HIPERTENSIÓN ART y col. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y ...escuela.med.puc.cl/publ/Boletin/20072/hipertension.pdf · BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA

74(1) Profesor Auxiliar, Departamento de Nefrología(2) Profesor Auxiliar, Departamento de Enfermedades CardiovascularesCorrespondencia : [email protected]

HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y DISLIPIDEMIA: ¿PUEDE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAVORECER EL

DESARROLLO DE PRESIÓN ARTERIAL ELEVADA?

Dr. Rodrigo Tagle V.(1), Dra. Mónica Acevedo B. (2)

INTRODUCCIÓN

En el mundo moderno, tanto en países desarrollados como en vías de desarrollo, los principales factores de riesgo de mortalidad son la hipertensión arterial, el tabaquismo y el colesterol elevado, según estudios de la Organización Mundial de la Salud OMS (1). (Figura 1)

En los últimos años, han aparecido numerosos estudios epidemiológicos que sugieren que la elevación del colesterol pudiese anteceder al desarrollo de hipertensión arterial y/o que la dislipidemia ya se encuentra presente en etapas precoces de la hipertensión arterial.

Una de las primeras observaciones relacionadas a la hipertensión arterial en el estudio de Framingham fue que este factor, la hipertensión, estaba frecuentemente asociada a otras condiciones de riesgo, los ahora conocidos como “factores de riesgos cardiovasculares tradicionales” en aquellos individuos que durante el seguimiento presentaron eventos cardiovasculares y cerebrovasculares.

ASOCIACIÓN EPIDEMIOLÓGICA ENTRE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Y DISLIPIDEMIA

La relación entre estos 2 factores de riesgo cardiovascular ha sido analizada con

Figura 1. Factores de mortalidad en el mundo (adaptado de Ezzati et al. Lancet. 2002; 360: 1347-1360).

estudios clínicos, estudios longitudinales sin intervención y estudios de prevalencia poblacional.

En primer lugar, en la mayoría de los estudios clínicos “randomizados” en pacientes hipertensos, lo habitual es que los pacientes enrolados sean mayores de 55 años y presenten más de un factor de riesgo cardiovascular. En estos estudios, en general, la dislipidemia está presente en al menos un 50% de ellos, como se observó en el estudio de población europea International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment INSIGHT (2). (Figura 2)

En relación a estudios de hipertensión en etapas iniciales, como el estudio Trial of Preventing Hypertension Study (TROPHY) (3), en el cual se evaluó a la población de los Estados Unidos con presión arterial normal alta definida según la clasificación del Séptimo Reporte del Joint National Committee (JNC7) (4), se observó que la dislipidemia (definida como una elevación del colesterol total > 180 mgr/dL) estaba presente en un 50% de los sujetos en la evaluación basal. (Figura 3)

En forma similar, en el estudio poblacional Tecumseh, que se realizó en la década de los 80 en esa localidad del estado de Michigan

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Figura 2. Estudio Insight: Características basales (adaptado de Brown et al. Lancet 2000; 56: 366-72)

Figura 3. Estudio Trophy: Características basales (adaptado de JAMA. 2003; 2560 - 2572)

en Estados Unidos, se estudió la evolución y características de la hipertensión arterial en una población de 946 jóvenes de entre 18 a 38 años considerada inicialmente como “sana”. Se observó que aquellos que tenían niveles de presión arterial más elevada, tenían también niveles más elevados de colesterol y triglicéridos que aquellos con niveles más bajos de presión arterial. En este estudio la evolución a hipertensión crónica fue significativamente mayor en aquellos con presión arterial más elevada (5). Posteriormente, muchos otros estudios han corroborado que aquellos sujetos con presión normal alta son los que tienen mayor riesgo de transformarse en

hipertensos crónicos. (Figura 4 y Tabla 1)

En estudios poblacionales europeos, como el estudio Bologna en Italia, se estudiaron y siguieron, por más de 15 años, a sujetos que tenían presión arterial normal alta y se evaluaron las variables que se relacionaban con la progresión de la presión arterial normal alta a la hipertensión. Los factores más importantes relacionados con esta progresión fueron el colesterol elevado (> 200 mg/dL) y el nivel de presión arterial sistólica basales (Tabla 2) (6).

En concordancia con lo anterior, el estudio Physicians’ Health Study, estudio

prospectivo con seguimiento de hasta 18 años de 3110 médicos hombres en Estados Unidos, demostró que niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y la razón colesterol total/HDL estaban asociados en forma independiente con un aumento de la incidencia de hipertensión arterial (7).

En tercer lugar, si consideramos los valores de la Encuesta Nacional de Salud (8) realizada el año 2003, existe una prevalencia de hipertensión que aumenta en forma progresiva al aumentar la edad de los sujetos. Un 36% de los hombres y un 30% de las mujeres son hipertensos en la población adulta. En esta encuesta se observó que existía una significativa coexistencia de ambos factores, hipertensión y dislipidemia. Si consideramos rangos de colesterol de entre 200 y 239 mg/dL, estos se presentaron en un 35.8 % de los hipertensos. Con valores de colesterol mayores de 240 mg/dL, un 18.8 % de los sujetos hipertensos tenían el colesterol elevado. (Tabla 3)

En forma parecida, en el estudio de Framingham se demostró una incidencia de dislipidemia de un 30% en los hipertensos. Esta incidencia aumentaba según el estadio de la hipertensión tanto en hombres como en mujeres (9).

¿TIENE MAYOR RIESGO CARDIOVASCULAR LA

ASOCIACIÓN DE HIPERTENSIÓN Y DISLIPIDEMIA?

En el primer estudio en que se observó que existía un efecto aditivo en la frecuencia de eventos cardiovasculares con la coexistencia de dislipidemia e hipertensión arterial, fue el estudio Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) (10). Al considerar los valores de colesterol total y de presión arterial sistólica, la mortalidad por enfermedad coronaria aumentaba si estos aumentaban. Sin embargo, al asociar ambos factores, la mortalidad por cardiopatía coronaria no era una

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Figura 4. Estudio Tecumseh. Características basales de normotensos y futuros hipertensos (adaptado de Julius S. JAMA. 1990; 264 (3): 354-8)

Normotensos

(n=822)

Futuros Hipertensos

(n=124)

Valor p

Colesterol total (mg/dl) 187 190 <0.0001

HDL (mg/dl) 43 40 <0.001

Triglicéridos (mg/dl) 95 135 <0.0001

Insulinemia (uU/dl) 12 18 <0.0001

Glicemia (mg/dl) 92 95 <0.001

Tabla1. ESTUDIO TECUMSEH: CARACTERÍSTICAS BASALES.

Variable Valor PRazón de

Disparidad95% IC

Edad > 30 años <0.01 1.8 1.2 – 3.5

Genero Masculino 0.886 0.92 0.28 – 3.1

Historia familiar de HTA 0.169 1.78 0.78 – 4.03

Hiperreactividad al estrés <0.05 2.1 1.8 – 7.3

Colesterol (>200 mg/dl) <0.0001 3.4 1.7 – 6.5

Presión arterial sistólica >135 mmHg <0.01 1.8 1.2 – 5.5

Presión arterial diastólica >85 mmHg 0.237 1.4 0.89 – 3.7

Tabla 2. ESTUDIO BOLOGNA: FACTORES RELACIONADOS AL DESARROLLO DE HIPERTENSIÓN (adaptado Borghi C. et al. J Hypertens 2004; 22(2): 265-272)

sumatoria, como era lo esperable, sino que había un efecto mayor con la combinación. (Figura 5)

¿EXISTEN BASES FISIOPATOLÓGICAS QUE EXPLIQUEN EL MAYOR

RIESGO CARDIOVASCULAR EN PRESENCIA DE ESTA

ASOCIACIÓN?

La primera pregunta que debe analizarse es si la presión arterial elevada ocasiona un mayor riesgo de aterosclerosis en presencia de un medio hipercolesterolémico.

La primera evidencia sobre el impacto de la presión arterial en el territorio arterial proviene de observaciones de tipo anatomopatológico. Como ejemplo, se ha observado que a pesar de que la sangre que circula por el territorio pulmonar tiene igual contenido en colesterol, lipoproteínas y triglicéridos que la sangre arterial, no existe desarrollo de ateroesclerosis en las arterias pulmonares, aún con dislipidemia significativa. La circulación pulmonar tiene rangos de presiones muy inferiores a las de la circulación sistémica (20% de la circulación arterial). Así mismo, no se produce acumulación de colesterol en las venas, como tampoco esclerosis de éstas en presencia de un medio hiperlipémico. También, la magnitud de la presión en el sistema venoso sistémico no es más de un 10% que la del sistema arterial. Por otro lado, es conocido que al utilizar un segmento de una vena en un bypass aortocoronario, la vena se “arterializa” y tiene alto riesgo de desarrollar aterosclerosis dentro de los próximos 10 años. Esas venas pasan a estar expuestas a presiones sistémicas. En este mismo sentido, diversos estudios anatomopatológicos han demostrado que las placas ateroscleróticas son más frecuentes en las bifurcaciones arteriales, que corresponden a las áreas dónde la presión ejerce un mayor efecto como fuerza de cizalla. (Figura 6)

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PA normal Hipertensos

Factor de riesgo % %

Tabaquismo 48.5 28.5

Col 200 – 239 16.7 35.8

Col >240 7.1 18.8

IMC 25 – 29 35.4 42.8

IMC < 30 16.2 37

Sedentarismo 87.4 93

Proteinuria 12.1 18.3

Diferencias estadísticamente significativas, excepto el sedentarismo

Tabla 3. PREVALENCIA DE FACTORES DE RIESGO EN NORMOTENSOS E HIPERTENSOS, CHILE 2003.

Figura 5. Estudio MRFIT: Efecto aditivo del Colesterol y la presión arterial sistólica sobre el riesgo de muerte coronaria. (adaptado de Neaton JD, et al. Arch Intern Med 1992; 152: 56-64)

Figura 6. Sitios de aterosclerosis

Existe también evidencia proveniente de investigaciones básicas, en que han analizado qué pasa con la concentración de colesterol LDL según diferentes niveles de presión arterial sistólica. Estas investigaciones han demostrado una diferente penetración de colesterol LDL marcado en las paredes arteriales según diferentes niveles de presión arterial sistólica. En estos experimentos se advierte, claramente, que a mayor presión arterial sistólica, aumenta la presencia de colesterol LDL marcado en la íntima (11, 12). (Figuras 7 y 8)

Por último, observaciones provenientes de estudios clínicos randomizados como el estudio Comparison of Amlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis (CAMELOT)(13), demostró que los cambios que se producían en el volumen de ateroma, medidos por ecografía intracoronaria, se correlacionaban significativamente con los cambios ocurridos en la presión arterial sistólica (13). (Figura 9)

¿PUEDE LA HIPERCOLESTEROLEMIA PRODUCIR O AGRAVAR LA

HIPERTENSIÓN?

En los últimos años, se han comenzado a describir los posibles efectos de la hipercolesterolemia en el control de la presión arterial, y hay estudios que muestran que podría participar en el desarrollo y mantención de la hipertensión a través de variados mecanismos, desde cambios en la función endotelial, en la actividad de los sistemas autonómico y renina angiotensina, hasta modificaciones en la sensibilidad a la sal:

1.FUNCIÓN ENDOTELIAL

La dislipidemia, con niveles elevados de colesterol LDL, crea fundamentalmente una situación de deficiencia de óxido nítrico, principal vasodilatador endotelial.

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Una vez que el colesterol LDL interactúa con un radical libre hidroxilo o superóxido, se transforma en LDL oxidado, que es capaz de inhibir la producción de óxido nítrico por la óxido nítrico sintetasa. Se ha demostrado une correlación significativa entre los niveles de LDL colesterol y la producción de óxido nítrico (14). (Figura 10)

Se ha observado que niños y adultos jóvenes hipercolesterolémicos tienen una respuesta exagerada de la presión arterial frente a situaciones de estrés mental o físico, como un test aritmético (15, 16). El tratamiento con estatinas en estos niños y adultos jóvenes ha demostrado prevenir la elevación de la presión arterial inducida por un estrés mental, angiotensina II y/o norepinefrina (17).

En el estudio AVALON (18) (que estudió la capacitancia vascular de grandes y pequeñas arterias en presencia de amlodipino, atorvastatina o la combinación de ambos), se produjo un cambio significativo en la capacitancia vascular de las pequeñas arterias en presencia de la combinación de ambos fármacos. El efecto potenciador de la combinación, sin embargo, no fue explicado por la suma de los efectos de ambas drogas por separado. El efecto beneficioso observado fue concordante con el efecto sobre la mejoría de la función endotelial inducida por las estatinas.

2. SENSIBILIDAD A LA SAL

Se ha demostrado que pareciera existir una relación entre hipercolesterolemia, la sensibilidad a la sal y los receptores de angiotensina II. Cuando ratas hipercolesterolémicas reciben una dieta rica en sal, aumenta en forma significativa su presión arterial versus las ratas controles no hipercolesterolémicas. Cuando estas mismas ratas hipercolesterolémicas, se pretrataron con una estatina y luego se expusieron a una dieta abundante en sal, el alza en la presión arterial fue

Figura 7. Efecto de la presión arterial sobre el contenido de LDL colesterol en la pared arterial (adaptado de Curmi, et al. Circ Res 1990; 66: 1692)

Figura 8. Efecto de la presión arterial sobre el contenido de LDL en la pared arterial (adaptado de Meyer G. Circulation Res 1996; 79: 532-40)

Figura 9. Estudio Camelot: Cambios del volumen de ateroma versus cambios en la presión arterial sistólica (adaptado de Nissen et al. JAMA. 2004; 292: 2217 – 2226)

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Figura 10. Efecto de la concentración de LDL Colesterol sobre la producción de Oxido Nitrico (adaptado de Verganini 2000)

significativamente menor en las ratas tratadas con las estatinas que las ratas hipercolesterolémicas no tratadas (19).

3. SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA

En estudios, tanto en animales como en humanos, en los que se ha medido la concentración de receptores de angiotensina II en células musculares lisas, se ha demostrado un aumento en la concentración de los receptores de angiotensina II en las paredes vasculares en aquellos que tenían el colesterol elevado respecto a los que tenían un colesterol normal. Al recibir una estatina, la concentración de estos receptores disminuyó en forma significativa. El efecto de la hipercolesterolemia en el aumento de la expresión de estos receptores de angiotensina II y sus efectos, se ha observado en estudios en cultivos celulares, animales de experimentación y en humanos (20).

4. SISTEMA NERVIOSO AUTONÓMICO

Los individuos con hipercolesterolemia familiar presentan mayor actividad del

sistema nervioso autonómico simpático, y menor actividad del sistema parasimpático. En otras palabras, presentan un desbalance del sistema autonómico. Este fenómeno se puede revertir al disminuir los niveles de colesterol con una estatina (21).

En síntesis, se ha demostrado que la hipercolesterolemia podría contribuir a la progresión de la hipertensión mediante una serie de mecanismos, como son la baja disponibilidad de óxido nítrico, mayor actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumento de la sensibilidad a la sal, aumento de la expresión del receptor de angiotensina II y disfunción endotelial. De esta manera, la hipercolesterolemia podría afectar el control de la presión arterial por diferentes mecanismos hipertensógenos. Su tratamiento agresivo, con dieta y/o con una estatina podrían bloquear o atenuar estos mecanismos (22). (Figura 11)

¿ES BENEFICIOSO TRATAR LA DISLIPIDEMIA EN LOS

HIPERTENSOS?

En los diferentes estudios clínicos randomizados de pacientes con dislipidemia,

se ha observado una disminución en la morbilidad y mortalidad cardiovascular tanto en los sujetos hipertensos como no hipertensos tratados con estatinas para reducir el colesterol (Tabla 4). En el único estudio en que no se ha observado cambio en los eventos cardiovasculares en sujetos hipertensos tratados con estatinas, ha sido el estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) (23). En este estudio de hipertensos de más > de 55 años con un factor de riesgo cardiovascular y/o enfermedad cardiovascular clínica, no se demostró un beneficio significativo en aquellos tratados con pravastatina. La explicación que se ha dado es que en este estudio el descenso de colesterol total y/o LDL fue muy pequeño, menor de un 20%, comparado con aquellos que no recibieron una estatina. En la mayoría de los otros estudios, la reducción del LDL fue mayor al 30%.

EFECTO ANTIHIPERTENSIVO DE LAS ESTATINAS

En numerosos estudios se ha observado un efecto de disminución de la presión arterial de las estatinas. Sin embargo, la magnitud de este efecto es leve, habitualmente no mayor de 6 mmHg en la presión arterial sistólica y 3 mmHg en la presión arterial diastólica (22). La importancia de este efecto deberá ser demostrada en nuevos estudios clínicos de eventos.

Por otra parte, y aunque existen escasos estudios, también se ha observado que en hipertensos de difícil manejo que tienen una dislipidemia asociada, se facilita el control de su hipertensión al tratarse su dislipidemia (24). Aún no queda claro si el efecto hipotensor de las estatinas es o no independiente del efecto sobre los niveles de colesterol (25). (Figura 12)

En un metanálisis sobre el efecto de las estatinas en la presión arterial, que incluyó 20 estudios randomizados, con un total de

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EstudioNúmero de

HipertensosObjetivo Primario

Número de

NO HipertensosObjetivo Primario

4S 1154 -37% 4444 -34%

Care 1774 -23% 4159 -24%

LIPID 3758 -15% 9014 -24%

GREACE 686 -48% 1600 -51%

HPS 10594 -20% 20536 -24%

PROSPER 2212 -15% 5804 -15%

AFCAPS/TexCAPS 1445 -39% 6605 -37%

Tabla 4. ESTUDIOS CLÍNICOS CON ESTATINAS

828 pacientes en los cuales no se modificó el tratamiento antihipertensivo, se demostró que, aunque pequeño, el efecto hipotensor de las estatinas era estadísticamente significativo. Se observó una tendencia de que a mayor nivel de presión arterial, era mayor el efecto de las estatinas sobre la disminución de la presión arterial (P=0.066 para presión arterial sistólica y P=0.023 para presión arterial diastólica). La respuesta antihipertensiva a las estatinas no se relacionó ni a la edad ni a los cambios en los niveles de colesterol (26).

CONCLUSIONES

La coexistencia de hipertensión arterial y dislipidemia son cada día más frecuentes. Estos dos factores de riesgo de ateroesclerosis parecen potenciarse entre sí en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Investigaciones recientes permiten plantear que la dislipidemia puede favorecer el desarrollo de hipertensión arterial, y que su tratamiento puede mejorar el control de ésta. La pesquisa precoz y el tratamiento agresivo de ambos factores podrían tener un impacto significativo a nivel poblacional.

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