Patología de Hígado II Dra. Mónika Núñez. Hígado Desórdenes inflamatorios Desórdenes inflamatorios Incluye TB miliar Incluye TB miliar Malaria Malaria.

Patología de Hígado II

Dra. Mónika NúñezDra. Mónika Núñez

Hígado

Desórdenes inflamatoriosDesórdenes inflamatorios Incluye TB miliarIncluye TB miliar MalariaMalaria Bacteremia estafilococcicaBacteremia estafilococcica SalmonelosisSalmonelosis CandidaCandida AmebiasisAmebiasis

Hepatitis viral

Mononucleosis (Epstein Barr virus)Mononucleosis (Epstein Barr virus) Citomegalovirus: recién nacidos e imuno Citomegalovirus: recién nacidos e imuno

suprimidossuprimidos Fiebre amarilla en países tropicales.Fiebre amarilla en países tropicales. Rubéola, adenovirus, herpes, enterovirusRubéola, adenovirus, herpes, enterovirus

Hepatitis por virus A

Enfermedad autolimitadaEnfermedad autolimitada Incubación 14 - 45 días, no se cronificaIncubación 14 - 45 días, no se cronifica 0.1% van a hepatitis fulminante.0.1% van a hepatitis fulminante. Antígeno HVA alto >10 años en países Antígeno HVA alto >10 años en países

pobres.pobres. HVA 50% en USA >50 años.HVA 50% en USA >50 años.

Hepatitis A

Infección por alimentos y agua contaminada Infección por alimentos y agua contaminada (ano, mano, boca) 2-3 semanas antes y 1 (ano, mano, boca) 2-3 semanas antes y 1 semana después de ictericiasemana después de ictericia

HVA IgM aparece durante los síntomas por HVA IgM aparece durante los síntomas por lo que es marcador de fase activalo que es marcador de fase activa

HVA IgG aparece meses después y da HVA IgG aparece meses después y da inmunidad.inmunidad.

Virus por Hepatitis B

Ocasiona hepatitis aguda, hepatitis crónica Ocasiona hepatitis aguda, hepatitis crónica no progresiva, crónica progresiva que va a no progresiva, crónica progresiva que va a cirrosis o no progresiva que se asocia a cirrosis o no progresiva que se asocia a carcinoma hepatocelular.carcinoma hepatocelular.

300 millones de infectados en mundo300 millones de infectados en mundo 300 mil casos nuevos al año en USA300 mil casos nuevos al año en USA

Hepatitis B

Incubación 30-180 díasIncubación 30-180 días Se presenta en todos los fluidos en fase Se presenta en todos los fluidos en fase

aguda o crónica excepto en heces (semen, aguda o crónica excepto en heces (semen, saliva, sudor, lágrimas, leche materna, saliva, sudor, lágrimas, leche materna, sangre y derivados, diálisis, agujas sangre y derivados, diálisis, agujas (drogadictos, prestar aretes).(drogadictos, prestar aretes).

Un tercio es desconocidoUn tercio es desconocido

Hepatitis B

Asia y África infección vertical madre hijo Asia y África infección vertical madre hijo es común el neonato la carga de por vida.es común el neonato la carga de por vida.

HBV es familia hepadnavirus. El virión HBV es familia hepadnavirus. El virión maduro mide 42nm = partícula Dane que es maduro mide 42nm = partícula Dane que es la capa lipídica proteica que cubre el núcleo la capa lipídica proteica que cubre el núcleo ó core de 28 nm tiene genoma circular ó core de 28 nm tiene genoma circular DNA de 3200 nucleótidosDNA de 3200 nucleótidos

Hepatitis B core = antígeno HbcAg.Hepatitis B core = antígeno HbcAg.

Hepatitis B El sobre de glicoproteinas es el antígeno de El sobre de glicoproteinas es el antígeno de

superficie HBsAg.superficie HBsAg. En gen X hay una proteína polimerasa de En gen X hay una proteína polimerasa de

ADN tiene transcriptasa reversa y funciona ADN tiene transcriptasa reversa y funciona en la replicación vía ARN = HbeAg es un en la replicación vía ARN = HbeAg es un polipéptido idéntico al HBcAg.polipéptido idéntico al HBcAg.

Contiene un precursor de core o procore Contiene un precursor de core o procore HepadnaviridaeHepadnaviridae con ADN circular de doble con ADN circular de doble

cadena de 3200 nucléotidoscadena de 3200 nucléotidos

Hepatitis Viral B

AntigenoDe superficie

Partícula Dane

CoreHBc

HBe AgTranscriptasa

reversa

HBc AG

HBs AgAntigeno

de superfici

e

Hepatitis B 1. Exposición al virus.1. Exposición al virus. 2. Período de incubación asintomático 4-26 2. Período de incubación asintomático 4-26

semanas, promedio 6-8 semanas.semanas, promedio 6-8 semanas. 3. Enfermedad aguda: semanas o meses es 3. Enfermedad aguda: semanas o meses es

seguida por marcadores serológicos.seguida por marcadores serológicos. 4. HBsAg aparece antes de síntomas y tiene 4. HBsAg aparece antes de síntomas y tiene

pico durante la enfermedad manifiesta, pico durante la enfermedad manifiesta, declina en 3-6 mesesdeclina en 3-6 meses

Hepatitis B

5. HBeAg (HVB-DNA y DNA polimerasa) 5. HBeAg (HVB-DNA y DNA polimerasa) aparece inmediatamente después al HBsAg aparece inmediatamente después al HBsAg y son marcadores de replicación viral y son marcadores de replicación viral activa. Si continúa indica progreso a activa. Si continúa indica progreso a cronicidad de la enfermedadcronicidad de la enfermedad

6. anti HBeAg se detecta después de 6. anti HBeAg se detecta después de desaparecer el HBeAg significa que la desaparecer el HBeAg significa que la enfermedad tiene pico y empieza a decaer.enfermedad tiene pico y empieza a decaer.

Hepatitis B 7. IgM anti HBc se detecta antes síntomas después 7. IgM anti HBc se detecta antes síntomas después

de meses se reemplaza por IgG anti HBc.de meses se reemplaza por IgG anti HBc. 8. Anti HBs aumenta cuando la enfermedad aguda 8. Anti HBs aumenta cuando la enfermedad aguda

termina, se detecta pocas semanas o algunos meses termina, se detecta pocas semanas o algunos meses después de desaparecer el antigeno HBs Ag. después de desaparecer el antigeno HBs Ag.

Hepatitis B

El intervalo “período de ventana” se refiere al El intervalo “período de ventana” se refiere al tiempo en que el anti-HBc y anti HBe son los tiempo en que el anti-HBc y anti HBe son los únicos marcadores de la enfermedad.únicos marcadores de la enfermedad.

9. El anti HBs persiste en la mayoría de 9. El anti HBs persiste en la mayoría de pacientes de por vida.pacientes de por vida.

Período deventana

Hepatitis Viral B

AntigenoDe superficie

Partícula Dane

CoreHBc 24nm

HBe AgTranscriptasa

reversa

HBc AG

HBs AgAntigeno

de superfici

e

Período deventana

Infección Aguda

Enf. Subclínica

Hepatitis Aguda

Portador Asintomático

Infección Persistente

Hepatitis Crónica

60-65%

20-25%

5-10%

4%

10-33%

Recuperación

100%

99%

HepatitisFulminante

Muerte<1%

Recuperación

Cirrosis

67-90%

20-50%

Carcinoma Hepatocelular

Muerte

10%

Hepatitis B

Hepatitis por virus C

Anteriormente conocida como hepatitis Anteriormente conocida como hepatitis no A no Bno A no B

95% hepatitis post transfusión.95% hepatitis post transfusión. Descubierta en 1989Descubierta en 1989 170mil nuevos casos en USA / año.170mil nuevos casos en USA / año. Infección: transfusión sanguínea, vertical, Infección: transfusión sanguínea, vertical,

sexual. 40% desconicido.sexual. 40% desconicido.

Hepatitis C

Seroprevalencia general USA 02-0.6%Seroprevalencia general USA 02-0.6% Homosexuales 8%Homosexuales 8% Hemodiálisis 8-24%Hemodiálisis 8-24% Hemofílicos 55-85%Hemofílicos 55-85% Drogadictos iv 50-90%Drogadictos iv 50-90% Carcinoma hepatocelular y cirrosis Carcinoma hepatocelular y cirrosis

inexplicable, prevalencia de 50% HBC.inexplicable, prevalencia de 50% HBC.

Hepatitis C 50% virus C se cronifica (2% la B)50% virus C se cronifica (2% la B) Período incubación 2-26 semanas promedio Período incubación 2-26 semanas promedio

6-12 semanas.6-12 semanas. HCV RNA persiste 90% en enfermedad HCV RNA persiste 90% en enfermedad

crónicacrónica Cirrosis al momento del diagnóstico o 5-10 Cirrosis al momento del diagnóstico o 5-10

años despuésaños después Anti HCV después de la infección no Anti HCV después de la infección no

confiere inmunidad.confiere inmunidad.

Hepatitis virus D (HDV) Hepatitis delta o agente deltaHepatitis delta o agente delta Virus RNAVirus RNA Sólo infección si esta encapsulado por HBs Sólo infección si esta encapsulado por HBs

Ag. (infección depende totalmente de la Ag. (infección depende totalmente de la infección por virus B)infección por virus B)

Hepatitis D 80% van a cirrosis Hepatitis D 80% van a cirrosis Italia, Asia, África 40% HBs Ag tiene anti Italia, Asia, África 40% HBs Ag tiene anti

HDVHDV USA infrecuente 1-10% en homosexuales, USA infrecuente 1-10% en homosexuales,

hemofílicos y trabajadores en saludhemofílicos y trabajadores en salud

Hepatitis Virus E Transmisión entérica en joven y adulto Transmisión entérica en joven y adulto

joven, raro en niñosjoven, raro en niños Se da en África sub. Sariana, México, Se da en África sub. Sariana, México,

turistas.turistas. Autolimitada, no se cronifica.Autolimitada, no se cronifica. Mortalidad de 20% en mujeres embarazadasMortalidad de 20% en mujeres embarazadas

Hepatitis fulminante Insuficiencia hepática progresiva con Insuficiencia hepática progresiva con

encefalopatía hepática 2-3 semanas de encefalopatía hepática 2-3 semanas de inicio de síntomasinicio de síntomas

Si se extiende por 3 meses se llama falla Si se extiende por 3 meses se llama falla subfulminante.subfulminante.

Drogas: acetaminofén, isoniacida, Drogas: acetaminofén, isoniacida, antidepresivos (inhibidores de mono amino antidepresivos (inhibidores de mono amino oxidasa ej. Amitriptilina, halotano, oxidasa ej. Amitriptilina, halotano, metildopa, hongos de tipo amanita metildopa, hongos de tipo amanita phalloides.phalloides.

Hepatítis crónica

Definición: Inflamación continua de hígado Definición: Inflamación continua de hígado sin mejora durante seis meses. sin mejora durante seis meses.

Se relacionan con alteraciones similares a Se relacionan con alteraciones similares a las de las hepatitis agudas pero con un curso las de las hepatitis agudas pero con un curso crónicocrónico

Hepatitis crónica Histología: infiltrado inflamatorio dado por Histología: infiltrado inflamatorio dado por

linfocitos, macrófagos, ocasional células linfocitos, macrófagos, ocasional células plasmáticasplasmáticas

Necrosis en sacabocados y necrosis de Necrosis en sacabocados y necrosis de hepatocitos en la placa limitantehepatocitos en la placa limitante

Pérdida continua de hepatocitos llega a Pérdida continua de hepatocitos llega a formar septos fibrosos y regeneración de formar septos fibrosos y regeneración de hepatocitos lo cual lleva a cirrosishepatocitos lo cual lleva a cirrosis

Hepatitis aguda Histología: necrosis al azar o en células Histología: necrosis al azar o en células

aisladas o cuerpos aislados forman cuerpos aisladas o cuerpos aislados forman cuerpos de Councilman de Councilman

Necrosis en puente de Vc a Vc ó E. porta- Necrosis en puente de Vc a Vc ó E. porta- E. porta ó Vc.E. porta ó Vc.

Balonamiento de hepatocitosBalonamiento de hepatocitos Infiltrado inflamatorio mixto en espacio Infiltrado inflamatorio mixto en espacio

portaporta

Comparación entre Hepatitis Aguda vs Crónica

Etiología de Hepatitis Crónica

Virus de hepatitis B y CVirus de hepatitis B y C AutoinmunidadAutoinmunidad FármacosFármacos Enfermedad de WilsonEnfermedad de Wilson

Infección Aguda

Enf. Subclínica

Hepatitis Aguda

Portador Asintomático

Infección Persistente

Hepatitis Crónica

60-65%

20-25%

5-10%

4%

10-33%

Recuperación

100%

99%

HepatitisFulminante

Muerte<1%

Recuperación

Cirrosis

67-90%

20-50%

Carcinoma Hepatocelular

Muerte

10%

Hepatitis B

Hepatitis Crónica

Ag. Core VHB

Hepatitis Crónica

Hepatitis Crónica

Síndromes Clínicos

Estado de Portador: sin enfermedad aparente o con Estado de Portador: sin enfermedad aparente o con hepatitis crónica subclínicahepatitis crónica subclínica

Infección asintomática: sólo evidencia serológicaInfección asintomática: sólo evidencia serológica Hepatitis aguda: anictérico o ictéricaHepatitis aguda: anictérico o ictérica Hepatitis crónica: con o sin evolución a cirrosisHepatitis crónica: con o sin evolución a cirrosis Hepatitis fulminante: necrosis hepática submasiva Hepatitis fulminante: necrosis hepática submasiva

o masivao masiva

Enfermedad de Wilson(Degeneración Hepatolenticular) Alteración autosómica recesiva del metabolismo Alteración autosómica recesiva del metabolismo

del cobredel cobre Concentraciones tóxicas de cobre en hígado Concentraciones tóxicas de cobre en hígado

cerebro y ojocerebro y ojo Mutación del gen de una ATP asa transportadora Mutación del gen de una ATP asa transportadora

de cobre localizado en cromosoma 13de cobre localizado en cromosoma 13 Incidencia mundial 1 por 100.000Incidencia mundial 1 por 100.000 Incidencia en Costa Rica 4.5 por 100.000Incidencia en Costa Rica 4.5 por 100.000

Fisiología del Cobre

1.1. Absorción del cobre en primer porción del Absorción del cobre en primer porción del yeyunoyeyuno

2.2. Transporte del cobre en plasma formando Transporte del cobre en plasma formando complejo con albúminacomplejo con albúmina

3.3. Captación hepatocelular con incorporación a Captación hepatocelular con incorporación a globulina-alfa para formar ceruloplasminaglobulina-alfa para formar ceruloplasmina

4.4. Secreción de ceruloplasmina en plasmaSecreción de ceruloplasmina en plasma5.5. Captación hepática de ceruloplasmina Captación hepática de ceruloplasmina

envejecida seguida por destrucción lisosomal y envejecida seguida por destrucción lisosomal y secreción del cobre libre en bilissecreción del cobre libre en bilis

E. Wilson: Diagnóstico

Niveles séricos de ceruloplasminaNiveles séricos de ceruloplasmina Niveles de cobre urinarioNiveles de cobre urinario Determinación de cobre en tejido como Determinación de cobre en tejido como

biopsio hepáticabiopsio hepática Tratamiento con quelantes del cobre Tratamiento con quelantes del cobre

permiten una vida normalpermiten una vida normal Importante el diagnóstico tempranoImportante el diagnóstico temprano

Hepatopatía Alcohólica

Alcohol es una hepatotoxina y el daño Alcohol es una hepatotoxina y el daño hepático se relaciona con el consumo diario hepático se relaciona con el consumo diario o frecuenteo frecuente

Riesgo reducido de hepatopatíaRiesgo reducido de hepatopatía• 50-60 g por día en hombres50-60 g por día en hombres• 30-40 g por día en mujeres30-40 g por día en mujeres

Principal causa de cirrosis en Costa RicaPrincipal causa de cirrosis en Costa Rica

Hepatitis Alcohólica Consumo diario de más de 100 g de Consumo diario de más de 100 g de

alcohol: 5 tragos de whisky, cinco botellas alcohol: 5 tragos de whisky, cinco botellas de cerveza o una botella de vinode cerveza o una botella de vino

Hepatitis alcohólica aparece después de 3 Hepatitis alcohólica aparece después de 3 a 5 años de ingesta sostenida, pero sólo a 5 años de ingesta sostenida, pero sólo aparece en el 35% de los alcohólicos aparece en el 35% de los alcohólicos crónicoscrónicos

Solo 1/3 evolucionan a cirrosisSolo 1/3 evolucionan a cirrosis

Hepatitis Alcohólica

Las mujeres están en mayor riesgo de hacer Las mujeres están en mayor riesgo de hacer hepatitishepatitis

Cantidades más pequeñas y un periodo de abuso Cantidades más pequeñas y un periodo de abuso más cortomás corto

NAD

ADH

NADH

ETANOL

NADPH

O2

H20

NADP

MEOS

ACETALDEHIDORETÍCULO ENDOPLÁSMICO TRIGLICÉRIDOS HIGADO

GRASO

HIPERLIPIDEMIAACETATO

H+

O2

Cadena Tpte e-

H20

AcidosGrasos

Mitocondria

CicloAc Cítrico

CO2H

-glicerofosfato

Hepatopatía Alcohólica

Hígado grasoHígado graso Hepatitis alcohólicaHepatitis alcohólica Fibrosis hepáticaFibrosis hepática CirrosisCirrosis

Enfermedad Hepática por Alcohol

Hígado Graso

Después de una dosis de alcohol se Después de una dosis de alcohol se producen cambios grasos derivados de producen cambios grasos derivados de depósitos grasosdepósitos grasos

En ingestión crónica son de origen dietéticoEn ingestión crónica son de origen dietético Aumenta retículo endoplásmicoAumenta retículo endoplásmico

Efectos Acumulativos sobre Metabolismo Lipídico de Hepatocitos

Acumulación de ac. grasos porque cambios Acumulación de ac. grasos porque cambios redox del NADH:NAD inhiben oxidación redox del NADH:NAD inhiben oxidación por vía del ciclo ac. cítricopor vía del ciclo ac. cítrico

Aumento de Aumento de -glicerofosfato que lleva a -glicerofosfato que lleva a atrapamiento de ác. grasosatrapamiento de ác. grasos

Se acumulan ésteres de colesterolSe acumulan ésteres de colesterol

Hígado Graso

Hígado Graso

Morfología de Hepatitis Alcohólica

Sobre un hígado graso se sobrepone Sobre un hígado graso se sobrepone tumefacción de hepatocitos y necrosis tumefacción de hepatocitos y necrosis hepatocelularhepatocelular

Hay concomitante una reacción Hay concomitante una reacción inflamatoria por inflamatoria por neutrófilosneutrófilos

La hepatitis se desarrolla alrededor de las La hepatitis se desarrolla alrededor de las venas hepáticas terminalesvenas hepáticas terminales

Cuerpos Hialinos de Mallory

Representan acumulación de filamentos Representan acumulación de filamentos intermedios (prequeratina) en células intermedios (prequeratina) en células dañadasdañadas

Secundarios al efectos del acetaldehido Secundarios al efectos del acetaldehido sobre los filamentos intermediossobre los filamentos intermedios

Causa desorganización del citoesqueletoCausa desorganización del citoesqueleto

Hepatitis Alcohólica

Cuerpos Hialinos de Mallory

Fibrosis y Cirrosis por Alcohol

La fibrosis aparece tempranamenteLa fibrosis aparece tempranamente Se dispone alrededor de hepatocitos y se Se dispone alrededor de hepatocitos y se

forman tabiques fibrososforman tabiques fibrosos Hepatitis alcohólica continua origina Hepatitis alcohólica continua origina

fibrosis y cicatrización progresivasfibrosis y cicatrización progresivas Tabiques fibrosos se extienden y forman Tabiques fibrosos se extienden y forman

enlaces entre áreas perivenulares contiguas enlaces entre áreas perivenulares contiguas y con espacios portay con espacios porta

Cirrosis por Alcohol

Carcinoma Hepatocelular

Factores predisponentes:Factores predisponentes: CirrosisCirrosis Portador crónica de virus de hepatitis BPortador crónica de virus de hepatitis B

Variabilidad geográficaVariabilidad geográfica Sétima causa de muerte por tumores en Sétima causa de muerte por tumores en

Costa RicaCosta Rica

Epidemiología

3-7 casos por 100.000 en Norte y Sudamérica3-7 casos por 100.000 en Norte y Sudamérica Europa y Mediterráneo 20 casos por 100.000Europa y Mediterráneo 20 casos por 100.000 Taiwan, Mozambique y Sureste de China 150 Taiwan, Mozambique y Sureste de China 150

por 100.000por 100.000 Alta incidencia de portadores de VHB por Alta incidencia de portadores de VHB por

transmisión verticaltransmisión vertical 200 veces más riesgo para carcinoma 200 veces más riesgo para carcinoma

hepático en edad adultahepático en edad adulta

Distribución de Carcinoma Hepatocelular

Incidencia de Cáncer de Hígado 1979-1983

Cantón Tasa / 100,000 habDota 7.88San Ramón 6.81Valverde Vega 5.63Talamanca 5.33Tilarán 4.01Palmares 3.41Moravia 3.39Sta Ana 3.37Mora 3.20Curridabat 3.04Sn Rafael Hered 3.02Cartago Centro 3.01Oreamuno 2.80Esparza 2.75Pérez Zeledón 2.64Montes de Oro 2.42

Mortalidad por los Cánceres Más Frecuentes en Costa Rica

Tasas Ajustadas de Cáncer de Hígado en Costa Rica

HombresHombres9.2 por 100,000 habitantes9.2 por 100,000 habitantes

MujeresMujeres2.3 por 100,000 habitantes2.3 por 100,000 habitantes

Causas

ADN del Virus de Hepatitis B está integrado en el ADN del Virus de Hepatitis B está integrado en el genoma celular de CHCgenoma celular de CHC Integración induce inestabilidad genómicaIntegración induce inestabilidad genómica

Ingestión de Aflatoxinas crónicaIngestión de Aflatoxinas crónica Induce mutaciones del gen p53Induce mutaciones del gen p53

Enfermedad hepática crónicaEnfermedad hepática crónica Cirrosis por aumento de la división celular aún Cirrosis por aumento de la división celular aún

en pacientes VHB y VHC Negativoen pacientes VHB y VHC Negativo

Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular

TAC Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepacelular

Carcinoma Hepatocelular

Carcinoma Hepatocelular

La mayoría son asintomáticosLa mayoría son asintomáticos Hepatomegalia e IctericiaHepatomegalia e Ictericia Niveles altos de alfa-fetoproteina sérica en 60 – 70 Niveles altos de alfa-fetoproteina sérica en 60 – 70

%% Pronóstico muy malo, con supervivencia de menos Pronóstico muy malo, con supervivencia de menos

de 6 meses en la mayoría de los casos post de 6 meses en la mayoría de los casos post diagnósticodiagnóstico Caquexia, sangrado gastrointestinal o por Caquexia, sangrado gastrointestinal o por

várices esofágicas, ruptura del tumorvárices esofágicas, ruptura del tumor