Top Banner
Capitolul 1 FARMACOLOGIE GENERALĂ DEFINIŢII Farmacologia generală: știința care studiază interacțiunea dintre medicamente și organismul uman, precum și substanțele medicamentoase utilizate pentru prevenția și tratamentul bolilor. Toxicologia: ramură a farmacologiei care se ocupă de efectele nedorite ale substanțelor medicamentoase asupra organismului. Medicamentul este o moleculă de mici dimensiuni, introdusă în organism pentru a modifica funcțiile acestuia. MEDICAMENT ȘI EFECT FARMACOLOGIC Efectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse de farmacon în starea morfofuncţională a organismului; se mai numeşte şi răspuns. Pentru a produce un efect, medicamentul trebuie să îndeplinească două condiţii fundamentale: substanţa activă să aibă proprietăţi fizico-chimice adecvate pentru a interacţiona cu structurile receptoare din sistemele biologice; substanţa activă să ajungă în concentraţie adecvată la structurile receptive (la locul acţiunii). ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT ÎN ORGANISM După ce a fost introdus în organism, medicamentul parcurge următoarele etape: farmaceutică - medicamentul este cedat, în forma farmaceutică de admi - nistrare, la locul de absorbție; farmacocinetică - medicamentul parcurge etapele de absorbție, distribuție, biotransformare și eliminare; farmacodinamică - în care medicamentul ajunge la locul în care își desfășoară acțiunea. FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ EFECTUL UNUI MEDICAMENT doza administrată; posibilitatea de pătrundere la locul acțiunii; viteza de eliminare. 7
44

Notiuni generale farmacologie

Feb 03, 2016

Download

Documents

Theo Gîndac

farmacologie generalitati
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: Notiuni generale farmacologie

Capitolul 1

FARMACOLOGIE GENERALĂ

DEFINIŢIIFarmacologia generală: știința care studiază interacțiunea dintre

medicamente și organismul uman, precum și substanțele medicamentoase utilizatepentru prevenția și tratamentul bolilor.

Toxicologia: ramură a farmacologiei care se ocupă de efectele nedorite alesubstanțelor medicamentoase asupra organismului.

Medicamentul este o moleculă de mici dimensiuni, introdusă în organismpentru a modifica funcțiile acestuia.

MEDICAMENT ȘI EFECT FARMACOLOGICEfectul farmacologic reprezintă totalitatea modificărilor produse de farmacon

în starea morfofuncţională a organismului; se mai numeşte şi răspuns. Pentru a produce un efect, medicamentul trebuie să îndeplinească două

condiţii fundamentale: • substanţa activă să aibă proprietăţi fizico-chimice adecvate pentru a

interacţiona cu structurile receptoare din sistemele biologice;• substanţa activă să ajungă în concentraţie adecvată la structurile receptive

(la locul acţiunii). ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT ÎN ORGANISMDupă ce a fost introdus în organism, medicamentul parcurge următoarele

etape:• farmaceutică - medicamentul este cedat, în forma farmaceutică de admi -

nistrare, la locul de absorbție;• farmacocineti că - medicamentul parcurge etapele de absorbție,

distribuție, biotransformare și eliminare;• farmacodinamică - în care medicamentul ajunge la locul în care își

desfășoară acțiunea.FACTORII CARE INFLUENŢEAZĂ EFECTUL UNUI MEDICAMENT• doza administrată; • posibilitatea de pătrundere la locul acțiunii; • viteza de eliminare.

7

Page 2: Notiuni generale farmacologie

Figura 1. Etapele farmacocinetice ale medicamentelor

I. Noţiuni de farmacocineticăFarmacocinetica este știința care se ocupă cu studierea drumului parcurs de

medicament de la introducerea în organism până la locul său de acțiune şi apoi până laeliminarea sa.

Medicamentul este supus următoarelor procese:- eliberare la locul de administrare (faza farmaceutică);- absorbție;- distribuție;- metabolizare;- eliminare sau excreție.

I.1. CĂILE DE ADMINISTRARE ŞI ABSORBŢIA MEDICAMENTULUI

I.1.a. Căile de administrare a medicamentelor• internă (orală);• parenterală (subcutanat, intramuscular și intravenos);• externă (prin tegumente și mucoase).

Administrarea orală• este ieftină, cea mai folosită, cea mai sigură pentru marea majoritate a me di -

Compendiu de farmacologie

8

Page 3: Notiuni generale farmacologie

camentelor;• în tractul gastrointestinal există o mare suprafață de absorbție, există zone cu

pH diferit; • există enzime ce pot inactiva medicamentele, există acizi care pot anihila efec-

tul medicamentelor;• la nivelul stomacului se absorb medicamentele liposolubile și acizii slabi, dar nu

și bazele slabe sau medicamentele cu un caracter acid sau bazic pronunțat (acesteasunt puternic ionizate); ingerarea de alimente schimbă pH-ul şi poate influenţa absorbţiaunor medicamente (de aceea unele preparate sunt concepute a fi enterosolubile), iar înunele cazuri se poate produce chiar diminuarea semnificativă a absorbţiei (ex.tetraciclină cu iaurt);

• la nivelul intestinului se pot absorbi atât bazele cât și acizii slabi, suprafaţa deabsorbţie este foarte mare (100 m3), există zone cu pH diferit, etc.

Factorii care influențează absorbția medicamentelor administrate pecale orală:

• pH-ul și enzimele ce inactivează medicamentele;• metabolizarea la primul pasaj hepatic;• biodisponibilitatea;• factori diverși precum: conținutul gastric ce poate accelera tranzitul intestinal,

interac țiuni ale medicamentelor cu alimentația, modificarea motilității intestinale; tre-cerea din stomac în duoden necesită 15’- 4h, în funcţie de medicament. Administrareaînainte de masa grabeşte această trecere.

Administrarea parenterală• administrarea intravenoasă: absorbția este influențată de mai puțini factori

decât în administrarea orală. Medicamentele administrate intravenos ajung direct înfluxul sanguin; trebuie să se facă lent, în cel puţin 1 minut, pentru a evita concentraţiimari de medicament la locul de acţiune;

risc de reactii adverse serioase precum febra, frison, embolie pulmonara• administrarea intramusculară: soluțiile apoase se absorb mai rapid decât

cele uleioase. Există preparate tip depozit care se administrează intramuscular;• prin administrare subcutanată medicamentele se absorb mai lent; nu se

administrează cantități mari, iritante, de medicamente.

Alte căi de administrare• administrarea inhalatorie este recomandată pentru agenți farmacologici ce

se vaporizează rapid sau care se dispersează ușor. Reprezintă o cale de administrarepentru medi ca mentele ce acționează asupra căilor respiratorii.

• administrarea locală (topică) este utilizată pentru a micșora efectele siste -mice (nu în toate cazurile!). Zonele în care se recomandă administrarea locală sunt:ochi, tegumente, nas, faringe, vagin, rect, etc.

• administrarea transdermică (aplicarea medicamentelor pe piele vizând efec -te sistemice). Absorbția este lentă, cu un efect îndelungat. Pielea reprezintă o barierălipidică.

9

Farmacologie generală

Page 4: Notiuni generale farmacologie

Compendiu de farmacologie

10

• administrarea sublinguală: evită primul pasaj hepatic, absorbție bună, ra pidă.Medicamentele sunt mult mai eficace când se administrează sublingual, decât atuncicând se administrează oral. Evită inactivarea la nivelul stomacului. Nu se pot adminis-tra decât cantităţi mici de medicament.

• administrarea intrarectală: este utilă pentru medicamentele care producgreață când sunt administrate pe cale orală; nu sunt acceptate întotdeauna de pacient;venele hemoroidale inferioare se varsă în vena cava inferioară ocolind astfel vena portăşi evită, în bună măsură, primul pasaj hepatic.

• administrarea intraarterială sau intratecală (cateter): este o administraredirectă spre organul țintă vizat.

I.1.b. Absorbția medicamentelorAbsorbția medicamentului reprezintă trecerea unui medicament de la locul de

absorbție în circuitul sanguin. Pe parcursul acestui proces medicamentele trebuie sătreacă prin una sau mai multe bariere biologice.

Pentru medicamentele administrate oral, subcutanat, transdermic, intranazal, rec-tal, sublingual etc, are loc procesul de absorbție pentru a ajunge în circulația siste mică.Medicamentele administrate intravenos, intraarterial sau intravascular, trec direct însânge și nu necesită absorbție.

Transferul substanțelor medicamentoase prin membranele biologice se reali -zează prin:

• transport pasiv- filtrare sau penetrare prin pori sau discontinuități ale membranei celulare

(transport mediat, nu necesită consum energetic);- difuziune pasivă;

• transport specializat:- transport activ; - difuzie facilitată (transport mediat nu necesită consum energetic);- pinocitoză (înglobarea de către celule a substanțelor medicamentoase).

Transport pasiv- Filtrare sau penetrare prin pori sau discontinuități ale membranei celulare Filtrarea este fenomenul de trecere a medicamentelor prin pori apoşi din

membrană sau prin spații paracelulare. Filtrarea poate fi accelerată dacă curgereahidrodinamică a solventului se produce sub gradient de presiune hidrostatică sauosmotică, aşa cu se întâmplă în cele mai multe capilare, inclusiv în glomeruli.Medicamentele hidrosolubile (insolubile în lipide) traversează membranele biologiceprin filtrare în cazul în care dimensiunea lor moleculară este mai mică decât diametrulporilor (situații de excepție). Majoritatea celulelor (mucoasa intestinală, hematiile, etc)au pori foarte mici și medicamentele cu greutate moleculară mare nu sunt capabile săpenetreze prin aceştia. Cu toate acestea, capilarele (cu excepția celor de la creier) auspații paracelulare mari și cele mai multe medicamente (chiar și albumina) pot fi filtrateprin acestea. Ca atare, difuzia medicamentelor prin capilare este dependentă de ratafluxului sanguin, mai degrabă decât de solubilitatea lipidică a medicamentului sau depH-ul mediului.

Page 5: Notiuni generale farmacologie

Farmacologie generală

11

Figura 2. Transferul substanțelor medicamentoase prin membranele biologice

- Difuziunea pasivă Acesta este cel mai important mecanism pentru majoritatea medicamentelor. Prin

difuzia pasivă se realizează transportul transmembranar prin membranele lipoidice, pebaza diferenței de concentrație dintre cele două părți membranare (de la concentrațiemare la concentrație mică). Medicamentul difuzează prin membrane în direcția gradi-entului de concentrație, fără ca membrana să joace un rol activ în acest proces.

Medicamentele liposolubile difuzează prin dizolvarea în matricea lipoidică amembranei, rata de transport fiind proporțională cu coeficientul de partiție grăsimi/apă amedicamentului (cu cât este mai mare difuzia se face mai ușor). Un medicament mailiposolubil atinge concentrații mai mari în membrană și difuzează rapid. De asemenea,cu cât este mai mare diferența în concentrația medicamentului pe cele două părți alemembranei, mai rapidă este difuzia acestuia.

Electroliţii puternici sunt complet ionizaţi atât la pH alcalin cât şi la pH acid. Îngeneral, numai formele neionizate ale medicamentelor difuzează prin membranele bio-logice. Cantitatea de medicament absorbită depinde de raportul dintre moleculeleîncărcate şi cele neîncărcate electric, care, la rândul său, este dependent de pH-ulmediului în care se află şi de constanta de ionizare, proprie medicamentului. Majoritatea

Page 6: Notiuni generale farmacologie

Compendiu de farmacologie

12

medicamentelor sunt electroliţi slabi, iar gradul lor de ionizare depinde de pH-ul mediu-lui.

pH=pKa+log[A-]/[AH]

iar în cazul bazelor

pH=pKa+log[B]/[BH+]

unde:- pKa este logaritmul negativ al constantei de disociere acidică a electrolitului slab;- [AH] reprezintă concentraţia formei neionizate pentru substanţele acide; - [A-] reprezintă concentraţia medicamentului ionizat pentru substanţele acide;- [BH+] este concentrația formei neionizate pentru medicamentele bazice, iar- [B] concentraţia formei neionizate pentru medicamentele bazice.Dacă [A-] este egală cu [AH], raportul lor este egal cu 1, iar log din 1 este 0 ceea

ce transformă ecuaţia de mai sus în

pH = pKa

Se poate trage şi concluzia inversă, când pKa este egal cu pH-ul mediului,proporţia dintre cele două forme este egală (50% fiecare).

O creştere a pH-ului cu o unitate (sau scăderea cu o unitate) conduce la ocreştere a raportului dintre cele două forme de 10 ori.

Log [A-]/[AH] =1 => log [A-]/[AH] = 10

iar în cazul scăderii cu o unitate =>1/10.Drept urmare, acizii slabi, ionizează mai mult în mediu alcalin (de 10 ori mai mult

la o creştere a pH-ului cu o unitate). Bazele slabe se ionizează mai mult în cazul în careph-ul devine mai acid. În concluzie, pH-ul mediului poate face ca medicamentele slabacide sau baze slabe, să nu traverseze membrana lipidică şi să se găsească inconcentraţii diferite mari de o parte şi de alta a membranei, în cazul în care devin intensionizate în condiţii specifice de pH.

Consecinţe ale acestei proprietăţi:Medicamentele acide, de exemplu acidul acetilsalicilic (pKa 3,5) se găseşte pre-

ponderent în formă neionizată în stomac - unde există un mediu acid şi se absoarbebine. În plasmă însă, la un pH de 7,4, medicamentul predomină în forma ionizată.Alcalinizarea urinei determină o ionizare şi mai accentuată şi împiedică reabsorbțiatubulară, favorizând excreţia, proprietate care este folosită în intoxicaţiile accidentale cuacest medicament.

Substanțele liposolubile neionizate trec facil membranele biologice fără a fiinfluențate de pH.

Page 7: Notiuni generale farmacologie

Farmacologie generală

13

Transport specializatSe poate face prin mecanism de tip transportator de tip carrier sau prin pinocitoză Transportator de tip carrierToate membranele celulare au o serie de proteine trans-membranare care

servesc ca suport sau ca transportori prin membrana pentru ioni importanţi dpd.v fizio-logic, nutrienți, metaboliți, transmițători, etc.

La unele site-uri, transportatorii translocă de asemenea xenobioticele, inclusivmedicamentele și metaboliții lor. Spre deosebire de canale, care se deschid pentru untimp finit și permit trecerea ionilor specifici, carrierii se combină tranzitoriu cu substra -tul lor ( ioni sau compus organic ) - suferă o schimbare conformațională caretransportă substratul de partea cealaltă a membranei, unde disociază substratul șitransportatorii se întorc înapoi la starea inițială. Transportatorii sunt specifici pentrusubstrat (sau tipul de substrat, de exemplu, un anion organic), saturabil, inhibat com-petitiv prin analogi care utilizează același transportor și este mult mai lent decât fluxulprin canale.

În funcție de cerința de energie pentru transport, există de două posibilități detransport:

Difuzia facilitatăTransportatorul funcționează în mod pasiv, fără a fi nevoie de energie și

translocă substratul în direcția gradientului său electrochimic, adică de la concentrațiemare la mai mică. Această modalitate facilitează pătrunderea unui substrat slab difuzi-bil, de exemplu intrarea glucozei în celulele musculare şi de grăsime prin intermediulGLUT 4.

Transportul activ Necesită energie. Este inhibat de unele otrăvuri, iar transportul se face împotri-

va gradientului său electrochimic (crescător).Medicamentele legate de metaboliți pot utiliza această metodă de transport, de

exemplu, levodopa și metil dopa sunt absorbite activ din intestin de către un aminoacidaromatic, cu rol de transportor. În plus, organismul a dezvoltat o serie de transportatorirelativ neselectivi, pentru a face față xenobioticelor.

PinocitozaConstă în înglobarea moleculei de medicament într-o veziculă și desfacerea

acesteia după trecerea prin membrană, în citoplasmă. Transportul invers poarta numelede exocitoză.

Absorbția medicamentelor poate fi influențată de factori diverșiprecum:

• scă de rea acidității secreției gastrice;• scăderea motilității gastrointestinale;• scăderea fluxului sanguin și splanhnic;• scăderea capacității de absorbție a enterocitelor.

Page 8: Notiuni generale farmacologie

Compendiu de farmacologie

14

I.2. DISTRIBUŢIA MEDICAMENTELORDistribuția este procesul prin care medicamentele trec de la nivelul fluxului san-

guin, la nivelul țesutului țintă și/sau a lichidului extracelular.Distribuția reprezintă un transfer reversibil, dintr-un compartiment în altul al

organismului. După ce un medicament părăseşte fluxul sanguin, se poate distribui în:• lichidul extracelular,

- toate fluidele organismului din afara celulelor: plasmă, lichidul interstiţial,limfă etc.

• spaţiul intracelular.Volumul de lichid în care medicamentul este capabil să se distribuie se numeşte

volumul aparent de distribuţie (Vd). Un volum de distribuţie mic indică faptul că medica-mentul se distribuie într-un anumit compartiment (plasmă, lichid extracelular, etc) în timpce un Vd mare indică distribuţia largă la nivel intracelular, părăsind rapid şi în totalitateplasma. (vezi capitolul parametrii farmacocinetici).

Distribuția medicamentelor este influențată de: • legarea de proteinele plasmatice și cele tisulare;• debitul sanguin din diferite țesuturi;• permeabilitatea membranară;• masa tisulară și volumul compartimentelor tisulare.

I.2.a. Legarea de proteinele plasmatice• este influențată de nivelul proteinelor serice și de constanta de afinitate. Me -

dicamentele acide se leagă în sânge de albumina serică, iar medicamentele bazi ce seleagă de lipoproteine serice și de alfa2 globulină;

• poate scădea distribuția medicamentelor din plasmă către țesuturile țintă;• poate scădea metabolismul, ca urmare a diminuării cantității de medicament ce

ajunge la nivel hepatic, sau în alte locuri unde se metabolizează;• poate scădea excreția renală, datorită scăderii filtrării glomerulare;• legarea medicamentului de proteinele plasmatice se realizează prin legături fi -

zice necovalente (legături ionice, legături de hidrogen, legături hidrofobe, forțe Van derWalls);

• unele proteine plasmatice leagă numai unele medicamente, alte proteine plas-matice (albumina) pot lega mai multe tipuri de medicamente. Medicamentele care seleagă de aceleași proteine se află în competiție. Un medicament poate disloca un altuldeterminând o disponibilitate crescută a acestuia din urmă (chiar toxică) – reali zân -du-se astfel o interacțiune medicamentoasă.

• legarea covalentă dintre medicament și proteinele plasmatice se întâlnește însituații excepționale, de ex. la penicilină.

I.2.b. Fluxul sanguin• influențează viteza cu care medicamentul ajunge la țesutul țintă;• asigură menținerea gradientului de concentrație dintre sânge și țesut.

Page 9: Notiuni generale farmacologie

I.2.c. Permeabilitatea membranelor Membrana celulară este străbătută rapid de medicamentele liposolubile și lent de

către medicamentele polare.Există bariere fiziologice care influenţează distribuţia medicamentelor.Bariera hemato-encefalicăDatorită structurii sale, permite ca la nivelul creierului să acceadă numai mole-

culele foarte liposolubile şi barează calea moleculelor hidrosolubile, ionizate sau polare.În anumite situaţii, cum ar fi inflamaţii grave (meningită) medicamente care în

mod normal nu trec bariera hematoencefalică, precum cele ionizate, pot determinareacţii adverse la nivelul SNC.

Bariera feto-placentarăÎn general permite trecerea medicamentelor în circulaţia fatului, în special a celor

liposolubile şi cu dimensiuni mici. Acest fapt impune atenţie la administrarea medica-mentelor la femeile însărcinate, putând surveni fenomene toxice pentru făt.

I.2.d. Redistribuirea medicamentelor Unele medicamente se acumulează la locul de acțiune, își exercită acțiunea și se

redistribuie în alte regiuni.Medicamentele înalt liposolubile, cum este cazul medicamentelor care

acţionează asupra SNC, difuzează atât în ţesutul ţintă, creierul, cât şi în ţesutul grăsos.Mai mult, o parte a medicamentului distribuit în creier va trece înapoi în sânge înainteca să fi apucat să-şi facă deplin efectul asupra organului ţintă. În organism va mai existăo cantitate considerabilă de medicament nemetabolizat chiar dacă efectul său s-a ter-minat. O nouă doză administrată va duce la creşterea acestor depozite şi a fracţiei cir-culante, rezultând un efect de mai lungă durată. În cele din urmă depozitele se vorsatura şi efectul medicamentului va fi mult mai mare comparativ cu efectul primei dozeadministrate. Mai mult, o parte a depozitelor vor reveni lent în circuitul sanguin, rede-venind disponibilă pentru acţiune.

În concluzie, în cazul medicamentelor cu acţiune asupra SNV, fenomenul redis-tribuirii medicamentului va influenţa schema de tratament utilizată pentru medicaţiarespectivă.

I.3. EPURAREA MEDICAMENTELOREpurarea medicamentelor se realizează prin biotransformare și excreție.

I.3.a. Metabolizarea medicamentelor (biotransformare)În majoritatea cazurilor reprezintă modalitatea prin care se finalizează acțiunea

farmacologică a medicamentelor (unele medicamente pot fi eliminate şi nemetabo-lizate). Metabolizarea are loc predominant în ficat, (în reticu lul endoplasmatic neted alhepatocitului) dar și în alte organe care conțin enzime microzomiale (rinichi, glandelesuprarenale).

Biotransformarea este influențată de: • administrarea anterioară a medicamentului respectiv;

15

Farmacologie generală

Page 10: Notiuni generale farmacologie

• starea fiziologică a organismului (de ex.sarcina);• factori genetici;• funcționalitatea ficatului și a altor organe care asigură metabolizarea medica-

mentelor.Produșii de metabolizare pot fi: • metaboliți inactivi;• metaboliți cu acțiune redusă;• metaboliți cu alte acțiuni decât cea inițială;• metaboliți toxici;• metaboliți activi, rezultați din promedicamente (inactive ca atare, ex. codeina,

levodopa, losartan).Pentru a fi eliminate din organism, medicamentele sunt metabolizate la substante

hidrosolubile. În cazul în care medicamentele liposolubile nu ar fi metabolizate încompuşi hidrosolubili, medicamentele ar fi resorbite aproape în totalitate la nivelul capi-larelor peritubulare renale!

REACȚII DE BIOTRANSFORMARE

Reacții de faza I (nonsinteza)În faza I, reacția principală este de hidroxilare catalizată de enzime din clasa

monooxigenazelor. Alte reacții chimice sunt: de oxidare, reducere, dezaminare, dehalogenare.

Participă enzime hidrolitice (de ex. esteraze). Rezultatul este obţinerea unui compusmai polar.

Principalele reacţii prin care medicamentele devin mai polare sunt cele de oxi-dare. Cel mai frecvent, oxidarea are loc în ficat, sub acţiunea enzimelor microzomiale(enzimele citocromului P450) din reticulul endoplasmic. Citocromul P450 este oheteroproteină (formată dintr-o parte proteică cu 104 aminoacizi și o parte neproteicănumită hem). Citocrom P450 indică subfamilia care este prezentă în ficat, în reticululendoplasmatic neted al hepatocitului, conține enzime din clasa monooxidazelor res -po n sabile de metabolizarea medicamentului. Au fost descrise 18 familii de CYP450până în prezent, identificate cu numere arabe. Subfamiliile acestora sunt numerotate culitere mari iar enzimele individuale din fiecare subfamilie capătă, din nou, cifre arabe, ex.CYP4502B.

Acţiunea acestor enzime poate fi crescută sau inhibată de administrarea unormedicamente sau substanţe (de ex. sucul de grapefruit). Alte enzime care catalizeazăreacţiile chimice din cadrul acestei faze sunt: alcool şi aldehid hidrogenaze, esteraze,amidaze, deaminaze, etc.

Reacții de faza a II-a (sinteza)În faza a doua, compușii hidroxilați sau rezultați din faza I sunt transformați sub

acțiunea unor enzime prin reacții de conjugare cu acidul sulfuric sau glutation. Pot avealoc și reacții de metilare.

Enzime care catalizează faza II-a reacţiilor de biotransformare:• glucuroniltransferaza

16

Compendiu de farmacologie

Page 11: Notiuni generale farmacologie

• sulfotransferaza• glutationtransferaza• metilaze

Factorii care pot influenţa capacitatea individuală de metabolizare includ:• factori genetici; • vârsta;• administrarea anterioară a altor medicamente sau a medicamentului respectiv;• coexistenţa unor boli care afectează procesul de metabolizare sau eliminare

(boli hepatice, renale, etc.).În ficat medicamentele pot fi metabolizate după o cinetică de ordinul I sau după

o cinetică de ordinul 0.

I.3.b. Eliminarea (excreţia) medicamentelorSe realizează prin:• excreție prin rinichi;• bilă;• salivar;• pulmonară;• laptele matern;• piele etc.

Excreţia renală se face prin: filtrare, secreţie şi reabsorbţie.• filtrarea: moleculele cu greutate mică se filtrează, însă moleculele care sunt

legate de proteinele plasmatice nu pot trece în rinichi prin această cale. • secreţia tubulară este procesul prin care se elimină moleculele cu greutate

mare, existând sisteme transportoare diferite pentru acizii organici şi pentru bazeleorganice. Acest proces este sursă a unor interacţiuni medicamentoase prin competiţie.

• reabsorbţia este o difuzie pasivă, care afectează în special substanţele care auîncă un pronunţat caracter lipofilic. Reabsobţia este influenţată şi de pH-ul urinar.

I.4 PARAMETRI FARMACOCINETICIParametrii farmacocinetici primari (se măsoară):• concentrația plasmatică• volumul aparent de distribuție• clearance-ul medicamentelorParametrii farmacocinetici secundari (se calculează pe baza celor primari):• biodisponibilitatea• timpul de înjumătățire

17

Farmacologie generală

Page 12: Notiuni generale farmacologie

Figura 3. Principalii parametri farmacocinetici primari

I.4.a. Concentrația plasmaticăConcentrația plasmatică (cantitatea de medicament, exprimată în mg, care se

găseşte într-un litru de plasmă) este influențată de:• doza de medicament administrată;• disponibilitatea medicamentului.Intensitatea efectelor unui medicament este determinată, în majoritatea cazurilor,

de concentraţia pe care acesta o atinge în sânge sau plasmă. Această concentraţie estevariabilă în timp şi poate fi evidenţiată grafic pe diagrama absorbţie-eliminare.

Măsurarea periodică a nivelelor medicamentului în sânge, se face pentru a neasigura că acestea au valori în plaja terapeutică. După administrare, sunt predominanteprocesele de absorbţie şi distribuţie (partea ascendentă a diagramei) pentru ca ulterior,să predomine metabolizarea şi excreţia.

În cazul în care măsurăm la intervale diferite de timp concentraţia sanguină aunui medicament administrat pe altă cale decât intravenos, obţinem o o diagramă acărei formă uzuală este cea de clopot. Pe această diagramă se pot fi vizualiza şi măsuracâţiva parametri precum: durata de acţiune, concentraţia plasmatică minimă eficace,nivelul maxim al concentraţiei plasmatice, timpul scurs până la atingerea unei anumiteconcentraţii etc. Între momentul administrării şi momentul determinării de urme demedicament în sânge, trece o anumită perioada de timp (deoarece medicamentul nuajunge instantaneu în sânge pentru a putea fi determinat). Până ce se atingeconcentraţia maximă a medicamentului în plasmă predomină fenomenul de absorbţie.Concentraţia maximă este strâns legată de o altă măsură relevantă, timpul de atingerea concentraţiei maxime (Tmax). Concomitent însă, o parte a medicamentului este dejametabolizată şi/sau excretată înainte ca absorbţia şi distribuţia să se fi încheiat. După

18

Compendiu de farmacologie

Page 13: Notiuni generale farmacologie

atingerea nivelului maxim al concentraţiei plasmatice (Cmax) începe faza în carepredomină eliminarea medicamentului. Până în momentul în care medicamentul atingeconcentraţia minimă eficace, nu se înregistrează efecte clinice.

Zona terapeutică – este acea concentraţie utilă, aflată între concentraţia minimăeficace şi pragul peste care medicamentul devine toxic. Concentraţii plasmatice subpragul concentraţiei minime eficace se găsesc înainte de apariţia manifestăriloracţiunilor şi după terminarea acestora. (vezi figura 4). O altă zonă de interes estereprezentată de concentraţia plasmatică letală. Între această concentraţie şi pragul toxicse delimitează zona toxică, cea în care medicamentul produce efecte nedorite, datorităconcentraţiei excesive.

În funcţie de diferitele căi de administrare şi de proprietăţile medicamentului,curba va îmbraca diferite forme, cu perioada de absorbţie mai lungă sau mai scurtă, cunivele diferite ale concentraţiei minime eficace, cu perioade diferite de eliminare.Metabolizarea şi eliminarea variază la rândul lor, în funcţie de diferiţi parametri.

Figura 4. Diagrama absorbţie-eliminare

Un parametru sintetic foarte folosit este aria de sub curbă – care reflectă canti-tatea de medicament care ajunge în circulaţia sistemică, care depinde directproporţional de cantitatea de medicament absorbită.

Aria de sub curbă se calculează prin însumarea valorilor ariilor delimitate detimpii de masurare consecutivi şi respectiv de valorile concentraţiei plasmaticecorespunzătoare (care delimitează o serie de forme trapezoidale).

I.4.b BiodisponibilitateaBiodisponibilitatea reprezintă fracția de medicament care ajunge în sânge sub

formă nemodificată (poate fi influențată și de excipienți). Biodisponibilitatea unuimedicament administrat intravenos este 100%, în timp ce restul căilor de administrare

19

Farmacologie generală

Page 14: Notiuni generale farmacologie

au o biodisponibilitate mai mică, deoarece o parte din medicament poate să nu fieabsorbită sau poate fi inactivată înainte de a ajunge în sânge.

Biodisponibilitatea se calculează prin raportarea cantității de medicament careajunge în plasmă în urma unei administrări extraplasmatice, la cantitatea de medica-ment din plasmă ca urmare a administrării aceleiaşi cantităţi, pe cale intravenaosă.

Biodisponibilitatea variază în funcție de:• forma farmaceutică;• structura chimică a substanței active;• mărimea moleculelor;• raportul liposolubilitate/hidrosolubilitate;• doza administrată;• starea organismului (factori fiziologici: greutatea corporală și vârsta pacientului,

sarcină, perioada ciclului menstrual; stări patologice);• calea de administrare;• efectul altor substanțe ingerate/administrate concomitent, respectiv medica-

mente sau alimente.

Figura 5. Modalitatea de calculare a biodisponibilității

Alți factori care intervin în biodisponibilitate sunt:• efectul primului pasaj hepatic asupra medicamentului;• farmacocinetica substanței medicamentoase.Biodisponibilitatea unui medicament se calculează utilizându-se valorile

concentraţiilor plasmatice obţinute în urma administrării extraplasmatice, raportate lacele obţinute în urma administrării intravenoase:

20

Compendiu de farmacologie

Page 15: Notiuni generale farmacologie

Bdisp% = D/Div x 100 = Vd * Cp x 100/Vd * Cpiv = Cp/Cpiv x 100

sau utilizându-se aria de sub curbă (ASC)

Bdisp% = ASC/ASCiv x 100.

Biodisponibilitatea variază de la medicament la medicament însă, în general seaflă în anumite plaje raportat la administrarea intravenoasă (biodisponibilitate 100%):

• administrare intramusculară şi subcutanată – între 75 şi aproape 100%;• administrare orală – între 5 şi sub 100%;• administrare intrarectală – între 30 şi aproape 100%;• administrare inhalatorie – între 5 şi aproape 100%;• administrare cutanată – între 80 şi aproape 100%.

BioechivalenţaFood and Drug Administration din SUA (FDA) a definit termenul de

bioechivalență ca: "absenţa unei diferenţe semnificative a procentului în care ingredi-entul activ a două preparate echivalente farmaceutic, sau alternative farmaceutice,devine disponibil la site-ul de acțiune al medicamentului, atunci când sunt administrateîn aceeași doză, în condiții similare, într-un studiu de bioechivalenţă proiectat adecvat".(Bioechivalența este o convenţie, care spune medicului că două medicamente cuaceeaşi formulă chimică şi aceeaşi doză şi cale de administrare au biodisponibilitățisimilare și necesită același timp pentru atingerea concentrației maxime).

I.4.c Volumul aparent de distribuțieDistribuția medicamentelor se apreciază prin volumul aparent de distribuție (Vd)

care este volumul total de lichide ale organismului în care s-a dizolvat medicamentul. Vdse măsoară în litri (sau în L/Kgc).

(1)

unde: D= doza de medicament administrată (măsurată în mg);C0 = concentrația plasmatică inițială (măsurată în mg/L).

Volumul de distribuție reprezintă volumul ipotetic în care o substanță introdusă înorganism s-a răspândit. Deoarece doza totală de medicament se raportează laconcentrația plasmatică, cu cât concentrația plasmatică este mai mică, cu atât volumulaparent de distribuție este mai mare.

Vd = D C0

Vd = D C0

21

Farmacologie generală

Page 16: Notiuni generale farmacologie

-Figura 6. Volumul aparent de distribuţie. O doză de medicament de 10 mg

dizolvată într-un pahar în care se găsesc 200 de ml de apă va conduce la oconcentraţie de 50 mg/L. Aceeaşi doză de medicament dizolvată într-un volum similarde apă, în care se găseşte şi un cărbune absorbant, va determina o concentraţie maimică, deoarece o parte din medicament s-a legat de carbune. Aparent medicamentuls-a dizolvat într-un volum de 2 litri de apă, mult mai mare decât conţinutul de apă din

pahar.

În cazul ipotetic în care medicamentul este administrat intravenos și rămâne înîntregime la acest nivel, volumul aparent de distribuție va fi egal cu volumul plasmatic,(aproximativ) 4 litri.

Volumele unor compartimente ale corpului uman:- apa totală din organism 0.57 L/Kg corp (40 litri la un organism de 70 kg)

- apa intracelulară 0.4 L/Kg corp (28 litri la un organism de 70 kg)- apa extracelulară 0.17 L/Kg corp (12 litri la un organism de 70 kg)

- plasma 0.04 L/Kg corp (3 litri la un organism de 70 kg)- fluide interstiţiale

Prin comparaţie cu valorile de mai sus, valorile Vd ne indică unde s-a distribuitpreponderent medicamentul:

• un Vd de 0.05 L/Kg --> medicament preponderent în sânge (ex.heparina);• un Vd de 0.1 - 0.3 L/Kg --> medicament distribuit preponderent în spaţiul

extracelular (ex.:gentamicină - medicamente polare);• un Vd de 0.6 L/Kg --> în lichidul intracelular şi/sau extracelular (ex.methotrex-

at);• un Vd cu mult mai mare de 0.6 L/Kg indică distribuţia intracelulară şi că medica -

mentul este legat în mare măsură în ţesuturi (ex: amiodarona - 350 L/Kg).În cazul extrem în care medicamentul administrat oral realizează concentrații

plasmatice infime, volumul aparent de distribuție poate lua valori care să depășească

22

Compendiu de farmacologie

Page 17: Notiuni generale farmacologie

chiar volumul total al organsmului.La persoanele vârstnice volumul de distribuție al medicamentului scade prin

reducerea masei musculare, creșterea masei de țesut adipos, micșorarea concentrațieialbuminei plasmatice, micșorarea apei totale din organism.

(Pentru utilitatea practică a informaţiilor privind volumul aparent de distribuţie -vezi subcapitolul referitor la cinetica medicamentelor la administrarea dozelor repetate).

I.4.d. Clearance-ul medicamentelorClearance-ul plasmatic al unui medicament reprezintă volumul de plasmă epurat

de medicament în unitatea de timp. Capacitatea de clearance depinde atât de capaci-tatea de metabolizare cât și de capacitatea de eliminare din organism a medicamentului(un medicament metabolizat nu va mai fi decelat în plasmă ca atare). Clearance-ul unuimedicament reprezintă ritmul eliminării pe calea de eliminare şi este în corelație cuconcentrația medicamentului în lichidele organismului.

Clearance-ul total este o sumă a tuturor clearance-urilor efectuate prin fiecareorgan în parte.

CLtotal = CLrenal+ CLhepatic + CL(n organe)

Clearance-ul hepatic se mai numeşte clearance datorat metabolizării (esteimportant pentru medicamentele care se metabolizează la primul pasaj hepatic), iar celrenal este considerat a fi clearance-ul specific eliminării.

Clearance-ul (unui organ)= medicamentul (ml plasmă care perfuzează organul înunitatea de timp) / rata de eliminare prin organul respectiv în mg/ml (sau mg/L raportatla greutatea corporală).

Atunci când nu este specificat organul, termenul de clearance se referă la clea -rance-ul total şi se calculează după următoarele formule:

(2)unde Vd = volumul de distribuție al medicamentului, Ke = constanta de epurare

a medicamentului, specifică fiecărui medicament care recunoaște o cinetică de ordinul Isau

(3)

unde: V = viteza de epurare (cantitatea de medicament înlăturat) exprimată înmg/min.

Cp = concentrația plasmatică a medicamentului, exprimată în mg/ml.

CLtotal = Vd * KeCLtotal = Vd * Ke

23

Farmacologie generală

Page 18: Notiuni generale farmacologie

Clearance-ul renal este estimat prin formula

CLrenal = CLp x Fex

unde: Clp = clearance-ul plasmatic;Fex fracția de medicament excretat urinar nemodificat.

Din comparația dintre clearance-ul renal al unui medicament și clearance-ul lacreatinină (Clcr) putem căpata indicații privind mecanismele renale de excreție amedicamentului respectiv. Astfel:

• CLmed = CLcr => medicamentul se excretă similar creatininei, prin filtrareglomerulară;

• CLmed < CLcr => o parte din medicament se reabsoarbe tubular• CLmed > CLcr => o parte din medicament se secretă tubular.

I.4.e. Timpul de înjumătățireNu este un parametru farmacocinetic primar, deoarece depinde de volumul de

distribuție și de capacitatea de epurare (clearance).Reprezintă timpul necesar scăderii la jumătate a concentrației de medicament în

plasmă.

I.5 CINETICA MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISMReprezintă evoluția concentrației medicamentului în plasmă și în alte lichide bio-

logice în funcție de timp.Medicamentele pot avea:• o cinetică de ordinul I (ritm dependent de cantitatea de medicament, liniară);• o cinetică de ordinul 0 (ritm independent de cantitatea de medicament,

neliniară);Dacă un medicament este introdus în organism şi va fi eliminat după o cinetică

de ordinul I, viteza de eliminare (fracția de substanță medicamentoasă eliminată pe uni-tatea de timp) este influențată de cantitatea de medicament. Când concentrația medica-mentului este mare, viteza de eliminare este mare și pe măsură ce scade concentrațiamedicamentului, scade proporţional şi cantitatea de medicament eliminată în unitateade timp.

Caracteristici ale cineticii de ordinul I:• cinetica de ordinul I presupune că organismul nostru are o capacitate de

metabolizare care nu poate fi depăşită în cazul administrării medicamentului în dozeuzuale şi drept urmare, o creştere a cantităţii de medicament atrage o creştereproporţională a cantităţii de medicament metabolizat (rata metabolizării esteproporţională cu nivelul concentraţiei plasmatice a medicamentului);

24

Compendiu de farmacologie

Page 19: Notiuni generale farmacologie

• timpul de înjumătăţire este constant;•

Figura 7. a.Evoluția în timp a concentrației medicamentului în cinetica deordinul 0 (medicamentul se elimină constant în unitatea de timp, dar nu în proporțieconstantă); b.evoluția în timp a concentrației medicamentului în cinetica de ordinul I

(medicamentul se elimină în proporție constantă pe unitatea de timp).

• În cazul unor medicamente este posibil să fie depăşită capacitatea de meta -bolizare a organismului (sau capacitatea de legare de proteinele plasmatice ori cea deeliminare renală), aceasta având loc după o cinetică de ordin 0, organismul eliminând ocantitate fixă de substanţă.

Caracteristici ale cineticii de ordinul 0:(1) ex: în cazul în care capacitatea de metabolizare a medicamentului este

saturată, doar o cantitate constantă de medicament poate fi metabolizată şi eliminată înunitatea de timp; o creştere a concentraţiei medicamentului nu este urmată de ocreştere a cantităţii metabolizate (rata metabolizării este independentă de concentraţiamedicamentului);

(2) cinetica de ordinul zero, se mai numeşte şi cinetică neliniară (o creştere adozei sau a frecvenţei administrării conduce la o creştere disproporţionată aconcentraţiei medicamentului în plasmă) sau dependentă de doză. Foarte puţinesubstanţe recunosc o asemenea cinetică (etanolul, fenitoina, aspirina). Cu cât cantitateade medicament este mai mare, cu atât se lungeşte timpul de înjumătăţire.

De exemplu, în cazul în care se consumă 70 de grame etanol pur (organismulare o capacitate de metabolizare de aprox. 100 mg/kgcorp/oră – 7 g/oră la un adult de

25

Farmacologie generală

Page 20: Notiuni generale farmacologie

70 kg), jumătate de cantitate ingerată va fi metabolizată (şi eliminată) în 5 ore. Dacă însăcantitatea de etanol ingerată va fi de 85 de grame, jumătate din aceasta va fimetabolizată abia după 6 ore! (în realitate 10% din etanol se elimină pe alte căi, în spe-cial pulmonar şi renal, fară a fi metabolizat hepatic).

În cazul unor medicamente din care sunt necesare doze mari pentru a obținerăspunsul terapeutic dorit, metabolizarea are loc după o cinetică de ordin 0, adică,viteza de eliminare nu depinde de concentrația medicamentului.

Medicamentul se elimină constant în unitatea de timp, dar nu în proporțieconstan tă.

În cazul administrării repetate a medicamentului, acesta se acumulează dacăadministrarea noii doze se face înainte de epurarea sa totală.

Un regim convenabil de administrare ar putea fi cel de o doză orală pe zi. Un timpde înjumătăţire aflat în jurul a 8 ore, arată că întreaga doză de medicament administratăo dată pe zi, ar fi epurată în cea mai mare măsură (87.5% in 24 h). Compușii care autimpi de înjumătățire de peste 12 ore, sunt susceptibili a se acumula în urmaadministrării unei doze zilnice, ca urmare a acumulării succesive (în 24 h se eliminădoar 75% din doza administrată). În astfel de situaţii, controlul concentraţiei plasmaticesau monitorizarea semnelor clinice care indică supradozajul se impune.

I.6 MODELE FARMACOCINETICE

Pentru determinarea ratelor de eliminare ale medicamentelor au fost elaboratemodelele farmacocinetice. Acestea sunt scheme matematice simple, ipotetice, carereprezintă procese fiziologice complexe care au loc în organism. Modelele sealimentează cu date obținute prin determinări repetate ale concentraţiei plasmatice amedicamentului respectiv şi care permit precizarea comportamentului unui medicamentodatã introdus într un sis tem biologic.

Cele mai folosite sunt:• modele unicompartimentale• modele bicompartimentale• există și modele mai complexe (ex. tricompartimentale etc).

I.6.1 Modelul unicompartimentalPremise: În modelul unicompartimental se considerã organismul fiind ca o unitate

omogenã, în care distribuţia medicamentului se face instantaneu în întregul organism,producându-se rapid o echilibrare a concentrației de medicamente din țesuturi diferite.

26

Compendiu de farmacologie

Page 21: Notiuni generale farmacologie

Figura 8. Modelul monocompartimental

Prin convenţie, cele două compartimente: cel central și cel periferic (țesuturile)aflându-se în echilibru, se consideră a fi unul singur (dupa adm.iv a dozei D, medica-mentul se distribuie integral în volumul de distribuţie Vd).

Concentrația plasmatică nu este egală cu cea din ţesuturi, însă modificărileconcentraţiei din plasmă sunt proporţionale cu cele din ţesuturi, reflectându-le. Din acestunic compartiment, eliminarea medicamentului se face constant în unitatea de timp(eliminarea este singura care contribuie la scăderea concentraţiei medicamentului înorganism).

Figura 9. Concentrația plasmatică (Cp) în funcție de timp a unui medicament încazul unui model uni-compartimental. Relația lineară este vizualizată aplicând transfor-

marea semi-logaritmică la valorile concentrației plasmatice (fig.b)

În acest model, eliminarea medicamentului se face într-o proporţie constantă peunitatea de timp (cinetică de ordinul I).

Trasarea Ct pe o scară logaritmică raportat la timp (pe o scară liniară) (vezi figu-

27

Farmacologie generală

Page 22: Notiuni generale farmacologie

ra 9 b) produce o linie dreaptă cu pantă k= -CLtot/Vd (se măsoară în unităţi de timp -1).Inversul acestei pante (CLtot/Vd) este constanta vitezei de eliminare Ke, exprimată, deasemenea, în unități de timp-1. Aceasta reprezintă fracțiunea de medicament din orga -nism eliminată pe unitatea de timp. De exemplu, în cazul în care constanta vitezei deeliminare este de 0,1h-1 aceasta implică faptul că o zecime din medicamentul rămas înorganism este eliminat în fiecare oră.

Cu C0 se notează concentraţia iniţială într-un model mono-compartimental(reprezintă locul unde panta interceptează axa y).

După administrarea intravenoasă a unui medicament, în cazul modelului uni-compartimental şi a unei cinetici de ordinul I, viteza eliminării medicamentului din orga -nism este dată de formula:

(4)

Semnul negativ indică faptul că medicamentul se pierde din organism. În situaţia specială în care dorim să aplicăm formula de mai sus în cazul scăderii

concentraţiei iniţiale la jumătate (corespunzător timpului de înjumătăţire) vom obtineurmătoarea relaţie (având în vedere că Ct = C0/2 iar t devine t1/2):

C0*1/2=C0 * e- Ke* t1/2 respectiv

1/2= e- Ke * t1/2

Aplicând logaritm natural în ambele părţi ale ecuaţiei, obţinem:

ln(0,5) = lne- Ke * t1/2 adică:

-0.693 = -Ke * t1/2 sau

(5)

Într-un model uni-compartimental (în care volumul este egal cu volumul dedistribuție) timpul de înjumătățire este direct proporțional cu volumul de distribuție şiinvers proporțional cu clearance-ul plasmatic (procesul de epurare) fiind definit derelaţia de sus.

t1/2= 0.693Ke

Ct=C0*e-Ke * tCt=C0*e-Ke * t

t1/2= 0.693Ke

28

Compendiu de farmacologie

Page 23: Notiuni generale farmacologie

Cum

=> dacă înlocuim 1/Ke în formula (5) rezultă

(6)

Prin urmare, timpul de înjumătățire plasmatică este determinat de Vd precum șide CLtot. Această relaţie permite prezicerea a ceea ce se va întâmpla după ce esteinițiată administrarea medicamentului, înainte de a se ajunge la starea de echilibru șidupă ce administrarea medicamentului a fost oprită, timp în care Cp scade spre zero.În concluzie, în cazul medicamentelor care au o cinetică de epurare de ordinul Itimpul de înjumătăţire este independent de doză.

Figura 10. Comportamentul preconizat al unui model monocompartimental dupăadministrarea intravenoasă a medicamentelor la momentul 0. Medica mentele a și b

diferă numai în mărimea constantei vitezei lor de eliminare, Ke. Curba b' arată evoluțiaconcentrației plasmatice pentru o doză mai mică decât b. Rețineți că timpul de

înjumătățire (t1/2) (indicat prin linii întrerupte) nu depinde de doză. (după Rang & Dale'sPharmacology, 7th Edition, ed Churchill Livingstone).

t1/2= 0.693*VdCL

1 = VdKe CL

Ke = CL =>Vd

1 = VdKe CL

Ke = CL =>Vd

t1/2= 0.693*VdCL

29

Farmacologie generală

Page 24: Notiuni generale farmacologie

I.6.2 Modelul bicompartimentalPremise: Modelul bicompartimental presupune o scădere bruscă inițială după

administrarea medicamentului, corespunzătoare distribuției în țesuturi (faza alfa) urmatăde o scădere liniară a concentrației (exprimată sub forma logaritmică) care reflectă fazade eliminare de ordinul I.

Figura 11. Concentrația plasmatică (Cp) în funcție de timp a acestui medica-ment demonstrează un model bicompartimental.Transformarea semilogaritmică la va -

lorile concentrației plasmatice arată o porțiune mai abruptă, corespunzătoareabsorbției și distribuției și o pantă mai lină, corespunzătoare excreției. (fig.b)

Modelul bicompartimental recunoaște: un compartiment central, reprezentat desânge şi ţesuturile bogat vascularizate (plămâni, inimă, rinichi, ficat, creier), în caredistribuția substanței administrată i.v. se face rapid şi din care se face difuzarea şi eli -minarea (epurarea) şi un compartiment periferic (extracelular), reprezentat de celelalteţesuturi, în care substanța difuzează venind din compartimentul central şi care se aflăîn permanent schimb cu acesta.

Modelul bicompartimental permite calcularea timpului de înjumãtãţire -distribuţieşi a timpului de înjumãtãţire- eliminare.

Acest model include o constantă a vitezei de distribuție (t1/2 α - timpul deînjumătățire primar) şi constanta de eliminare (t1/2 β - timpul de înjumătățire plasmatic,care ilustrează procesul de epurare).

Timpul de înjumătăţire plasmatic este considerat a fi timpul de înjumătăţiresecundar, cel care ilustrează procesul de epurare.

30

Compendiu de farmacologie

Page 25: Notiuni generale farmacologie

Figura 12. Modelul bicompartimental. Valoarea C0 este calculată prin extrapo-larea fazei de eliminare (prelungirea pantei până la intersecția cu axa y) și esteutilizată pentru calcularea Vd0, tot în această fază fiind calculată și constanta de

eliminare Ke (panta -K).

I.7. CINETICA MEDICAMENTELOR ÎN CAZULADMINISTRĂRII DE DOZE MULTIPLE

I.7.a Administrarea repetatăMenţinerea unei concentraţii plasmatice constante poate fi realizată în practică

utilizând aparate speciale (injectomate). În administrarea de lungă durată trebuie făcutcompromisul administrării unor doze la intervale stabilite, cu preţul obţinerii unor variaţiiale concentraţiei plasmatice (generată de perioada de absorbţie, în cazul adm.orale, deex) şi de procesul de epurare dintre două doze.

În cazul administrării repetate a medicamentului, acesta se acumulează dacăadministrarea noii doze se face înainte de epurarea unei cantităţi de medicament maimare decât doza administrată.

În practică, medicamentele sunt administrate în mod repetat, dozele utilizate fiindstabilite prin încercări şi folosind modele farmacocinetice. În cazul cineticii de ordinul I,administrarea repetată a aceleiaşi doze a unui medicament, conduce la atingerea uneiconcentraţii plasmatice medii constante (Cpmc) sau stare de platou, care seînregistrează după 4-5 timpi de înjumătăţire.

I.7.b Concentraţia plasmatică stabilă (constantă)Nivelul concentraţiei plasmatice la care se va atinge platoul depinde însă de

doză (doze mai mici conducând la concentraţii în platou mai mici, iar cu cât estecrescută doza, valoarea concentraţiei în platou, creşte) şi de intervalul dintre doze (cu

31

Farmacologie generală

Page 26: Notiuni generale farmacologie

cât intervalul dintre administrări scade cu atât concentraţia în platou este mai mare).Fluctuaţiile în concentraţiile plasmatice pot fi diminuate prin utilizarea unor produse cueliberare controlată.

Figura 13. Influenţa dozei şi a intervalului dintre administrări asupra atingeriiconcentraţiei plasmatice în platou, în urma administrarii intravenoase a unui medica-

ment cu un timp de înjumătăţire de 12 ore.

Pe de altă parte, administrarea aceleiaşi doze totale zilnice în doză unică, va con-duce la variaţii mai mari între valoarea minimă şi cea maximă, comparativ cu adminis-trarea dozei fracţionate (în două, de ex.). În aceste condiţii, un interval de administrareprea mare poate conduce la atingerea unor valori ale concentraţiei plasmatice, care sădepaşească pragul terapeutic (valorile maxime), fiind posibil, de asemenea, ca valorileminime să ajungă sub nivelul la care se mai produce efectul terapeutic, ceea ce poateproduce reacţii adverse, sau o eficienţă diminuată a tratamentului.

Valoarea maximă a concentraţiei plasmatice în platou (stabile) este atinsăimediat după administrarea unei noi doze, iar valoarea minimă este atinsă imediatînainte de administrarea dozei următoare. Starea de platou este reprezentată de va -loarea medie a acestor două concentraţii.

Indiferent de nivelul maxim al concentraţiei plasmatice, după oprireaadministrării, în cazul medicamentelor care au o cinetică de ordinul I, epurarea dinorganism se va face dupa 4-5 timpi de înjumătăţire, proprietate care are importanţăîn cazul intoxicaţiilor.

Concentraţia plasmatică constantă medie (Cpcm) se calculează utilizând formu-la:

32

Compendiu de farmacologie

Page 27: Notiuni generale farmacologie

(7)unde D este doza administrată, F este fracţia de medicament absorbită, CL este

clearance-ul iar i este timpul scurs între două administrări. Exprimarea aceleiaşi relaţiise poate face utilizând formula clerance-ului în funcţie de volumul de distribuţie (CL=0.693 * Vd / t1/2) ceea ce conduce la:

sau

(8)deoarece CL=Vd*Ke.

Figura 14. Exemplificarea atingerii platoului concentraţiei plasmatice cu doză deatac (încărcare) sau cu doză de întreţinere (t1/2 este de 8 ore).

I.7.c Doza de întreţinereViteza de administrare (Va) a unui medicament (exprimată în mg/mL) şi concen-

tratia plasmatică medie constantă (în platou) va fi cu atât mai mare cu cât Va este maimare (sunt direct proporţionale).

Cpcm = D * FVd* Ke*i

Cpcm =1.44* t1/2 * D * FVd* i

Cpcm = D * FCL* i

Cpcm =1.44* t1/2 * D * FVd* i

Cpcm = D * FVd* Ke*i

Cpcm = D * FCL* i

33

Farmacologie generală

Page 28: Notiuni generale farmacologie

Din formula 2 rezultă că:

Va = Cp * CL (deoarece CL este constant în cazul cineticii de ordinul I).

Pentru menţinerea fazei de platou, este necesară administrarea unei doze demedicament pe unitatea de timp (Dî - doză de întreţinere) care să fie egală cu capaci-tatea de epurare a acestuia pe unitatea de timp (Dî = Vep, vezi formula 2 şi 7).

Dî = Cpmc *CL/F * i

Exemplu: In cazul digitoxinei, care are o Cpmc de 10ng/mL şi un clearancede 0.234 L/h/70 kg şi o biodisponibilitate orală de 90%, Dî = 10000 ng/L * 0.234L/h/70 kg * 24 /90% = 0.06 mg/zi.

I.7.d Doza de atac (încarcare)Medicamentele care au timp de înjumătăţire lung prezintă avantajul de a necesi-

ta doze de întreţinere la intervale mari, de exemplu o dată pe zi, fără a determinaapariţia unor variaţii mari între concentraţiile prasmatice minime şi cele maxime. Dacămedicul constată apariţia unor concentraţii de medicament neadecvate (datorită uneiexcreţii deficitare, sau ca urmare a unor interacţiuni medicamentoase) are timpul nece-sar pentru a efectua corecţii. Pe de altă parte, în cazul medicamentelor în care epurarease face lent, cu un timp de înjumătăţire lung, în situaţiile de criză, este necesară admi -nistrarea unei doze de atac (încărcare), deoarece timpul atingerii fazei de platou esteprea lung pentru a obţine rezultatele terapeutice necesare.

De exemplu, în cazul insuficienţei cardiace acute, care necesită un tratament cudigitalice, se poate utiliza digoxin-ul. Acesta are un timp de înjumătăţire de 50 de ore,iar concentraţia stabilă, în platou este de 1 (max 2) ng/mL. Cpmc ar fi atinsă abia dupa200 de ore. În astfel de situaţii se apelează la soluţia administrării iniţiale a unor dozemari, de atac, pentru atingerea plafonului concentraţiei stabile terapeutice, pentru caulterior să se treacă la doza de întreţinere adecvată.

Doza de atac (încărcare) - Da se calculează folosind informaţiile existente privindvolumul aparent de distribuţie al medicamentului respectiv şi concentraţia plasmaticăefectivă ţintită (concentraţia plasmatică medie constantă vizată)(Cpmc):

(9)Notă: formula de mai sus se va corecta prin împărţire cu F (fracţia absorbită -

biodisponibilitatea, în cazul administrării pe altă cale decât cea intravenoasă sauintraarterială).

Exemplu: pentru un medicament pentru care este necesară o concentraţie de 10mg/L - daca Vd este de 50L avem nevoie de o doză de încărcare de 500 mg, dacăadministrarea se face intravenos. În cazul administrării orale, dacă biodisponibilitatea

Da = Cpmc* VdDa = Cpmc* Vd

34

Compendiu de farmacologie

Page 29: Notiuni generale farmacologie

este de 40%, va trebui să administrăm o doză de încărcare de 1250 mg (1,25 grame).Pe baza aceleiaşi relaţii, se poate dimensiona şi o a doua doză în cazul în care

cunoaştem concentraţia optimă aşteptată:

de unde rezultă căde unde rezultă că

(10)

Astfel, după administrarea primei doze de medicament şi determinareaconcentraţiei plasmatice, se poate calcula cât trebuie să administrăm pentru a atingeconcentraţia dorită, sau ce concentraţie de medicament ne aşteptăm să obţinem dacăvom administra o anumită doză (Doza2) de medicament.

II. Noţiuni de farmacodinamie

II.1. TIPURI DE ACŢIUNE A MEDICAMENTELOR• Stimulare sau depresie. Amplificarea sau depresia unui proces fiziologic sau

patologic.• Substituţie. Înlocuiesc o substanţă endogenă deficitară şi îi exercită funcţiile

(ex. hormoni).• Inhibiţie. Inhibă dezvoltarea normală a unor microorganisme – în cazul unora

dintre antibiotice.• Iritaţie. Determină un efect scontat ca urmare a iritaţiei produse unor anumite

celule – ex. unele laxative.Medicamentul îşi poate exercita acţiunea la nivelul întregului organism sau la

nivel celular, molecular si submolecular.

II.2. ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR LA NIVELMOLECULAR ŞI CELULAR

Medicamentele pot modifica funcţii ale organismului prin mai multe mecanisme:• acţionând asupra farmacoreceptorilor;

Cp2 = Doza2 * Cp1Doza1

Vd = Doza1 = Doza2Cp1 Cp2

Cp2 = Doza2 * Cp1Doza1

Vd = Doza1 = Doza2Cp1 Cp2

35

Farmacologie generală

Page 30: Notiuni generale farmacologie

• prin modificarea activităţii unor enzime;• blocarea unor canale ionice voltaj-activate;• acţiune antimetabolică;• acţiune nespecifică.

II.2.a. Farmacoreceptorii și sistemele mesageriale secundeFarmacoreceptorii sunt macromolecule proteice, capabile să lege specific

substanțe active, determinând anumite efecte biologice.Tipuri de receptori:Receptori membranari• receptor ce înglobează un canal ionic;• receptor cu funcţie enzimatică;• receptor în serpentină cuplat cu o proteină reglatoare (G).Receptori intracelulari şi nucleari• receptori hormonali;• receptori pentru factori de creştere;• receptori pentru insulină.

Căi de transmitere a semnalului de către receptoriMesageri secunzi:• ioni (Ca2+, Na+, K+, Cl-);• AMPc, GMP, IP3, diacilglicerol;• legarea de ADN – reglarea transcripţiei;• proteine fosforilate şi enzime, prin intermediul receptorilor pentru tirozinkinază.Mesageri de ordinul trei:• enzime (PKC, PKA);• ioni (Ca2+, K+).

Receptor - canal ionicEste un receptor membranar care înglobează un canal ionic. Este format dintr-o

proteină care delimitează un canal ionic membranar, care devine permeabil pentru ionispecifici, de la caz la caz: sodiu, potasiu, calciu, clor etc. Exemple de astfel de receptorisunt cei nicotinici, receptorii GABAa, etc.

Receptorul canal ionic nicotinic este un oligomer cu 5 subunități, 2 alfa și restulnotate beta, gama, delta. La subunităţile alfa se leagă acetilcolina. Subunitățileînconjoară un canal ionic pentru sodiu și potasiu. Legarea a două molecule deacetilcolină determină deschiderea canalului de sodiu. Influxul de sodiu şi potasiudetermină depolarizarea membranară și, drept urmare, produce efecte excitatorii. Astfelde receptori se găsesc în ganglionii din sistemul nervos vegetativ, în joncţiuneaneuromusculară şiîn sistemul nervos central.

Receptorii ionici de tip GABAa se găsesc în sistemul nervos central şidelimitează un canal de clor.

36

Compendiu de farmacologie

s
Highlight
s
Highlight
s
Highlight
Page 31: Notiuni generale farmacologie

Figura 15. Receptor care delimitează un canal ionic

Receptor membranar cu funcţie enzimatică Sunt proteine membranare care posedă două părți: cea extracelulară, care

prezintă locul de legare, iar cea intracelulară posedă activitatea enzimatică.Legarea substratului de terminaţia extracelulară determină modificări

conformaţionale ale receptorului, care funcţionează ca o tirozin-kinază, determinămodificări ale conformaţiei, autofosforilează resturile de tirozină care atrag proteinespecifice din citoplasmă, care, la rândul lor, sunt fosforilate şi astfel activate. Exemplede astfel de receptori sunt cei pentru insulină, pentru unii factori de creştere etc.

Figura 16. Receptor membranar cu funcţie enzimatică

37

Farmacologie generală

Page 32: Notiuni generale farmacologie

Un alt tip de receptori sunt cei asociaţi guanil-ciclazei. Un exemplu îl reprezintăpeptidul atrial natriuretic, care activează guanilciclaza şi determină cresterea GMP-uluiciclic.

Receptori - cuplați cu proteina GReprezintă cea mai numeroasă clasă de receptori. Receptorul are şapte segmente transmembranare, unite prin bucle, din care

unele sunt extracelulare, iar celelalte intracelulare. În domeniul extracelular se găseştesitus-ul de legare al receptorului (de care se leagă mesagerul primar, de ex. un hormon).Una din buclele intracelulare este mai mare și interacționează cu proteina G ( proteinecapabile sa lege GTP - guanosine nucleotide-binding proteins).

G-proteina este o proteină de membrană, cuprinzând trei subunități (α, β, γ);subunitatea α posedă activitate GTP-ază. Când proteina G este leagată de un receptoractivat de o substanţă agonistă, subunitatea α disociază de subunitatea βγ, fixează omoleculă de GTP şi devine liberă să activeze un efector (o enzimă din membrană saucanal ionic). În unele cazuri, subunitatea βγ este cea care are activitatea activatoare faţăde efector.

Activarea efectorului este terminată când molecula de GTP este hidrolizată,moment în care subunitatea α se recombină cu cea βγ.

Efectorul, de care proteina G este cuplată pozitiv sau negativ, este o enzimămembranară (de ex. adenilatciclaza sau fosfolipaza C), care activează mesagerisecunzi.

Figura 17. Receptor cuplat cu o proteină Gαs

38

Compendiu de farmacologie

Page 33: Notiuni generale farmacologie

Există mai multe tipuri de astfel de receptori clasificaţi în funcţie de proteina G: - cuplaţi la o proteină de tip Gαs (subunitatea alfa activează efectorul, s

provine de la stimulare); stimulează adenilat-ciclaza, determinând creşterea formării deAMPc; exemple de astfel de receptori: catecolamine (receptori β), dopamina (D1),glucagon, histamină (H2), o parte din receptorii pentru serotonină etc.

- cuplaţi la o proteină Gαi (subunitatea α activează efectorul, şi provine de la

inhibiţie); inhibă adenilat-ciclaza, scăzând formarea de AMPc; exemple de astfel dereceptori: pentru catecolamine (receptori α2), colinergici (M2), dopaminergici (D2), oparte din receptorii pentru serotonină etc.

- cuplaţi la o proteină Gαq (subunitatea α activează efectorul) care stimulează

fosfolipaza C, creşte producţia de mesageri secunzi precum inositol-trisfosfat şi diacil-glicerol; exemple de astfel de receptori: colinergici (de tip M1 şi M3), catecolaminergici(α1), pentru angiotensina II, o parte din receptorii pentru serotonină, etc.

- cuplaţi la o proteină Gαo (subunitatea α activează efectorul, o provine de la

“others” – “alţii” în limba engleză).- cuplaţi la o proteină Gβγ (subunitatea βγ acţionează efectorul).

Cei mai cunoscuţi mesageri de ordinul II sunt:- AMPc (mediat de adenilat-ciclază); - GMPc (mediat de guanilat-ciclază);- inozitol trifosfatul/DAG (mediat de fosfolipaza C).Receptorii M1/M3, alfa1 acționează prin intermediul fosfolipazei C și activează ca

mesageri secunzi ITP (inozitol trifosfat) și DAG (diacilglicerol).Receptorii α2 adrenergici inhibă adenilat-ciclaza prin intermediul AMPc.Receptorii β1 adrenergici stimulează adenilat-ciclaza prin intermediul AMPc.

Receptori intracelulariReceptorul intracelular se leagă de ADN; are loc sinteza de proteine și se obține

răspunsul celular. Un exemplu este reprezentat de hormonii tiroidieni care se leagă dereceptori nucleari (intracelulari) care interacţionează cu ADN, provocând modificări aleexpresiei genelor şi ca urmare generând un răspuns celular.

39

Farmacologie generală

Page 34: Notiuni generale farmacologie

Figura 18. Exemplu de receptor intracelular (pentru glucocorticoizi).

II.2.b. Interacţiunea dintre medicament şi receptor Din punct de vedere al activităţii intrinseci, medicamentele pot fi împarţite în: • agoniste - au afinitate şi activitate intrinsecă. Pot fi:

– depline = produc efectul maximal şi au eficacitate maximală– parţiale = produc un efect submaximal şi nu au eficacitate maximală

• antagoniste - împiedică exercitarea acţiunii unui agonist; au afinitate dar nu auactivitate intrinsecă. Pot fi:

– competitive = când competiţia se desfaşoară pentru locul de afinitate alreceptorului;

– necompetitive = combinare ireversibilă cu receptorul sau poateinhibarea unor etape ale transferului de stimul.

40

Compendiu de farmacologie

Page 35: Notiuni generale farmacologie

Figura 19. Interacţiunea între receptori şi substanţe agoniste faţă de cele antagoniste

II.2.c Relaţia dintre răspuns şi doză

Pentru a putea acţiona un receptor medicamentul şi receptorul trebuie să aibă

afinitate unul pentru celălalt, respectiv trebuie să aibă capacitatea de a se recunoaşte

reciproc.

Eficacitatea unui medicament este efectul maxim pe care un agonist îl poate

determina la cea mai mare concentraţie utilizabilă practic.

Potenţa este cantitatea de medicament necesară pentru a obţine un anumit efect

(de regulă se foloşeste DE50%).

Afinitatea, potenţa şi eficacitatea se analizează pe graficele tip doză – răspuns.

41

Farmacologie generală

Page 36: Notiuni generale farmacologie

Figura 20. Curba doză răspuns

Doza = cantitatea de medicament care produce un anumit răspuns din parteaorganismului.

În urma studiului farmacologic al relaţiilor dintre doză şi efect, se pot stabili o seriede tipuri de doze :

• doza medie eficace - DE50 = cantitatea de medicament care provoacă efec-tul farmacologic urmărit la 50% din animalele de experienţă;

• doza letală medie - DL50 = cantitatea de medicament care omoară 50% dinanimalele de experienţă;

• doza letală absolută - DL100 = cantitatea de medicament care omoară toateanimalele de experienţă.

• indice terapeutic - raportul DL50 / DE50; valoarea indicelui terapeutic trebuiesă fie peste 10.

Exemple de medicamente cu indice terapeutic mic: • medicamente cu efect antiaritmic: digoxina (IT 2:1), procainamida; • levotiroxina;• unele medicamente antiepileptice: carbamazepina, fenitoina;• alte exemple: warfarina, teofilina, litiul, paracetamolul.

42

Compendiu de farmacologie

Page 37: Notiuni generale farmacologie

Figura 21. Curba doză răspuns a două medicamente arată potenţă şieficacitate diferită (graficul semilogaritmic din sânga este utilizat pentru a vizualiza şi

calcula mai uşor rezultatele).

Figura 22. Atât medicamentul A cât şi medicamentul B sunt mai potente decâtmedicamentul C; medicamentul A şi B nu pot fi comparate din punct de vedere alpotenţei deoarece A este un agonist parţial Iar B este un agonist deplin. A şi C auacelaşi mecanism de acţiune (acţionează pe acelaşi receptor), dar medicamentul A

are o afinitate pentru receptor mai mare decât B.

43

Farmacologie generală

Page 38: Notiuni generale farmacologie

• doza minimă terapeutică = cea mai mică cantitate de medicament careprovoacă un efect terapeutic;

• doza maximă terapeutică = cantitatea maximă de medicament ce poate daefecte terapeutice fără a provoca efecte toxice.

• diferenţa dintre aceste două doze = latitudine terapeutică. • doza toxică = doză care depăşeşte efectul terapeutic şi la care apar reacţii

adverse.

II.3 ROLUL FACTORILOR PSIHICI ÎN FARMACOTERAPIELa oameni reacţiile psihice care pot interveni pe parcursul evoluţiei unei boli, pot

modifica semnificativ efectele farmacologice. Din această cauză, pentru a evalua efec-tul real al medicamentelor independent de factorii psihici, s-a imaginat aşa-numitulplacebo; sunstanţa placebo acesta este o substanţă lipsită de acţiune terapeutică însăcondiţionată într-o formă de prezentare identică cu cea a medicamentului experimentat,administrat concomitent la loturi de bolnavi care nu sunt informaţi asupra diferenţei din-tre preparate.

Astfel s-a stabilit că peste 30% din efectele unor medicamente (tranchilizante deexemplu), se datoresc efectului placebo, adică autosugestiei bolnavului.

II.4. INTERACŢIUNILE MEDICAMENTOASE Pot fi :• interacţiuni farmacocinetice;• interacţiuni farmacodinamice; Pot fi clasificate şi în:• interacţiuni cu alte medicamente;• interacţiuni cu alimente;• interacţiuni cu anumite stări ale organismului

II.4.a Interacţiuni farmacocinetice • Efecte ale medicamentului (produsului) studiat asupra altor medicamente;• Efecte ale altor medicamente asupra medicamentului (produsului) studiat.

Absorbţia – poate fii crescută prin asocierea de substanţe ce favorizează solubilizarea

medicamentelor în tubul digestiv sau poate fi diminuată prin asocierea medicamentelorcu substanţe adsorbante, substanţe chelatoare sau substanţe ce accelerează tranzitulintestinal (purgative).

– legarea tetraciclinei în intestin de către produsele care conţin calciu – orlistatul împiedică absorbţia vitaminelor solubileTransportul şi distribuţia – medicamentele pot concura pentru aceleaşi situsuri de legare la nivelul pro-

teinelor plasmatice (ex. antiinflamatoarele nesteroidiene deplasează anticoagulantele

44

Compendiu de farmacologie

Page 39: Notiuni generale farmacologie

orale de pe proteinele plasmatice şi astfel eficacitatea anticoagulantelor orale creşte). Metabolizarea • influenţează durata şi intensitatea efectelor prin inducţia enzimatică (cu inacti-

vare accentuată a medicamentelor) sau prin scăderea metabolizării datorită inhibării sis-temelor enzimatice printr-un alt medicament (ex. de inductori enzimatici – rifampicina,carbamazepina, fumatul).

Eliminarea renală a unor medicamente • poate fi redusă prin substanţe care scad secreţia tubulară (ex. probenecidul

scade secreţia tubulară a medicamentelor cu caracter acid, ex. a penicilinei).

II.4.b. Interacţiuni farmacodinamice Se caută atunci când medicamentele acţionează pe aceleaşi ţinte farmacologice

sau când au efecte similare sau antagonice anticipabile sau cunoscute. Exemple:• creşterea toxicităţii digoxinei ca urmare a administrării concomitente de diure -

tice care pierd potasiul (ex.furosemid);• administrarea concomitentă a benzodiazepinelor cu alcool;• administrare concomitentă de beta-blocante cu beta-agonişti.

II.5.c Factori de risc pentru apariţia interacţiunilor medica-mentoase (IM)

• Pacienţi cu risc înalt de IM – vârste extreme– coexistenţa unor boli grave– afecţiuni multiple concomitente– polipragmazia– afecţiuni ale organelor implicate în farmacocinetica medicamentelor

(ficatul, rinichiul)• Medicamente care prezintă un risc înalt de IM

– medicamentele cu index terapeutic mic – inhibitori sau stimulatori ai enzimelor hepatice

III. Reacţiile adverse - elemente de farmacotoxicologieÎn majoritatea situaţiilor clinice administrarea unui medicament determină pe

lângă efectul dorit şi o serie de reacţii nedorite, care pot fi clasificate didactic din punctde vedere al relaţiei cu doza administrată, cu frecvenţa apariţiei, cu predictibilitatea lor,cu organul influenţat etc.

Evenimentul advers (adverse event în lb.engl) este definit ca fiind orice

45

Farmacologie generală

Page 40: Notiuni generale farmacologie

manifestare nocivă apărută la un pacient sau subiect înrolat într-un studiu clinic, căruiai s-a administrat un medicament şi care nu are neapărat legătură cauzală cu acest trata-mentul. Un eveniment advers este raportat de investigatori sau de medicii curanti in ve -derea adunarii de dovezi care sa stabileasca daca situatia clinica sau de laborator sem-nalata are sau nu legatura cauzala cu un anumit medicament sau produsinvestigational.

Reacţia adversă (adverse drug reaction) este definită ca fiind orice răspuns nocivşi nedorit la un medicament pentru investigaţie clinică, oricare ar fi doza administrată.Pentru a se încadra în această categorie, situatia clinică anormală sau proba de labo-rator modificată trebuie sa fie cel putin probabil legată de medicamentul sau produsulinvestigational respectiv.

Evenimentele sau reacţiile adverse grave (serious adverse events or reactions)sunt acele reacţii adverse care cauzează moartea, pun în pericol viaţa, necesită spi-talizarea sau prelungirea spitalizării, provoacă dizabilitate ori o incapacitate importantăsau durabilă ori provoacă anomalii sau malformaţii congenitale.

Toate reacţiile adverse trebuie interpretate prin prisma indicaţiei terapeutice pen-tru care sunt folosite. Astfel, un derivat al atropinei poate fi folosit în scopul tratării unuiulcergastro-duodenal, având drept reacţie adversă uscăciunea gurii. Dimpotrivă,medicul dentist poate folosi acelaşi derivat de atropină, pentru a avea un confort sporitîn cursul unei intervenţii dentare (scăderea secreţiei salivare nemaifiind considerată a fio reacţie adversă).

Cunoaşterea, recunoaşterea şi cercetarea reacţiilor adverse ale medicamentelorau importanţă pentru medicul clinician, datorită frecvenţei lor şi a consecinţelor asuprapacientului. Astfel, studii de farmacoepidemiologie au surprins o incidenţă de 1,83% dininternările în anul 2001 în Olanda ca având că principală cauză reacţia adversă la unmedicament. 6% din aceşti pacienţi au murit! (Hooft CS, 2006). În SUA, numărulinternărilor pentru reacţii adverse la medicamente este raportat a fi de 6,7% (Lazarou,1998), iar în Canada de 5,5%!

Alte date statistice estimează frecvenţa reacţiilor adverse la 20% din cazuri, iarprobabilitatea apariţiei unei reacţii adverse creşte până la 40% la pacienţii care suntnevoiţi să primească mai mult de 15 medicamente pe perioada unei internări!

Cercetarea reacţiilor adverse se face în faza de testare a medicamentelor însănu pot fi depistate decât acelea care au o frecvenţă mai mare decât 1/50.000 (10.000reprezintă numărul subiecţilor cuprinşi într-un trial de mari dimensiuni + din carejumătate sunt sub tratament cu placebo). Restul reacţiilor adverse - cele rare - secuantifică în urma raportărilor de farmacovigilenţă, ulterioare punerii pe piaţă a medica-mentului respectiv.

După mecanismul de producere, reacțiile adverse se pot clasifica în:• de tip reacţie secundară

46

Compendiu de farmacologie

Page 41: Notiuni generale farmacologie

• de tip toxic;• de tip idiosincrazic;• de tip alergic;• interferenţă cu mecanismele naturale de apărare ale organismului.

III.1. REACŢIILE SECUNDARE Survin la nivelul altor organe decât cele ţintă. Unele reacţii secundare reprezintă

punctul de plecare pentru dezvoltarea de noi indicaţii terapeutice. Astfel, sildenafil-ul afost introdus iniţial pe piaţă ca medicament destinat tratării anginei pectorale, pentru caulterior să fie larg utilizat în tratamentul tulburărilor de dinamică sexuală. Alte exemplede reacţii adverse secundare sunt: afectarea gastrointestinală, produsă de unele antiin-flamatoare nesteroidiene sau sedarea, produsă de unele medicamente antihistaminice.

III.2. REACȚIILE ADVERSE DE TIP TOXIC Sunt acele reacţii dependente de doză. Sunt de regulă previzibile, se manifestă

asupra unor organe ţintă specifice. Acestea pot fi: • reacții adverse dismorfogene sau teratogene (produc malformaţii ale fătului);

exemple de medicamente utilizate în medicina dentară, care sunt contraindicate în tim-pul sarcinii sunt tetraciclina, benzodiazepinele, metronidazolul etc.

• reacții adverse mutagene - apariţia de mutaţii genetice în celulele germinative(ovule, spermatozoizi) şi transmiterea lor la descendenţi. Substanţe ce determină efectemutagene: citostaticele, fenotiazinele, metronidazolul, pesticidele organofosforice.

• reacții adverse cancerigene: apar în urma mutaţiilor produse la nivelul celulelorsomatice cu producerea de cancere; substanţe incriminaţe: citostaticele, nitrozaminele.

Medicamentele pot determina reacții adverse de tip toxic datorită uneibiodisponibilități mari, unei toxicități intrinseci la limita efectului terapeutic, interacționăriicu alte medicamente administrate concomitent sau datorită utilizării unor scheme tera -peutice inadecvate.

III.3. REACȚIILE ADVERSE DE TIP IDIOSINCRAZICSunt independente de doză, se manifestă, de regulă, ca urmare a unor

particularităţi genetice;Constau în:• răspunsuri disproporționat de mari la doze mici sau disproporționat de mici la

doze mari (reacție neadecvată din punct de vedere cantitativ);• reacții anormale raportate la efectul farmacodinamic comun (reacție nea -

decvată din punct de vedere calitativ).

III.4. REACȚIILE ADVERSE DE TIP ALERGIC Reacţiile de tip alergic sunt responsabile de producerea a 0,5 - 1% din totalul

47

Farmacologie generală

Page 42: Notiuni generale farmacologie

reacţiilor adverse. Nu pot fi prevăzute şi nu au legătură cu doza de medicamentadministrată.

La o primă administrare medicamentul generează un metabolit activ numithaptenă. Haptena se leagă de o proteină endogenă şi este recunoscută de organismdrept antigen, producând anticorpi specifici împotriva acestuia.

În funcție de mecanismul de producere și manifestările clinice caracteristice,reacțiile alergice sunt de patru tipuri:

- reacție alergică de tip I - imediată sau anafilactică, este mediată de IgE;- reacție alergică de tip II - citotoxic sau citolitic;- reacție alergică de tip III - sau prin complexe imunosolubile;- reacție alergicăde tip IV- sau reacții alergice întârziate sau mediate celular.

Reacția alergică de tip I poate avea un caracter generalizat de tipul șocului anafi-lactic, sau localizat (rinită, conjunctivită, urticarie, astm bronșic alergic).

Se produce imediat după administrare, prin degranulare mastocitară cu eliberarede mediatori ai inflamaţiei şi alergiei: histamină, leucotriene, prostaglandine, bradikinină.Clinic apar: edeme, vasodilataţie, scăderea TA, roşeaţa tegumentelor, prurit, erupţiiurticariforme, bronhospasm, aritmii cardiace.

Medicamente cu potenţial anafilactic sunt: penicilinele, anestezicele locale(ex.xilina).

Tratamentul de urgenţă al şocului anafilactic: - oprirea administrării medicamentului incriminat; adrenalina 0.5 mg s.c.; hidro-

cortizon hemisuccinat 150-200 mg i.v.; calciu gluconic i.v.; antihistaminic H1 blocant; tra-heostomia.

Reacţia de tip anafilactoid se aseamănă cu cele anafilactice; mecanismul de pro-ducere este diferit, medicamentul determinând direct eliberarea de mediatori aiinflamaţiei din mastocite, fără implicarea unei reacţii de tip antigen-anticorp.

Medicamente cu potenţial anafilactoid sunt: antiinflamatoarele nesteroidiene,dextranii etc.

Reacţiile alergice de tip II sau citotoxic: - se datorează formării de anticorpi de tip Ig G şi Ig M, direcţionaţi împotriva unor

constituenţi tisulari; - apare astfel liza sau distrugerea ţesutului respectiv; - aceste reacţii au consecinţe în special asupra celularităţii sanguine, ducând la

anemii hemolitice, leucopenie, trombocitopenie; - ex. anemia şi trombocitopenia apărute după antimalarice, sulfamide sau gra -

nulocitopenia determinată de antitiroidiene.

Reacţiile alergice de tip III sau mediate prin complexe imune – apar în urmaformării unor combinaţii complexe între antigen şi anticorp, care se fixează de mem-branele bazale şi vase mici, producând: erupţii cutanate, febră, tumefieri articulare,

48

Compendiu de farmacologie

Page 43: Notiuni generale farmacologie

artralgii, nefrită.

Reacţiile de tip IV sau mediate celular (de tip întârziat) se produc printr-ointervenţie a limfocitelor sensibilizate, cu producerea unor fenomene inflamatorii în jurulvaselor, în special cutanate: dermatita de contact după neomicină, reacţia de fotosensi-bilizare produsă de tetraciclină.

III.5. INTERFERENŢA CU MECANISMELE NATURALE DEAPĂRARE ALE ORGANISMULUI

Administrarea îndelungată a unor medicamente poate distruge capacitateanaturală de protecţie împotriva infecţiilor. Medicamentele imunosupresoare, de exem-plu, pot determina agravarea stării de sănătate dentară, ca urmare a scăderii capacităţiide răspuns imun şi favorizarea infecţiilor.

Toleranţa, tahifilaxia şi rezistenţa - toate au ca element comun diminuareaeficacităţii medicamentului.

• Toleranţa – scăderea eficacităţii medicamentului în urma administrăriirepetate.

Din punct de vedere al mecanismului producerii, putem întâlni frecvent unmecanism farmacocinetic (ex. scăderea eficacităţii apare consecutiv unei inducţii enzi-matice) sau farmacodinamic (scăderea sensibilităţii ţesuturilor, modificarea număruluide receptori), sau fiziologic (apariţia unor mecanisme compensatoare de contrareglare).

• Tahifilaxia - scăderea eficacităţii în urma administrării de medicamente îndoze mari şi la intervale scurte de timp.

• Rezistenţa - scăderea sensibilităţii microorganismelor la antibiotice şichimioterapice, medicamentul nemaiavând efect antiinfecţios.

• Dependenţa – apare în urma consumului excesiv de medicament, fără justifi-care terapeutică; este o stare de intoxicaţie cronică a organismului.

Caracteristici:- dependenţa psihică – dorinţa invincibilă de ordin psihologic, de a admi -

nistra medicamentul, datorită euforiei pe care acesta o produce; sefoloseşte termenul de adicţie pentru a se deosebi de

- dependenţa fizică – necesitatea de a continua folosirea medicamentului,pentru a evita tulburările grave ce apar la întreruperea administrării lui(pentru a evita sindromul de abstinenţă); sindromul de abstinenţă poatesă apară la câteva ore după întreruperea administrării medicamentului,caracterizat prin fenomene clinice de tip zgomotos: anxietate, căscat,insomnie, dureri musculare, polipnee, tahicardie, hipersecreţie la nivelulglandelor salivare, lacrimale, sudorale, vomă, crampe abdominale,frisoane.

- toleranţa - se manifestă prin reducerea treptată a efectului la administrări

49

Farmacologie generală

Page 44: Notiuni generale farmacologie

repetate, determinând creşterea consecutivă a dozei pentru obţinereaefectului scontat.

- intoxicaţia cronică - se caracterizează prin degradarea fizică, psihică,scăderea imunităţii, producere de infecţii cu virus hepatitic B/C sau HIV.

- pericolul social - apare când persoana este dăunătoare societăţii,putând recurge la acte antisociale (tâlhării, furt, crimă) pentru procurareamedicamentului.

Forme de dependenţă: - majoră (narcomanie, eufomanie, adicţie, toxicomanie) - produsă de

substanţele denumite stupefiante şi anume: opioidele (morfină, petidină,fentanil, heroină); cocaină; amfetaminele; halucinogenele (marijuana,haşiş); barbiturice-alcool; benzodiazepine-alcool; solvenţii organici (auro-lac); nicotină.

- minoră (habituaţie, obişnuinţă, acutumanţă) - apare atunci când existăobiceiul folosirii nejustificate a unor cantităţi mari de medicamente (ex.consumul de purgative, consumul excesiv de somnifere).

Consumul cronic de alcool este la limita dintre dependenţa majoră şi cea minoră.

Terapia dependenţei majore include două direcţii: măsuri profilactice şi curative. - cele cu caracter profilactic se referă la: educaţie, indicarea adecvată a

medicamentelor cu potenţial de dependenţă, reglementări legislative. - terapia curativă se realizează în clinici specializate folosind medicaţie

adecvată (anxiolitice, sedative), substituenţi mai puţin toxici, medicaţie ceface neplăcută folosirea toxicelor (medicaţie de aversiune); se asociazăşi psihoterapii specifice.

ectiva la farmacotoxicologie1. van der Hooft CS, Sturkenboom MC, van Grootheest K, Kingma HJ, Stricker BH.Adverse drug reaction-

related hospitalisations: a nationwide study in The Netherlands. Drug Saf. 2006;29(2):161-8.2. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN.Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-

analysis of prospective studies.JAMA. 1998 Apr 15;279(15):1200-5.Click here to read 3. Einarson TR. Drug-related hospital admissions. Ann Pharmacother. 1993 Jul-Aug;27(7-8):832-40.4. Harr

50

Compendiu de farmacologie