unele cazuri privind produse farmaceutice care pun proble-me de biodisponibilitate, câteva medicamente pentru care concentraþia toxicã este apropiatã de cea terapeuticã, situaþii de insuficienþã a organelor de epurare, bolnavi suspectaþi de non-complianþã.

1.1.5.2. Biodisponibilitatea

Biodisponibilitatea mãsoarã proporþia din doza de medicament admi-nistratã care ajunge în sânge, respectiv este disponibilã pentru acþiune. Ea se referã de regulã la biodisponibilitatea dupã administrarea oralã.

http://www.all.ro/farmacologie.html

Page 19: PDF Farmacologie Valentin Stroescu · Cuprins 1. Farmacologie generalã (Valentin Stroescu)..... 1 1.1. Farmacologie generalã..... 1

Farmacologie generalã 11

Biodisponibilitatea se calculeazã astfel:

100CCBd%

piv

po sau piv

po

CCF

în care Bd% reprezintã biodisponibilitatea procentualã, F — fracþia disponibilã, Cpo ºi Cpiv — concentraþia plasmaticã dupã administrare oralã, respectiv intravenoasã.

Biodisponibilitatea se mãsoarã cu prilejul studiului farmacocinetic al medicamentelor noi, pentru a aprecia posibilitatea administrãrii orale, ca ºi raportul între doza oralã ºi doza parenteralã.

Valorile mici ale biodisponibilitãþii orale pot arãta absorbþia incom-pletã ºi / sau inactivarea la prima trecere prin ficat. În condiþiile practicii terapeutice, biodisponibilitatea poate fi redusã în cazul unor preparate farmaceutice necorespunzãtoare, când tranzitul intestinal este rapid sau pentru anumite modificãri patologice ale mucoasei intestinale.

1.1.5.3. Volumul aparent de distribuþie

Volumul aparent de distribuþie mãsoarã volumul lichidian total în care s-a rãspândit medicamentul, aºa cum rezultã din concentraþia pe care o realizeazã în plasmã. El se calculeazã astfel:

oCDVd

în care D noteazã doza administratã (de regulã intravenos), iar Co

concentraþia plasmaticã iniþialã (obþinutã grafic prin extrapolare). Volu-mul de distribuþie se exprimã în litri sau l/kg.

Se descriu câteva modele de distribuþie: - distribuþia într-un volum de aproximativ 3 l, adicã exclusiv în

compartimentul intravascular; aºa se comportã medicamentele cu molecule foarte mari, care trec foarte greu prin porii capilari, de exemplu dextranii sau heparina;

- distribuþia într-un volum de aproximativ 14 l, ceea ce corespunde compartimentelor lichidiene intravascular ºi extracelular; aºa se comportã medicamentele polare, care nu trec prin membrana celu-larã, de exemplu curarizantele sau antibioticele aminoglicozidice;

- distribuþia într-un volum de aproximativ 42 l, care aratã pãtrun-derea în toate compartimentele lichidiene: vascular, extracelular ºi intracelular; aºa se comportã medicamentele bine solubile în grãsimi, de exemplu fenobarbitalul sau diazepamul.

http://www.all.ro/farmacologie.html