24/11/2008 1 Azienda Ospedaliera Universitaria Azienda Ospedaliera Universitaria San Luigi Gonzaga Orbassano (Torino) PEDIATRIA - CENTRO MICROCITEMIE Dott.ssa Simona Roggero Distribuzione per età (anni) dei pz con sindrome drepanocitica nel 1998-2008 N° pz 2008= 80 N° pz 1998 = 30 12 14 4 6 8 10 N° pz Pz 2008 Pz 1998 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Età (anni) 0 2 Thalassemia Centre University of Torino
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hu in drepano 19 maggio definitivo.ppt [modalità ... - relazione... · 24/11/2008 8 Conclusions: Hydroxyurea therapy can ameliorate the clinical course of sickle cell anemia in some
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Azienda Ospedaliera UniversitariaAzienda Ospedaliera Universitaria San Luigi GonzagaOrbassano (Torino)
PEDIATRIA - CENTRO MICROCITEMIE
Dott.ssa Simona Roggero
Distribuzione per età (anni) dei pz con sindrome drepanocitica nel 1998-2008N° pz 2008= 80N° pz 1998 = 30
Sindrome drepanocitica Sindrome drepanocitica ––anemia a cellule falciformi anemia a cellule falciformi ‐‐sicklesickle cellcell diseasedisease (SCD) (SCD)
Gruppo di disordini genetici, Gruppo di disordini genetici, a trasmissione a trasmissione autosomicaautosomica recessiva, recessiva, caratterizzati dalla variante anomala caratterizzati dalla variante anomala
dell’emoglobina dell’emoglobina HbSHbS. .
SickleSickle cellcell diseasedisease (SCD) (SCD) –– Common Common variantsvariants
Hb electroforesis Clinical CourseS F A SevereSCD – SS
SCD – SCSCD - Sβ0 thal
SCD - Sβ+ thal
S, F, A2
S, C, F, A2
S, F, A2
S, A, F, A2
SevereModerate severe
SevereMild
Driscoll, 2007
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VASOCCLUSIONE
Steinberg, M. H. NEJM 1999
EMOLISI / DANNO ENDOTELIALE
Two major Phenotypes of Sickle Cell DiseaseTwo major Phenotypes of Sickle Cell Disease
Haemolytic Endothelial Dysfunction
Viscocity-VasocclusionErythrocyte Sickling
Adapted from Driscoll,2007
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Two major Phenotypes of Sickle Cell DiseaseTwo major Phenotypes of Sickle Cell Disease
Haemolytic Endothelial Dysfunction
• Pulmonary hypertension• Leg ulcers
Viscocity-VasocclusionErythrocyte Sickling
• Vaso-occlusive crisis • Leg ulcers• Priapism• Renal Insufficiency• Stroke
• Acute chest syndrome• Avascular necrosis
Adapted from Driscoll,2007
Two major Phenotypes of Sickle Cell DiseaseTwo major Phenotypes of Sickle Cell Disease
Haemolytic Endothelial Dysfunction
• Pulmonary hypertension• Leg ulcers
Viscocity-VasocclusionErythrocyte Sickling
• Vaso-occlusive crisis • Leg ulcers• Priapism• Renal Insufficiency• Stroke
• Acute chest syndrome• Avascular necrosis
Crises of vaso
Chronic progressive organ damage
5 years 10 years 20 years 30 years
vaso-occlusion
Adapted from Driscoll,2007
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Aumentata aspettativa di vita : aumentato rischio di danno d’organo cronico
Diversità di fenotipo Gravità di malattia e complicanze ancora relativamente imprevedibilip
ACCURATO FOLLOW-UP IN OGNI ETA’ DELLA VITA
DEFINIZIONE PUNTUALE DEL FENOTIPO
IDENTIFICARE I SOGGETTI con FENOTIPO SEVERO
TREATMENT ofACUTE
COMPLICATIONS (treatment symptomatic)
SCD MANAGEMENT
PREVENTION ofINFECTION
HEALTHHEALTH EDUCATION
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TREATMENT ofACUTE
COMPLICATIONS (treatment symptomatic)
SCD MANAGEMENT
PREVENTION ofINFECTION
HEALTH
PREVENTION ofCOMPLICATIONS:- regular transfusion(simple or exchange)
- hydroxyurea
HEALTH EDUCATION
TREATMENT ofACUTE
COMPLICATIONS (treatment symptomatic)
TMO
SCD MANAGEMENT
PREVENTION ofINFECTION
HEALTHPREVENTION of
COMPLICATIONS:-regular transfusion
(simple or exchange)- hydroxyurea
HEALTH EDUCATION
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IdrossiureaIdrossiurea (HU) nelle sindromi drepanocitiche (SCD) (HU) nelle sindromi drepanocitiche (SCD) … un po’ di storia… un po’ di storia
Efficacy established in MSH in 1995:Efficacy established in MSH in 1995:RCT showed significant reduction in frequency of acute pain and AVS RCT showed significant reduction in frequency of acute pain and AVS
Charache,1995Charache,1995
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Conclusions:
Hydroxyurea therapy can ameliorate the clinical course of sickle cell anemia in some adults with three or more painful crises per year.
The beneficial effects of hydroxyurea do not become manifest for several months, and its use must be carefully monitored.
The long-term safety of hydroxyurea in patients with sickle cell anemia is uncertain
IdrossiureaIdrossiurea (HU) nelle sindromi drepanocitiche (SCD) (HU) nelle sindromi drepanocitiche (SCD) … un po’ di storia… un po’ di storia
Efficacy established in MSH in 1995:Efficacy established in MSH in 1995:RCT showed significant reduction in frequency of acute pain and AVS RCT showed significant reduction in frequency of acute pain and AVS
Charache,1995Charache,1995
Subsequent studies confirmed initial findings and Subsequent studies confirmed initial findings and show safety and efficacy in show safety and efficacy in childrenchildren
De Montalembert,2006De Montalembert,2006
Original MSH patients reOriginal MSH patients re--evaluated after 9 years evaluated after 9 years treatment with suggestion of prolonged survival treatment with suggestion of prolonged survival
Charache,2005Charache,2005
Only agent to be approved by FDA for treatment of SCD Only agent to be approved by FDA for treatment of SCD ((prevention of crises; no role in the treatment of crises in progress)prevention of crises; no role in the treatment of crises in progress)
De Montalembert,2006De Montalembert,2006
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PerchéPerché ??
QuandoQuando??
HU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheefficaciaefficacia
sicurezza sicurezza
PerchéPerché ? ? ‐‐> pochi dubbi da chiarire > pochi dubbi da chiarire pp
QuandoQuando? ? ‐‐> indicazioni non definitive> indicazioni non definitive
HU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheefficaciaefficacia
sicurezza sicurezza Necessari studi Necessari studi prospettici controllatiprospettici controllati
Estimated probability of severe SCD by the age of 10 years according to the leukocyte count, severe anemia during the second year of life, and the occurrence of dactylitis before the age of 1 year
Miller, S. T. et al. NEJM 2000
Indications for transfusion therapy (simple or erythroexchange) in SCD
ac te anaemic e ent t t k 1
Acute / episodic Long-term
• acute anaemic event(splenic sequestration,
parvovirus B19, others)• stroke• ACS• multiple organ failure
syndrome
• overt stroke 1• stroke prophylaxis 2
(abnormal TCD velocity, abnormal MRI)
• chronic sickle organ failure: kidneys, heart, lungs, liver
???chronic leg ulcers, severe recurrent VOC, recurrent priapism, osteonecrosis, pulmonary hypertension
Adapted from Thein,20071. Adams, NEJM,1998 2. Adams, NEJM, 2005
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Reasons for initiating hydroxyurea therapy…. ALTRE INDICAZIONI
PREVENZIONE PRIMARIA
HU o TRASFUSIONE REGOLARE?
del DANNO D’ORGANO
Transcranial Doppler Scanning (TCD)
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stroke in sickle-celldisease
Adams,Lancet Neurol 2006
velocità di flusso ematico in arteria cerebrale media (ACM)
RISCHIO DI STROKE: velocità media di flussovelocità media di flusso
in ACM > 200 cm/sec
Adams, NEJM,1998
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Lefèvre,2008
Reasons for initiating hydroxyurea therapy…. ALTRE INDICAZIONI
PREVENZIONE PRIMARIA del DANNO
HU o TRASFUSIONE REGOLARE?
D’ORGANO
- HbS pre < 30%: 7-10 ml/kg emazie ogni 3-4 settimane- complicanze (alloimmunizzazione, rischio infettivo, iron overload)- costi
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Scatterplot: age (years) vs. LIC by SQUID (microgrFe/g Feg w w )LIC by SQUID (microgrFe/g Feg w w ) = 1149,1 + 58,443 * age (years)
Correlation: r = ,79747
3000
3500
ww
)
1500
2000
2500
SQU
ID (m
icro
grFe
/g F
eg w
HbS/S in trasf regolare (> 2 anni)HbS/S in HU
0 5 10 15 20 25 30 35 40
age (years)
0
500
1000
LIC
by
95% confidence
PerchéPerché ? ? ‐‐> pochi dubbi da chiarire > pochi dubbi da chiarire
QuandoQuando?? ‐‐>>QuandoQuando? ? ‐‐>>
rraccomandazioni, accomandazioni,
non indicazioni definitivenon indicazioni definitive
HU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheHU in SCD pediatricheefficaciaefficacia
sicurezza sicurezza
Necessari studi Necessari studi prospettici controllatiprospettici controllati
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By Micheline Maier‐Redelsperger, Mariane de Montalembert, Antoine Flahault,Maria Grazia Neonato, Rolande Ducrocq, Marie‐Pierre Masson, Robert Girot,and Jacques Elion for the French Study Group on Sickle Cell Diseaseand Jacques Elion for the French Study Group on Sickle Cell Disease
1998 by The American Society of Hematology.
….in termini ematologici
De Montalembert,1998
13141516
C.H,HbS/S,difetti alfa talassemici negativi, 9 anni
0123456789
10111213
gen-07 feb-07 mar-07 apr-07 mag-07 giu-07 lug-07
HbF %
Hb g/dl
Thalassemia CentreUniversity of Torino
HU 20 mg/kg/die
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….in termini clinici
Riduzione in frequenza e gravità di VOC e ACS (HbS media 50%)
Riduzione giorni di ospedalizzazione
Riduzione necessità di apporto trasfusionale/anno
De Montalembert,1998
Asplenia funzionale in SCD
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EFFICACE…MA NON SEMPRE
Non tutti i pazienti sono responsivi
Russell,2002
sono responsivi (efficace nel 60-80% dei soggetti)
Risposta non è prevedibileAttenzione alla compliance
910
K.S.,HbS/S,difetti alfa talassemici negativi, 14 anni
… in conclusione l’idrossiurea nelle sindromi drepanocitiche
prevenzione secondaria d’organo: casi selezionati, alternativa alla terapia trasfusionale regolarecasi selezionati, alternativa alla terapia trasfusionale regolare
non chiara l’efficacia nella prevenzione primaria
efficacia e tossicità a breve termine in SCD pediatrica:simile agli adulti, probabilmente maggiore a lungo-termine
tossicità a lungo-termine: necessari studi controllati e prospettici
CONDIVISIONE DELLE SCELTE TERAPEUTICHE TRA PEDIATRA-CENTRO DI RIFERIMENTO: utile riflettere insieme sul singolo paziente
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Kato et al. Blood Reviews 2007
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Eritrocitoaferesi
VANTAGGI
Trasfusione li
Eritocitoaferesisemplice
VISCOSITA’ EMATICATRASPORTO di O2RE-SICKLINGIRON OVERLOAD SECONDARIO SWERDLOW,2006
Indicazioni cliniche per la trasfusione di RBC in SCD in età adulta e pediatrica
Tipo di trasfusione Metodo Indicazioni
Trasfusione
anemia acuta sintomaticacrisi aplasticasequestro splenico o epatico acuto
Terapeutica in acuto /a domanda
Trasfusione semplice o scambio eritrocitario
sequestro splenico o epatico acutostroke acutosindrome polmonare acutaMOFinfezioni sistemiche con anemia sintomaticaprima di interventi chirurgici che richiedano anestesia totaleprima di interventi chirurgici agli occhi
Profilattica / terapeutica
i
Trasfusione semplice o
bi
prevenzione della ricorrenza dello stroke nella popolazione pediatrica
prevenzione del primo stroke nella popolazione pediatricagravidanza complicatacronica scambio
eritrocitario
gravidanza complicatainsufficienza renale cronica
Indicazioni controverse per trasfusione regolare o a domanda
Trasfusione semplice o scambio eritrocitario
crisi di dolore ricorrenticrisi acuta di doloreprevenzione dell’ipertensione polmonarepriapismogravidanza non complicataulcere cutanee agli arti inferiori
JOSEPHSON,2007
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Outcome after Transplantationin 50 Children with Advanced, Symptomatic SCD