Fisiopatologia Del Asma

ASMA ALERGICAASMA ALERGICA Sistema Inmunológico Sistema Inmunológico

V semestreV semestre

J. Hinestroza*, D. Jaramillo*, E. Jáuregui*, J. Mass*, J. Medina*, M. Paba*

*Programa de Medicina Universidad del Norte. Km5. Via Puerto Colombia. Barranquilla

“Asthma is an inflammatory disease caused by repeated immediate hypersensitivity and late-phase reactions in the lung leading to the clinicopathologic triad of intermittent and reversible airway obstruction, chronic bronchial inflammation with eosinophils, and bronchial smooth muscle cell hypertrophy and hyperreactivity to bronchoconstrictors”

Abdul K Abbas et al.

Tipos de Asma:

• Extrinseca (Alergica/Inmune)– Atopica - IgE– Ocupacional - IgG– A. Aspergilosis Broncopulmonar - IgE

• Intrinseca (No immune)– Inducida por aspirina– Inducida por Infeciones

• Asma alérgica:– Atopia– Antecedente familiar– Antecedente personal de

• Rinitis • Urticaria• Eccema

– Reacciones cutáneas positivas– Aumento de concentraciones sericas de Ig E– Pruebas de broncoprovocación específicas

MANIFESTACIONES CLINICAS

TOSDISNEA

SIBILANCIAS

• Enfermedad episódica

• Estado asmático

Prevalencia

• Enfermedad muy frecuente con impacto social inmenso

• Todas las edades

– Mitad : antes de los 10 años

– Infancia: V:M 2:1, A los 30 años: 1:1

• Enfermedad heterogénea– Factores Genéticos:

constitutivos• Atopia

– Factores Ambientales: Desencadenates

• Infecciones

• Exposiciones ocupacionales

• Alergénos

ETIOLOGÍA

GENETICA DEL ASMA: ATOPIAGENETICA DEL ASMA: ATOPIA

5 GENES A CONOCER5 GENES A CONOCER • ADAM 33,ADAM 33, que se expresa en los musculos bronquiales y

media la hiperreactividad en los procesos inflamatorios.

• El complejos pH1 – SETDB2 que codifican para factores de transcripción tanto de LB como T.

• DPP10 que codifica un péptido que puede alterar algunas citoquinas.

• GPRA que codifica una proteina del epitelio respiratorio inflamado.

• SPINK 2, codifica una proteína de serina.

• El gen del receptor para prostanoide DP (PTGDR) es necesario para que se manifieste al asma alérgica. Sus variantes por mutaciones disminuye la suceptibilidad al asma. Ese receptor liga la prostaglandina D2, el prostanoide mas abundante en las vías aéreas después del reto con alérgenos. Este receptor se encuentra en Mas y Eos.

• Factores ambientales: contaminacion del aire con particulas, polvo, y humo (cigarrillo y otros).

• El factor etiologico basicoEl factor etiologico basico es el de la sensibilización del individuo atopico a un alergeno:

• - Fecales de acaros intradomiciliarios.• - Caspas de gatos, perro.• - Cucarachas• - Esporas de hongos y externos como como polenes de

malezas, arboles y esporas de hongos.

• Infecciones virales por Adenovirus, influenza, VSR Adenovirus, influenza, VSR agravan o sostienen el asmaagravan o sostienen el asma y la convierten en un proceso inflamatorio crónico.

Componente infeccioso

• La interacción infección - asma tiene dos aspectos importantes. Uno como factor etiológico, otro como factor agravante.

• El primero se relaciona con el síndrome de desequilibrio de citoquinas, que se origina por un menor contacto en la infancia con gérmenes que podrían programar el sistema inmune hacia una respuesta Th1. Este mecanismo explicaría el incremento del asma en los países desarrollados.

Pathogenesis - Atopic Asthma:

Type I Hypersensitivity:

Barnes PJ

INFLAMMATIONINFLAMMATIONAirflow Limitation

SYMPTOMSCough Wheeze

Dyspnoea

TRIGGERS Allergens, Exercise,

Cold Air, SO2 Particulates

Pathogenesis:

AirwayHyperresponsiveness

Genetic*

INDUCERSAllergens,Chemical sensitisers,Air pollutants, Virus infections

Patogénesis

Mastocitos en la Patogenesis del asma

DEGRANULACION DE MASTOCITOS

Barnes PJ

Normal 5 Seconds 60 Seconds

Mast cells

• Mucosal mast cells : Tryptase MCs• Connective tissue mast cells : Chymase tryptase MCs

• Histamine, PGD2, LTC4 : induce bronchoconstriction mucous secretion, mucosal edema

• Cytokines (IL-4, IL-5, IL-13) : IgE synthesis, Th2 differentiation, eosinophilic inflammation

• TNF-α, TGF-ß, FGF, tryptase, chymase - activated fibroblasts : airway remodelling

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7 ’th edition P.893-915

Eosinofilos en la patogenesis del Asma

Epithelial cells: as an effector cells

• Physiochemical barrier

• Regulated recruitment, activation and differentiation of inflammatory cells in response to exogenous stimuli that cause epithelial damage from those cells remain– Upregulated expression of ICAM-1 – Proinflammatory cytokines (IL-1ß, TNF-α, IL-6)

– Cytokines (GM-CSF, G-CSF, IL-4, -13,-9, -5, -10, -11, -16, TGFß)

– Peptide mediators – endothelin-1 and -3 (bronchoconstriction)

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7 ’th edition P.893-915

The bronchial epithelium is highlighted as a key site for asthma pathogenesis

Stephen T. Holgate.JACI 2007;120:1233-44

IL-8 (CXCL8) Potent chemoattractant of neutrophils

Eotaxin (CCL11) Chemoattractant of eosinophils = CCR3

RANTES (CCL5) Predominant chemoattractant of eosinophils

TARC (CCL17) Chemoattractant for Th2 lymphocytes = CCR4

A Novel Cytokine : TSLP

Stephen T. Holgate.JACI 2007;120:1233-44

RBM

Picture from Middleton

Hyalinization and thickening of lamina reticularis

Smooth muscle

• Hyperplasia : larger airways (more characterized)• Hypertrophy : smaller airways• Cause from continuous irritation by mediators,

repeated episodes of bronchoconstriction, loss of inhibitory control with unopposed myogenic activity, EGF can induce airway smooth muscle mitogenesis

• Correlate with fatal asthma more than long-standing process

• Increase muscle mass : marked increase resistence to airway flow that may become life threatening

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7 ’th edition P.893-915

• Las ADAM 33 son una familia de metaloproteinasas que controlan la modulacion de la MEC al actuar sobre el colageno, y fibronectina.

• La ADAM 33 que se expresa en el fibroblasto y ML del arbol respiratorio facilita la proliferacion de estas celulas y el deposito de colageno debajo de la membrana basal del epitelio respiratorio e induce la hipertrofia muscular por lo cual e cree que tiene mucho que ver en el desarrollo de la cronicidad del asma bronquial

Mucous secreting elements

• Submucosal gland enlargement and goblet cell hyperplasia : histological hallmarks

• Numbers of goblet cells that secrete viscus mucus

increases, with a parallel reduction in cilated cells• Goblet cells occurred in the more peripheral airways

which are normally devoid of goblet cells• IL-4, IL-9, IL-13, TNF-α EGF play a significant role• Mucus (adhere and continuity with goblet cell apex)

mixed with inflammatory exudative plugs in the airways in fatal asthma

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7 ’th edition P.893-915

ST Holgate. Clin Exp Allergy 2008;38:872-97

Cellular Infiltration

• Multicellular process : – Eosinophils (mainly) – Neutrophils– CD4+ T lymphocytes– Mast cells : activated resident cells in airways– Macrophages and dendrtitic cells : both resident

cells and recruitment to the lung– NKT cells??

Recruited from circulation

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7 ’th edition P.893-915

• Las CÉLULAS implicadas en el asma tienen la capacidad de producir los mediadores habituales de esa enfermedad.– Relevantes: Eosinófilos (Nº Y grado de actividad)

• MEDIADORES: – Leucotrienos (potencia y persistencia de su efecto)

• PBME: Proteina Basica Mayor de los Eosinófilos• PCE : Proteína Catiónica Eosinófila.

Asthma Pathology - Modern view

Barnes PJ

Allergen

MucushypersecretionHyperplasia

VasodilatationNew vessels

Plasma leak Oedema

BronchoconstrictionHypertrophy/hyperplasia

Cholinergic reflex

Subepithelialfibrosis

Sensory nerve activation

Eosinophil

Mast cell

Th2 cell Neutrophil

Macrophage/dendritic cell

Mucus plugEpithelial shedding

Nerve activation

LeukotrienesC4, D4 & E4

Resumen de la acción de células y moléculas

Células dendríticas: capturan el alérgeno y la presenta a los linfocitos para iniciar la producción de IgE.

Mucosa Respiratoria: es una barrera mecánica por sus desmosoma de las células epiteliales y activa por la producción de moco que expulsa alergenos. Estás funciones pueden estar modificadas por infecciones virales, principalmente por: respiratorio sincilial (RSV), parainfluenza (PIV) y algunos rinovirus (RV).

Células epiteliales: producen citoquinas y quimioquinas para PMN (IL-8 y GM-CSF). Producen quitinasa q atrae macrófagos y eosinófilos. También en la fibrosis porque produce citoquinas q activan los fibroblastos -> producen TGF-β e indirectamente fibronectina, laminina y colágeno.

Endotelio vascular: tejido producen histamina y trombina -> células del endotelio secreta selectina en pocos min permitiendo la adhesión de PMN y macrófagos. Más tarde ELAM-1 refuerza este proceso y VCAM-1 facilita adhesión de linfocitos, y parece que estás dos móleculas permiten la migración selectiva de eosinófilos.

Mastocitos: mastocito + alergeno = liberación de mediadores

Histamina: principal acción es producir contracción del músculo liso peribronquialTriptasa: se libera simultaneamente q la histamina pero su efecto es más tardio y más duradero. Es broncoconstrictora: porque potencializa la acción de la histamina y degrada moléculas broncodilatadoras.Citoquinas: IL-3, IL-4, IL-5 y GM-CSF promueve la producción, diferenciación, adherencia al endotelio, activación y desagranulación de los eosinófilos. La IL-4 aumenta la expresión de VCAM para aumentar la adherencia eosinófilos, y los IL-2, IL-8 y RANTES son quimiotacticos para eosinófilos. IL-4, IL-5 e IL-6 estimula la sintesis de IgE, pero son inhibidas por TNFγ, IL-8 e IL-12. TNFα e IL-1 trae células del vaso al espacio peribronquial y las IL-8, IL-1 e IL-2 atraen y activan linfocitos.

Prostaglandinas y leucotrienos: los leucotrienos C4, D4 y E4 son broncoconstrictores q actúan en la fase tardía del asma, reforzado por varias prostaglandinas.S-nitrofotiol: su carencia genética es asociada al asma.ADAM-33: expresa en fibroblasto y músculo liso del árbol respiratorio facilita la proliferación de células y el depósito de colágeno debajo de la membrana basal del epitelio respiratorio e induce la hipertrofia muscular.Quimasas: más potentes segretagogos conocidos. Daña la membrana basal de la mucosa del árbol respiratorio y degrada el péptido intestinal vasoactivo, la sust P, la bradiquinina y la kalidina. Aumenta la permeabilidad capilar. Convierte Angiotensina II en angiotensina I, q es boncoconstrictora.Quimiocina: Atractante de eosinófilos, RANTES y eotaxinas.

Células y moléculasEosinófilos: hay eosinofilia por liberación de eotaxina por las células del epitelio bronquial, macrófagos y fibroblastos. Pasan al téjido pulmonar por la eotaxina y por IL-5. Origina los cristales de Charlot-Leiten.

Linfocitos CD4+: 40% Th2 y 60% Linfocitos asesinos naturales tipo T con cadena invariante (iNKT). Tiene secuencias glicoproteínicas que les permite reconocer glicoproteínas presentes en el polén.

Plaquetas: liberan el factor espasmogénico 5-HT.

Sistema Nervioso: utilizando el nervio vago y la acetilcolina como neurotransmisor causa contracción del músculo liso.

Normal Asmático

P. Jeffery 1998

Inflamacion de las vias respiratorias en el asma

Anatomía Patológica

Asthma - Micropathology

• Patchy necrosis of epithelium

• Sub-mucosal glandular hyperplasia

• Hypertrophy of bronchial smooth muscle

• Eosinophils, mast cells; lympho (TH2, CD4)

• Mucous plugs, Curschmann spirals,

• Charcot Layden crystals.

Pathology

• Epithelial desquamation• Thickening of lamina reticularis• Increased numbers of

myofibroblasts• Evidence of airway remodeling

– Hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscle

– Mucous gland hyperplasia

– Angiogenesis

Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles & Practice.7 ’th edition P.893-915

Stephen Holgate.JACI 2007:120;1233-44

Normal airway epithelium compared with mildly symptomatic atopic asthma

Picture from Middleton

The reason for that..

1. Fragility of epithelium

2. Defective of repairment

3. Tight junctions cannot fully developed

4. Loss of antioxidant function

5. Cytokines that damaged epithelium

Asthma Microscopic Pathology

ObstructedInflammedBronchi

Asthma - Bronchial morphology

• inflammation • Eosinophils• Gland

hyperplasia• Mucous plug in

lumen• Hypertrophy of

muscle layer

FISIOPATOLOGÍA

• Reducción del diametro de las vías aéreas– Bronconstricción– Congestión vascular– Edema– Secresiones

• Incremento de la resistencia en VR

• Disminución del VEF Y PEF

• Hiperinsuflación pulmonar y del torax

• Aumento del trabajo de la respiración

• Alteración de los gases arteriales

BIBLIOGRAFÍA

• http://www.youtube.com/watch?v=mONCssAgJgM• http://www.youtube.com/watch?v=y3bOgdvV-

_M&feature=related• Stephen Holgate et al.Middleton’s Allergy Principles &

Practice.7’th edition P.893-915.• William Rojas et al. Inmunologia de Rojas. 14ª edicion.

Corporacion para investigaciones Biologicas Cib. Colombia 2007. Pags 400 – 412

• Abdul K Abbas Celular and Molecular Immunology. 5th Edition. Elsevier Saunders. 2005 Pags 432 - 450