Herausforderung SignalDetection

Signal Detection –Herausforderungfür kleine und mittelständischeUnternehmenDr. Belal Naser1 und Dr. Renald Hennig2

Schaper & Brümmer GmbH & Co. KG1, Salzgitter, und Scratch Pharmacovigilance GmbH2, Butzbach

Signal Detection stellt insbesondere für MitarbeiterInnen in denPharmakovigilanz (PV)-Bereichen in kleinen und mittleren Unter-nehmen (KMU) eine besondere Herausforderung dar. Einerseitserhalten solche Unternehmen relativ wenige Fallmeldungen an uner-wünschten Arzneimittelwirkungen, so dass komplizierte statistischeVerfahren zur Signal Detection kaum zum Einsatz kommen können.Andererseits – und dies gilt auch für große Unternehmen – ist dieQualität der erhaltenen Berichte über Nebenwirkungen häufig füreine medizinisch-wissenschaftliche Bewertung und letztendlich zurSignal Detection begrenzt. Ungeachtet dessen wird immer mehr beiAudits und Inspektionen danach gefragt, ob und wie SignalDetection vorgenommen wurde. Mängel finden sich dann auch imBericht. Um dem vorbeugen zu können, werden im folgendenBeitrag die Probleme und Herausforderungen der Signal Detectionaus der Sicht kleiner und mittlerer Unternehmen beleuchtet, dieneuen gesetzlichen Rahmenbedingungen erläutert und Lösungs-ansätze vorgeschlagen.

1. Regulatorische Vorgaben

In dem kürzlich verabschiedeten Ge-setz zur Änderung arzneimittelrecht-licher und anderer Vorschriften [1]wird in § 29 ein neuer Absatz (1f)eingefügt. Danach ist der Inhaberder Zulassung bei Arzneimitteln, diezur Anwendung beim Menschen be-stimmt sind, verpflichtet, die zustän-dige Bundesoberbehörde und die Eu-ropäische Arzneimittelagentur überneu entdeckte Risiken zu informieren,falls neue oder veränderte Risiken be-stehen oder sich das Nutzen-/Risiko-Verhältnis bei dem Arzneimittel geän-dert hat. Damit besteht nach Inkraft-treten dieser AMG (Arzneimittel-

gesetz)-Novelle erstmals die Ver-pflichtung für alle Zulassungsinhaber,nicht nur Signal Detection zu betrei-ben, sondern die zuständige Bundes-oberbehörde und die EMA (EuropeanMedicines Agency) zu informieren.Auch in weiteren neueren Regelwer-ken (Tab. 1) nimmt Signal Detectioneinen immer höheren Stellenwert ein.So sieht die neue EMA-Guideline zuPeriodic Safety Update Reports bzw.die ICH (International Conference onHarmonisation)-Guideline E2C (R2)Periodic Benefit Risk Evaluation Re-port (PBRER) ein neues Kapitel zumThema Signal Detection vor. Auch diekürzlich veröffentlichten [2] Guideli-nes on Good Pharmacovigilance

Practices (GVP) enthalten ein speziel-les Modul für Signal Management(Nr. IX). An diese Vorgaben solltensich auch die Behörden halten.

2. Definit ion

Eine der Herausforderungen für diePV (nicht nur in kleinen und mittel-ständischen Unternehmen) ist, dassder Begriff Signal bislang nur unge-nau und unterschiedlich definiert istbzw. war. Insbesondere fehlt bishereine Definition im Arzneimittelge-setz. In der sog. 16. AMG-Novelle [1]ist von neuen Risiken die Rede. Im(demnächst veralteten) EudraLex Vo-lume 9A [3] werden Signale an zahl-reichen Stellen angesprochen und eswird empfohlen, wie damit umgegan-gen werden soll. Die Suche nach einerDefinition für „Signal“ ist dort jedochvergeblich. Dort heißt es lediglich: “Asignal of possible unexpected adversedrug reactions (ADRs) or changes inseverity, characteristics or frequencyof expected ADRs may be identifiedfrom many different sources of infor-mation by the Marketing AuthorisationHolder, the Reference Member State, orany Concerned Member State”.

Im Modul IX der GVP wird die De-finition der CIOMS (Council for Inter-national Organisations of Medical Sci-ences) Working Group VIII [4] als De-finition für Signal übernommen: “Infor-mation that arises from one or multiplesources (including observations and ex-periments), which suggests a new poten-

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und GesellschaftArzneimittelwesen

Pharm. Ind. 75, Nr. 1, 48–54 (2013)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)48 Naser und Hennig · Signal Detection

Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only

Signal Detection –Herausforderungfür kleine und mittelständischeUnternehmenDr. Belal Naser1 und Dr. Renald Hennig2

Schaper & Brümmer GmbH & Co. KG1, Salzgitter, und Scratch Pharmacovigilance GmbH2, Butzbach

Signal Detection stellt insbesondere für MitarbeiterInnen in denPharmakovigilanz (PV)-Bereichen in kleinen und mittleren Unter-nehmen (KMU) eine besondere Herausforderung dar. Einerseitserhalten solche Unternehmen relativ wenige Fallmeldungen an uner-wünschten Arzneimittelwirkungen, so dass komplizierte statistischeVerfahren zur Signal Detection kaum zum Einsatz kommen können.Andererseits – und dies gilt auch für große Unternehmen – ist dieQualität der erhaltenen Berichte über Nebenwirkungen häufig füreine medizinisch-wissenschaftliche Bewertung und letztendlich zurSignal Detection begrenzt. Ungeachtet dessen wird immer mehr beiAudits und Inspektionen danach gefragt, ob und wie SignalDetection vorgenommen wurde. Mängel finden sich dann auch imBericht. Um dem vorbeugen zu können, werden im folgendenBeitrag die Probleme und Herausforderungen der Signal Detectionaus der Sicht kleiner und mittlerer Unternehmen beleuchtet, dieneuen gesetzlichen Rahmenbedingungen erläutert und Lösungs-ansätze vorgeschlagen.

1. Regulatorische Vorgaben

In dem kürzlich verabschiedeten Ge-setz zur Änderung arzneimittelrecht-licher und anderer Vorschriften [1]wird in § 29 ein neuer Absatz (1f)eingefügt. Danach ist der Inhaberder Zulassung bei Arzneimitteln, diezur Anwendung beim Menschen be-stimmt sind, verpflichtet, die zustän-dige Bundesoberbehörde und die Eu-ropäische Arzneimittelagentur überneu entdeckte Risiken zu informieren,falls neue oder veränderte Risiken be-stehen oder sich das Nutzen-/Risiko-Verhältnis bei dem Arzneimittel geän-dert hat. Damit besteht nach Inkraft-treten dieser AMG (Arzneimittel-

gesetz)-Novelle erstmals die Ver-pflichtung für alle Zulassungsinhaber,nicht nur Signal Detection zu betrei-ben, sondern die zuständige Bundes-oberbehörde und die EMA (EuropeanMedicines Agency) zu informieren.Auch in weiteren neueren Regelwer-ken (Tab. 1) nimmt Signal Detectioneinen immer höheren Stellenwert ein.So sieht die neue EMA-Guideline zuPeriodic Safety Update Reports bzw.die ICH (International Conference onHarmonisation)-Guideline E2C (R2)Periodic Benefit Risk Evaluation Re-port (PBRER) ein neues Kapitel zumThema Signal Detection vor. Auch diekürzlich veröffentlichten [2] Guideli-nes on Good Pharmacovigilance

Practices (GVP) enthalten ein speziel-les Modul für Signal Management(Nr. IX). An diese Vorgaben solltensich auch die Behörden halten.

2. Definit ion

Eine der Herausforderungen für diePV (nicht nur in kleinen und mittel-ständischen Unternehmen) ist, dassder Begriff Signal bislang nur unge-nau und unterschiedlich definiert istbzw. war. Insbesondere fehlt bishereine Definition im Arzneimittelge-setz. In der sog. 16. AMG-Novelle [1]ist von neuen Risiken die Rede. Im(demnächst veralteten) EudraLex Vo-lume 9A [3] werden Signale an zahl-reichen Stellen angesprochen und eswird empfohlen, wie damit umgegan-gen werden soll. Die Suche nach einerDefinition für „Signal“ ist dort jedochvergeblich. Dort heißt es lediglich: “Asignal of possible unexpected adversedrug reactions (ADRs) or changes inseverity, characteristics or frequencyof expected ADRs may be identifiedfrom many different sources of infor-mation by the Marketing AuthorisationHolder, the Reference Member State, orany Concerned Member State”.

Im Modul IX der GVP wird die De-finition der CIOMS (Council for Inter-national Organisations of Medical Sci-ences) Working Group VIII [4] als De-finition für Signal übernommen: “Infor-mation that arises from one or multiplesources (including observations and ex-periments), which suggests a new poten-



tially causal association, or a newaspect of a known association, betweenan intervention and an event or set ofrelated events, either adverse or benefi-cial, that is judged to be of sufficientlikelihood to justify verificatory actions.”Es wird jedoch in diesem GVP-Moduleingeschränkt, dass zum Zwecke derGVP nur neue Informationen bezüg-lich unerwünschter Reaktionen (und

nicht jener zum Nutzen) berücksich-tigt werden sollen. Der selbe Wortlautist in der kürzlich finalisierten Durch-führungsverordnung [5] zu finden: „be-zeichnet ein Signal Informationen auseiner oder mehreren Quellen, ein-schließlich Beobachtungen und Experi-menten, die einen neuen möglichenKausalzusammenhang oder einenneuen Aspekt eines bekannten Zusam-

menhangs zwischen einer Interventionund einem Ereignis oder einer Reihevon – erwünschten oder unerwünschten– Ereignissen nahelegen, die für hinrei-chend wahrscheinlich gehalten werden,um eine Überprüfung zu rechtfertigen“.Auch wenn diese Definition nicht je-dem verständlich erscheint, steht den-noch erstmals in der EU eine offizielleDefinition für ein Signal zur Verfügung.

3. Herausforderung

3.1 Quantität der FälleEine besondere Herausforderung fürdie Signal Detection in der PV beiKMUs ist die relativ geringe Zahl be-richteter Fälle über Nebenwirkun-gen. Dies gilt sowohl für alle Fälle,die zu einem bestimmten Produkt(oder einer Produktgruppe) gemeldetwerden, als auch für solche, die einbestimmtes Ereignis betreffen. EineAufarbeitung dieser Daten mittelsspezifischer statistischer Methoden,wie sie beispielsweise von der Eudra-Vigilance Working Group [6] emp-fohlen werden, kommt daher in allerRegel nicht in Betracht, da diese Me-thoden deutlich größere Fall-/Ereig-niszahlen benötigen (in der Regel> 100,000), als KMUs zur Verfügunghaben.

Diese Situation wird auch im GVPModul IX [2] reflektiert: “Use of statis-tical tools may not be appropriate in

Pharm. Ind. 75, Nr. 1, 48–54 (2013)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Naser und Hennig · Signal Detection 49

AUTOR

Dr. Belal Naserstudierte Medizin an der Universität Heidelberg.Er promovierte am Deutschen Krebsforschungs-zentrum (DKFZ) Heidelberg, Institut für Chemo-therapie und Toxikologie, und war anschließenddort als wissenschaftlicher Angestellter tätig.Er ist seit 1991 in der Pharmaindustrie tätig.Seit 1995 ist er bei der Firma Schaper &Brümmer GmbH & Co. KG in Salzgitter angestellt.Hier arbeitete er zunächst im Bereich Medizin,später in der Arzneimittelsicherheit. Seit 2005 ist erbei diesem Unternehmen als Head of Drug Safety/Stufenplanbeauftragter und Qualified Person forPharmacovigilance tätig.

AUTOR

Dr. Renald Hennigbringt neben mehr als 14 Jahren Pharmakovigilanz-Erfahrung auch sein Interesse an der Vermittlungvon Inhalten in seine Arbeit ein. Nach Abschlussdes Medizinstudiums und ersten Erfahrungen inRadiologie und Nuklearmedizin führte ihn seinWeg in die Pharmaindustrie. Hier arbeitete er zu-nächst als Trainer und Trainingsleiter, später imMarketing. Seit 1998 liegt sein Wirkungskreis imBereich Pharmakovigilanz, u. a. in globaler Verant-wortung für eine Novartis Division, und seit 2007 inder Selbstständigkeit. Erfahrungen etwa im BereichRisk Management und Audits werden ergänztdurch Ausbildungen im Bereich BusinessManagement und Coaching.

Tabel le 1

Auswahl an Regelwerken, die Signal Detection fordern.

Institution Regelwerk § / Module / Section Stand Quelle

BMG AMG „16. AMG-Novelle“ § 29 Abs. 1f (MAH)§ 62 Abs. 5 Satz 3 (BOB)

25. Okt. 2012 Bundesgesetzblatt Jahrgang 2012Teil I Nr. 50; S. 2192

HMA Guideline on GVP Signalmanagement

Module XI Signalmanagement

22. Juni 2012 EMA/827661/2011

HMA Guideline on GVP PSUR VII.B.5.15 Overview ofsignalsVII.B.5.16 Signal and riskevaluation

22. Juni 2012 EMA/816292/2011

ICH Guideline E2C (R2) PBRER 3.15 Overview of signals3.16 Signal and risk evaluation

April 2012 EMA/CHMP/ICH/544553/1998

EC Durchführungs-verordnung der EU

Chapter 3 Kapitel III Mindestanforderun-gen an die Überwachung derDaten in der EV

22. Juni 2012 http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2012:159:0005:0025:DE:PDF


all situations. The size of the data set,the completeness of the available in-formation and the severity of the ad-verse reaction(s) should be taken intoaccount when considering the use ofstatistical methods and the selectionof criteria for the Detection of signals.”

3.2 Qualität der FallberichteSignale können sehr unterschiedli-chen Ursprungs sein, z.B. könnensie aus der Qualitätssicherung, prä-klinischen oder klinischen Studien,der Routine-Pharmakovigilanz oderpharmakoepidemiologischen Datenstammen. Insbesondere schließt diesdas Spontanmeldewesen ein, aberauch aktive Surveillance Systeme, so-wie nicht-interventionelle Studienund die wissenschaftliche Literatur.

Eine Hauptquelle für Signale stelltjedoch die Spontanmeldung dar. Jenach Art und Status der Produkte(wie zum Beispiel Produkte der be-sonderen Therapierichtungen) stam-men die Meldungen zunehmend di-rekt von Verbrauchern (sogenannte“consumer reports”). Hier stellt sichimmer wieder die Frage, ob Patient/Quelle identifizierbar sind, ob dasverdächtigte Arzneimittel auch be-kannt ist und ob die mitgeteilten Da-ten für eine medizinisch-wissen-schaftliche Bewertung ausreichendsind. Dieser Frage ist Teschke 2010[7] am Beispiel von Spontanmeldun-gen zu einem pflanzlichen Präparatnachgegangen. Wie in Abb. 1 dar-gestellt, sind viele Daten, die für dieDokumentation und wissenschaftli-che Bewertung eines Falles notwen-dig sind, entweder nicht oder nichtausreichend übermittelt. So war bei68 % der Fälle die Bezeichnung derPräparate nicht bekannt, bzw. wurdenicht gemeldet. Die genaue Zusam-mensetzung und das Extraktionsmit-tel (gerade bei pflanzlichen Produk-ten wichtig) wurden sogar bei 89 %bzw. 97 % nicht berichtet. Ein ähnli-ches Bild wird auch bei Fallberichtenaus der wissenschaftlichen Literaturbeobachtet [8], obwohl diese Be-richte in der Regel vor Veröffentli-chung einen Peer-Review-Prozessdurchlaufen.

Die Bundesoberbehörden BfArMund PEI testen gerade ein neues On-line-Meldeformular zur Meldung ei-nes Verdachtsfalls einer Nebenwir-kung durch Verbraucher (https://verbraucher-uaw.pei.de/fmi/iwp/cgi?-db=Verbraucher-UAW&-loadframes). Da-mit sollen Patienten und Verbrau-cher eine vereinfachte Möglichkeitbekommen, direkt Verdachtsfällevon Nebenwirkungen an die Behör-den zu melden. Auf Basis von inter-nationalen Erfahrungen erhofft man,dass die direkte Meldung durch Pa-tienten dazu beitragen kann, Risiko-signale frühzeitig zu erkennen. Eswird somit erwartet, dass in Zukunftdie Zahl der Consumer Reports er-heblich zunehmen wird.

4. Lösungsansätze

Vor dem Hintergrund geringer Fall-zahlen stehen insbesondere KMUsvor einer besonderen Herausforde-rung – zusätzlich zu der Problematikoft mangelhafter Qualität der Berich-te, die sich auch größeren pharma-zeutischen Unternehmen stellt. Die-ses Dilemma betrifft nicht nur SignalDetection, sondern den Kern derPharmakovigilanz-Aktivität: die kon-tinuierliche Überwachung des Nut-zen-Risiko-Profils und die Imple-mentierung entsprechender Maß-nahmen. Viele PV-Verantwortliche

sind daher auf der Suche nach sinn-vollen und umsetzbaren Lösungen.

Allerdings: Es gibt keine einzelneoptimale Lösung, die für alle Zulas-sungsinhaber und Produkte gilt. Er-freulicherweise wird dies auch vonder EMA und den PV-Inspektoren er-kannt. Im Modul IX [2] der GVP wirdausgeführt, dass “The method shouldbe appropriate for the data set; forexample, the use of complex statisticaltools may not be appropriate for smal-ler data sets.” Welche Methode zumEinsatz kommt, liegt daher in derHand der Verantwortlichen, ins-besondere bei KMUs – aber nichtnur da.

Grundsätzlich sind zwei Metho-den zu unterscheiden: die qualitativeBewertung (Medical Review) und diequantitative Bewertung (StatisticalAnalysis).

4.1 Qualitative Bewertung(medizinische Bewertung vonEinzelfällen)Eine einzelne, gut dokumentierteFallmeldung kann durchaus hinrei-chend für ein Signal sein (z.B. wenndas bisher unbekannte Ereignis nachwiederholter Medikation erneut auf-tritt (rechallenge positiv)). Daher be-darf es entsprechend qualifiziertenund erfahrenen Personals. Neben gu-ter Qualifikation auf regulatorischemGebiet bedarf es auch guter medizi-nischer Kenntnisse, auch zu pharma-



Abbildung 1

0

20

40

60

80

100

Brandname

Manufacturer

Plant Part

SolventDose

Duration

Time to

onset

ALT Dechallenge

Co-medicatio

n

Known

Datenvollständigkeit (%) bei Spontanmeldungen (n=69); modifiziert nach [7].


all situations. The size of the data set,the completeness of the available in-formation and the severity of the ad-verse reaction(s) should be taken intoaccount when considering the use ofstatistical methods and the selectionof criteria for the Detection of signals.”

3.2 Qualität der FallberichteSignale können sehr unterschiedli-chen Ursprungs sein, z.B. könnensie aus der Qualitätssicherung, prä-klinischen oder klinischen Studien,der Routine-Pharmakovigilanz oderpharmakoepidemiologischen Datenstammen. Insbesondere schließt diesdas Spontanmeldewesen ein, aberauch aktive Surveillance Systeme, so-wie nicht-interventionelle Studienund die wissenschaftliche Literatur.

Eine Hauptquelle für Signale stelltjedoch die Spontanmeldung dar. Jenach Art und Status der Produkte(wie zum Beispiel Produkte der be-sonderen Therapierichtungen) stam-men die Meldungen zunehmend di-rekt von Verbrauchern (sogenannte“consumer reports”). Hier stellt sichimmer wieder die Frage, ob Patient/Quelle identifizierbar sind, ob dasverdächtigte Arzneimittel auch be-kannt ist und ob die mitgeteilten Da-ten für eine medizinisch-wissen-schaftliche Bewertung ausreichendsind. Dieser Frage ist Teschke 2010[7] am Beispiel von Spontanmeldun-gen zu einem pflanzlichen Präparatnachgegangen. Wie in Abb. 1 dar-gestellt, sind viele Daten, die für dieDokumentation und wissenschaftli-che Bewertung eines Falles notwen-dig sind, entweder nicht oder nichtausreichend übermittelt. So war bei68 % der Fälle die Bezeichnung derPräparate nicht bekannt, bzw. wurdenicht gemeldet. Die genaue Zusam-mensetzung und das Extraktionsmit-tel (gerade bei pflanzlichen Produk-ten wichtig) wurden sogar bei 89 %bzw. 97 % nicht berichtet. Ein ähnli-ches Bild wird auch bei Fallberichtenaus der wissenschaftlichen Literaturbeobachtet [8], obwohl diese Be-richte in der Regel vor Veröffentli-chung einen Peer-Review-Prozessdurchlaufen.

Die Bundesoberbehörden BfArMund PEI testen gerade ein neues On-line-Meldeformular zur Meldung ei-nes Verdachtsfalls einer Nebenwir-kung durch Verbraucher (https://verbraucher-uaw.pei.de/fmi/iwp/cgi?-db=Verbraucher-UAW&-loadframes). Da-mit sollen Patienten und Verbrau-cher eine vereinfachte Möglichkeitbekommen, direkt Verdachtsfällevon Nebenwirkungen an die Behör-den zu melden. Auf Basis von inter-nationalen Erfahrungen erhofft man,dass die direkte Meldung durch Pa-tienten dazu beitragen kann, Risiko-signale frühzeitig zu erkennen. Eswird somit erwartet, dass in Zukunftdie Zahl der Consumer Reports er-heblich zunehmen wird.

4. Lösungsansätze

Vor dem Hintergrund geringer Fall-zahlen stehen insbesondere KMUsvor einer besonderen Herausforde-rung – zusätzlich zu der Problematikoft mangelhafter Qualität der Berich-te, die sich auch größeren pharma-zeutischen Unternehmen stellt. Die-ses Dilemma betrifft nicht nur SignalDetection, sondern den Kern derPharmakovigilanz-Aktivität: die kon-tinuierliche Überwachung des Nut-zen-Risiko-Profils und die Imple-mentierung entsprechender Maß-nahmen. Viele PV-Verantwortliche

sind daher auf der Suche nach sinn-vollen und umsetzbaren Lösungen.

Allerdings: Es gibt keine einzelneoptimale Lösung, die für alle Zulas-sungsinhaber und Produkte gilt. Er-freulicherweise wird dies auch vonder EMA und den PV-Inspektoren er-kannt. Im Modul IX [2] der GVP wirdausgeführt, dass “The method shouldbe appropriate for the data set; forexample, the use of complex statisticaltools may not be appropriate for smal-ler data sets.” Welche Methode zumEinsatz kommt, liegt daher in derHand der Verantwortlichen, ins-besondere bei KMUs – aber nichtnur da.

Grundsätzlich sind zwei Metho-den zu unterscheiden: die qualitativeBewertung (Medical Review) und diequantitative Bewertung (StatisticalAnalysis).

4.1 Qualitative Bewertung(medizinische Bewertung vonEinzelfällen)Eine einzelne, gut dokumentierteFallmeldung kann durchaus hinrei-chend für ein Signal sein (z.B. wenndas bisher unbekannte Ereignis nachwiederholter Medikation erneut auf-tritt (rechallenge positiv)). Daher be-darf es entsprechend qualifiziertenund erfahrenen Personals. Neben gu-ter Qualifikation auf regulatorischemGebiet bedarf es auch guter medizi-nischer Kenntnisse, auch zu pharma-



Abbildung 1

0

20

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60

80

100

Brandname

Manufacturer

Plant Part

SolventDose

Duration

Time to

onset

ALT Dechallenge

Co-medicatio

n

Known

Datenvollständigkeit (%) bei Spontanmeldungen (n=69); modifiziert nach [7].

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AtoZ-CRO GmbH Dr. med. K.-P. Klein Leyenhaus 29, 51491 Overath (nahe Köln) Tel. 02206-95990, Fax: 02206-82063 E-Mail: [email protected]

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ECV · Editio Cantor Verlag

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Klinische ArzneimittelprüfungC. Hinze, P. Meng, Ch. Gleiter

Monitoring und Management klinischer StudienR. Eberhardt, C. Herrlinger

GCP Auditing – Methods and ExperiencesEdited by the German Society for Good Research Practice


kologischen Eigenschaften des Prä-parates. Letzteres ist insbesondererelevant, wenn bestimmte Aufgabenund Verantwortlichkeiten (z.B. Sig-nal Detection) externen Dienstleis-tern oder rein statistischen Verfahrenüberlassen werden.

Um das Risiko des Übersehens zuvermeiden oder zu minimieren, bie-ten sich Checklisten oder einfacheFließdiagramme an. Ein solchesstrukturiertes Vorgehen ist in Abb. 2schematisch dargestellt.

Beim Eingang einer Nebenwir-kungsmeldung wird der Fall zu-nächst danach beurteilt,. ob die Qualität der Daten für eineweitere Bewertung ausreichend ist.

. ob er schwerwiegend ist oder nichtund

. ob er bekannt ist oder nicht (lautFachinformation/SPC)

Die weitere Bewertung schließt ins-besondere die Frage des Kausal-

zusammenhangs ein, wobei zeitlicheund pathophysiologische Plausibili-tät, Ausgang der Nebenwirkung, al-ternative Ursachen u. a.m. beurteiltwerden. Falls bei einem bisher unbe-kannten Ereignis der Zusammen-hang möglich erscheint und keinealternativen Ursachen für die Neben-wirkung erkennbar sind, legt dies einSignal nahe. Es sei hier betont, dassdies nur eine Möglichkeit der medizi-nischen Bewertung darstellt. MancheFirmen und Behörden nutzen jedochAlgorithmen für die Kausalitäts-bewertung, für die bisher allerdingskeine Validierung vorliegt.

Auch wenn die bisher in Deutsch-land notwendige wissenschaftlicheBewertung im Rahmen der Meldungnach Inkrafttreten der „16. AMG-No-velle“ zukünftig nicht mehr verpflich-tend ist, bleibt sie für die Beurteilungvon Signalen unverzichtbar. Solltedie Datenlage bei der initialen Be-

wertung (ggf. trotz zusätzlicher In-formationseinholung, z.B. über eineLiteraturrecherche) für die Qualifi-zierung eines Signals nicht ausrei-chen, kann das Ereignis im Kontextanderer vergleichbarer Meldungenim Rahmen quantitativer Methodenspäter als Signal qualifiziert werden.

4.2 Quantitative MethodenBei dieser weitergehenden Form derSignaldetektion steht nicht der Ein-zelfall, sondern die gesamte Pharma-kovigilanz-Datenbank im Fokus. Ähn-lich wie bei der qualitativen Methodeist ein strukturiertes Vorgehen zuempfehlen. Es können – wenn sinn-voll – alle Produkte und alle Ereig-nisse in der Analyse betrachtet wer-den. Der Grundsatz ist: Vergleich vondem was ist, mit dem, was vorher war.Dies gilt sowohl für die hier vor-gestellten relativ einfachen Variantenquantitativer Methoden, als auch für



Abbildung 2

Signal Detection Flow Chart.


sehr viel komplexere statistische Me-thoden, für die höhere Fallzahlen not-wendige Voraussetzung sind. Zu denquantitativen Methoden gehören vor-her festgelegte Zeiträume und, sehrwichtig, eine klare Definition, wann(auf jeden Fall) der Tatbestand einesSignals erfüllt ist. Die Signaldefinitionkann ggf. produktspezifisch sein,wenn es gute Gründe dafür gibt.

Im ersten Schritt können z.B. ab-solute Fallzahlen und relative Abwei-chungen zum Vorzeitraum dar-gestellt werden. In einem nächstenSchritt können dann die entspre-chenden Ereigniszahlen (möglichstauf MedDRA preferred term-Ebene)absolut und relativ (100 % = alle Er-eignisse des Zeitraums) und derenrelative Abweichungen zum Vorzeit-raum dargestellt werden. Ein wei-terer möglicher Schritt ist die Dar-stellung aller berichteten Ereignissedes zu betrachtenden Zeitraums(z.B. 6 Monate) in Form von SystemOrgan Classes, z.B. als Kreisdia-gramm – und auch hier mit dem Ver-gleich zum Vorzeitraum. Bei Über-schreitung der vorher festgelegtenSchwelle (Beispiele: fünf Reaktionenim Zeitraum; maximal doppelt soviele Ereignisse der gleichen Art imVergleich zum Vorzeitraum; mehr alsdrei schwerwiegende Berichte proCharge …) liegt ein Signal vor.

Grundsätzlich gilt, dass die quan-titative Bewertung allein nicht aus-reicht, um den Prozess der Signal De-tection abzuschließen. Es bedarf im-mer zusätzlich der klinischen Beur-teilung: “Irrespective of the statisticalmethod used, where statistical reportsare used to automate the screening ofa database, signal Detection shouldalways involve clinical judgement.The statistical method should there-fore be a supporting tool in the wholeprocess of signal Detection and sub-sequent validation.” [2].

5. Weiteres Vorgehen

Liegt ein Signal vor, ist dies entspre-chend zu dokumentieren, ein Quali-tätscheck ist durchzuführen und die

nächsten notwendigen Schritte (sieheGVP Module IX) sind einzuleiten: Va-lidierung des Signals, Analyse undPriorisierung, Bewertung, Maßnah-men.. Validierung: Hier werden die ge-sammelten Daten und Erkennt-nisse dahingehend weiter bewer-tet, ob eine hinreichende Evidenzüber einen neuen möglichen Kau-salzusammenhang oder einenneuen Aspekt eines bekanntenZusammenhangs zwischen einerIntervention und einem Ereignisvorliegt. Es wird daher besonderesAugenmerk auf die klinische Rele-vanz, Kausalität und auch dieQualifikation der Berichtendengerichtet. Wichtig ist auch, ob dieInformation neu ist. Ist die Evidenzstark, die Qualifikation des Be-richtenden hoch (medizinisch be-stätigt), der Fall klinisch relevant,die Kausalität möglich und liegenggf. schon ähnliche Informationenvor, gilt das Signal als validiert. InTab. 2 ist ein fiktives Beispiel dar-gestellt. “Abdominal pain” und“rash” sind bereits bekannte Ne-benwirkungen und sind de factokeine (neuen) Signale mehr. Da-gegen wurden “headache” und“tachycardia” neu identifiziert.Aufgrund der Qualifikation undder medizinischen Bestätigung istzu vermuten, dass “tachycardia”bereits jetzt als validiertes Signal

gesehen werden kann, während“headache” einer späteren, ge-naueren Überprüfung bedarf.

. Analyse und Priorisierung: Hierwerden u. a. die Bedeutung desSignals für die Patienten, in Ab-hängigkeit von Schweregrad undAusgang, Reversibilität und Prä-ventibilität beschrieben. Dazu ge-hören auch Fragen nach Kon-sequenzen eines Therapie-abbruchs, bzw. Alternativthera-pien. Stärke und Konsistenz derKausalitätsbewertung werden hierebenso analysiert wie ein mögli-cher Einfluss auf die öffentlicheGesundheit (z.B. die Zahl mögli-cherweise betroffener Patienten).Validierung und Analyse erlaubendann, das Signal zu priorisieren,d.h. insbesondere einen Zeitrah-men zu bestimmen, innerhalbdessen das Signal weiter zu bear-beiten, bzw. ggf. abzuschließen ist.Auch dies wird dokumentiert.

. Bewertung: In der Bewertung wirddie Notwendigkeit weiterer Daten-erhebungen evaluiert. Dies schließtevtl. notwendige regulatorischeMaßnahmen ein. Signale könntenauch in einem erweiterten kli-nischen Kontext (z.B. Standardi-zed MedDRA Queries (SMQs)) be-wertet werden.

. Maßnahmen: Die vorher durch-geführten Analysen führen zu derEmpfehlung, entweder keine oder

Pharm. Ind. 75, Nr. 1, 48–54 (2013)© ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Naser und Hennig · Signal Detection 53

Tabel le 2

Beispiel Signalvalidierung anhand der Qualifikation der Berichtenden.

ReactionQualification

Consumer Others Pharmacy Physician Unknown

Abdominal pain 32 1 13 1 0

Glaucoma 1 0 1 1 1

Headache 5 3 1 1 1

Tachycardia 2 1 2 4 1

Hepatitis 3 0 0 1 2

Insomnia 2 1 2 1 1

Rash 16 8 3 2 1

Fett gedruckt sind Beispiele für mögliche Signale.

kologischen Eigenschaften des Prä-parates. Letzteres ist insbesondererelevant, wenn bestimmte Aufgabenund Verantwortlichkeiten (z.B. Sig-nal Detection) externen Dienstleis-tern oder rein statistischen Verfahrenüberlassen werden.

Um das Risiko des Übersehens zuvermeiden oder zu minimieren, bie-ten sich Checklisten oder einfacheFließdiagramme an. Ein solchesstrukturiertes Vorgehen ist in Abb. 2schematisch dargestellt.

Beim Eingang einer Nebenwir-kungsmeldung wird der Fall zu-nächst danach beurteilt,. ob die Qualität der Daten für eineweitere Bewertung ausreichend ist.

. ob er schwerwiegend ist oder nichtund

. ob er bekannt ist oder nicht (lautFachinformation/SPC)

Die weitere Bewertung schließt ins-besondere die Frage des Kausal-

zusammenhangs ein, wobei zeitlicheund pathophysiologische Plausibili-tät, Ausgang der Nebenwirkung, al-ternative Ursachen u. a.m. beurteiltwerden. Falls bei einem bisher unbe-kannten Ereignis der Zusammen-hang möglich erscheint und keinealternativen Ursachen für die Neben-wirkung erkennbar sind, legt dies einSignal nahe. Es sei hier betont, dassdies nur eine Möglichkeit der medizi-nischen Bewertung darstellt. MancheFirmen und Behörden nutzen jedochAlgorithmen für die Kausalitäts-bewertung, für die bisher allerdingskeine Validierung vorliegt.

Auch wenn die bisher in Deutsch-land notwendige wissenschaftlicheBewertung im Rahmen der Meldungnach Inkrafttreten der „16. AMG-No-velle“ zukünftig nicht mehr verpflich-tend ist, bleibt sie für die Beurteilungvon Signalen unverzichtbar. Solltedie Datenlage bei der initialen Be-

wertung (ggf. trotz zusätzlicher In-formationseinholung, z.B. über eineLiteraturrecherche) für die Qualifi-zierung eines Signals nicht ausrei-chen, kann das Ereignis im Kontextanderer vergleichbarer Meldungenim Rahmen quantitativer Methodenspäter als Signal qualifiziert werden.

4.2 Quantitative MethodenBei dieser weitergehenden Form derSignaldetektion steht nicht der Ein-zelfall, sondern die gesamte Pharma-kovigilanz-Datenbank im Fokus. Ähn-lich wie bei der qualitativen Methodeist ein strukturiertes Vorgehen zuempfehlen. Es können – wenn sinn-voll – alle Produkte und alle Ereig-nisse in der Analyse betrachtet wer-den. Der Grundsatz ist: Vergleich vondem was ist, mit dem, was vorher war.Dies gilt sowohl für die hier vor-gestellten relativ einfachen Variantenquantitativer Methoden, als auch für



Abbildung 2

Signal Detection Flow Chart.


weitere Maßnahmen durchzufüh-ren. Die Entscheidung über ggf.weitere Maßnahmen geht in derRegel über die PV-Abteilung hin-aus, und schließt naturgemäß oftauch betroffene Behörden mit ein.Mögliche Maßnahmen reichenvom weiteren Beobachten desEreignisses (Close Monitoring),der Änderung der Produktinfor-mationen (z.B. der Aufnahmeneuer Nebenwirkungen oderWarnhinweise), über der Durch-führung zusätzlicher Studien (z.B.Post Authorisation Safety Studies(PASS)) bis hin zum Rückruf undRuhenlassen der Zulassung.

6. Schlussfolgerungen

Im Rahmen ihrer Pharmakovigilanz-Aktivitäten und -Verantwortung sindZulassungsinhaber zur Signal De-tection verpflichtet. Diese Aufgabe giltnicht nur für multinationale Kon-zerne mit großen Pharmakovigilanz-Datenbanken, sondern auch für kleineund mittlere Unternehmen. Auchwenn sich KMUs bei der Suche nachSignalen vielen Herausforderungenstellen müssen, ist Signal Detectionauch dort sinnvoll und umsetzbar.Abhängig von der Art der Produkte,der Quantität und Qualität der berich-teten Nebenwirkungen, können meh-rere Methoden – oft in Kombination –zum Einsatz kommen.

Die Prozesse, einschließlich derSignal Definition(en), müssen genau,z.B. in Standard-Arbeitsanweisun-gen, beschrieben werden. Besondersgeeignet für die Aufgabe des SignalManagement sind qualifizierte Per-sonen mit fundierter Erfahrung so-wohl in regulatorischer als medizi-nischer Hinsicht, entweder im Hauseoder extern. Bei Delegation der Auf-gaben (intern oder extern) ist eineschriftliche Vereinbarung zu unter-zeichnen. Die Durchführung der Sig-nal Detection und der Umgang mitidentifizierten Signalen sind kontinu-ierlich zu überwachen. Das Ergebnisder Suche ist zu dokumentieren.

In gewisser Hinsicht ist Signal De-tection, oder genauer das Signal Ma-nagement, eine der Kernaufgabender Pharmakovigilanz. Stufenplan-beauftragte, andere MitarbeiterInnender PV und viele andere Funktions-träger sind hier gefordert. Es gibtdeutliche Hinweise, dass Behördenzunehmend Wert auf gerade diesenProzess legen.

L ITERATUR

[1] Zweites Gesetz zur Änderung arzneimit-telrechtlicher und anderer Vorschriften.Bundesgesetzblatt Jahrgang 2012 Teil INr. 50, ausgegeben zu Bonn am 25. Ok-tober 2012; Seite 2192 ff.

[2] Guideline on good pharmacovigilancepractices (GVP) – Module IX – Signalmanagement; http://www.emea.europa.eu/

docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129138.pdf

[3] Volume 9 – Pharmacovigilance – Medi-cinal Products for Human use and Vete-rinary Medicinal Products; http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-9/pdf/vol9_10-2004_en.pdf

[4] Council for International Organizationsof Medical Sciences (CIOMS) – Practicalaspects of signal detection in pharmaco-vigilance: Report of CIOMS WorkingGroup VIII; http://www.cioms.ch/frame_WGVIIIblurbDRAFT.htm

[5] Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission vom 19. Juni 2012über die Durchführung der in der Ver-ordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europä-ischen Parlaments und des Rates und derRichtlinie 2001/83/EG des EuropäischenParlaments und des Rates vorgesehenenPharmakovigilanz-Aktivitäten; http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2012:159:0005:0025:DE:PDF

[6] Eudravigilance Expert Working Group(EV-EWG). Guideline on the use of sta-tistical signal detection methods in theeudravigilance data analysis system;http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/11/WC500011434.pdf

[7] Teschke R. Black cohosh and suspectedhepatotoxicity: inconsistencies, confoun-ding variables, and prospective use of adiagnostic causality algorithm. A criticalreview. Menopause. 2010;17(2):426-40.

[8] Teschke R, Bahre R, Genthner A.Suspected black cohosh hepatotoxicity-challenges and pitfalls of causalityassessment. Maturitas. 2009;63(4):302-14.

Korrespondenz:Dr. med. Belal Naser,Stufenplanbeauftragter/Head of Drug Safety,Schaper & Brümmer GmbH & Co. KG,Bahnhofstr. 35,38259 Salzgitter (Germany),e-mail: [email protected]



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Im Rahmen ihrer Pharmakovigilanz-Aktivitäten und -Verantwortung sindZulassungsinhaber zur Signal De-tection verpflichtet. Diese Aufgabe giltnicht nur für multinationale Kon-zerne mit großen Pharmakovigilanz-Datenbanken, sondern auch für kleineund mittlere Unternehmen. Auchwenn sich KMUs bei der Suche nachSignalen vielen Herausforderungenstellen müssen, ist Signal Detectionauch dort sinnvoll und umsetzbar.Abhängig von der Art der Produkte,der Quantität und Qualität der berich-teten Nebenwirkungen, können meh-rere Methoden – oft in Kombination –zum Einsatz kommen.

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L ITERATUR

[1] Zweites Gesetz zur Änderung arzneimit-telrechtlicher und anderer Vorschriften.Bundesgesetzblatt Jahrgang 2012 Teil INr. 50, ausgegeben zu Bonn am 25. Ok-tober 2012; Seite 2192 ff.

[2] Guideline on good pharmacovigilancepractices (GVP) – Module IX – Signalmanagement; http://www.emea.europa.eu/

docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/06/WC500129138.pdf

[3] Volume 9 – Pharmacovigilance – Medi-cinal Products for Human use and Vete-rinary Medicinal Products; http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-9/pdf/vol9_10-2004_en.pdf

[4] Council for International Organizationsof Medical Sciences (CIOMS) – Practicalaspects of signal detection in pharmaco-vigilance: Report of CIOMS WorkingGroup VIII; http://www.cioms.ch/frame_WGVIIIblurbDRAFT.htm

[5] Durchführungsverordnung (EU) Nr. 520/2012 der Kommission vom 19. Juni 2012über die Durchführung der in der Ver-ordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europä-ischen Parlaments und des Rates und derRichtlinie 2001/83/EG des EuropäischenParlaments und des Rates vorgesehenenPharmakovigilanz-Aktivitäten; http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2012:159:0005:0025:DE:PDF

[6] Eudravigilance Expert Working Group(EV-EWG). Guideline on the use of sta-tistical signal detection methods in theeudravigilance data analysis system;http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/11/WC500011434.pdf

[7] Teschke R. Black cohosh and suspectedhepatotoxicity: inconsistencies, confoun-ding variables, and prospective use of adiagnostic causality algorithm. A criticalreview. Menopause. 2010;17(2):426-40.

[8] Teschke R, Bahre R, Genthner A.Suspected black cohosh hepatotoxicity-challenges and pitfalls of causalityassessment. Maturitas. 2009;63(4):302-14.

Korrespondenz:Dr. med. Belal Naser,Stufenplanbeauftragter/Head of Drug Safety,Schaper & Brümmer GmbH & Co. KG,Bahnhofstr. 35,38259 Salzgitter (Germany),e-mail: [email protected]



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