FISIOPATOLOGIA DA DIABETES MELLITUS Maria Cristina Marques Lab. Fisiopatologia da FFUL
DIABETES MELLITUS
Doença metabólica crónica, caracterizada por umaHiperglicémia.
Pode provocar a longo prazo lesões tecidularesgraves, nos olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos.
6ª Causa de morte por doença.
Dados estatísticosA diabetes tipo 2 é cerca de 8 a 10 vezes mais comum que
a tipo 1
Actualmente, 80 a 90 % dos doentes diabéticos tipo 2 sofre,
de obesidade
Nos países ditos ricos, a incidência de diabetes tipo 2 tem vindo a aumentar (2000 - 135.000.000 � 2025 -300.000.000)
90% dos casos de diabetes podem ser prevenidos com uma dieta e estilo de vida saudável
A diabetes é a sexta causa de morte a nível mundial
ILHÉU DE LANGERHANS
Células α, glucagon
Células β, insulina
Células δ, somatostatina
FACTORES QUE INTERFEREMNA SECREÇÃO DO ILHÉU DE
LANGERHANS
HORMONAS QUE INTERFEREM NO HORMONAS QUE INTERFEREM NO METABOLISMO DAMETABOLISMO DAGLUCOSEGLUCOSE
INSULINA
GLUCAGON
CATECOLAMINASH. DO CRESCIMENTOCORTISOL
(Lister et al. Constitution and insulin sensitivityin diabetes mellitus. Br.Med.J.376-379,1951)
Diabetes tipo I – doente jovem, magro, não arteriosclerótico com pressão arterial normal e manifestação súbita e aguda da doença
Diabetes tipo II -Doente idoso, obeso, arteriosclerótico, hipertenso, manifestaçãoinsidiosa dos sintomas
CLASSIFICACLASSIFICAÇÇÃO DA DIABETESÃO DA DIABETES
CLASSIFICAÇÃO DA DIABETES (1979)
A) PRIMÁRIA (sem outra patologia associada)1) Diabetes tipo I – dependente da insulina2) Diabetes tipo II – independente da insulina
a) não obesob) obeso
B) SECUNDÁRIA (a outra patologia)1) Doença pancreática crónica (ex: alcoolismo)2) Patologias hormonais
FeocromocitomaAcromegáliaCushingStress (ex:queimaduras extensas, pós-operatório etc)
3) Induzida por medicamentos (diuréticos, estrogénios,cortisona)4) Anomalias no receptor para a insulina ou auto-anticorpos5) Síndromes genéticos (ex:lipodistrofia)6) Diabetes gestacional
CLASSIFICACLASSIFICAÇÇÃO ACTUAL DA DIABETES (2002)ÃO ACTUAL DA DIABETES (2002)Quatro tipos clínicos etiológicamente distintos
Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 1 AutoimuneAutoimuneIdiopIdiopááticatica
Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 2 –– (A) (A) –– Não obesoNão obeso(B) (B) -- ObesoObeso
Devida à existência de insulinopenia relativa, com maior ou menor grau de resistência à insulina
Diabetes Diabetes GestacionalGestacional -- Qualquer grau de intolerância Qualquer grau de intolerância àà glucose registada na gravidezglucose registada na gravidez
Outros tipos especOutros tipos especííficos de Diabetes ficos de Diabetes –– exex: tipo MODY: tipo MODY((MaturityMaturity--onsetonset--diabetesdiabetes inin thethe youngyoung))
ETIOLOGIA DIABETES TIPO IETIOLOGIA DIABETES TIPO I
-AUTOIMUNE:
FORMA RÁPIDA: crianças e adolescentes
FORMA LENTA: adultos (LADA- Diabetes latenteautoimune do adulto)
- IDIOPÁTICASem autoanticorpos detectáveis
Insulinopénia absoluta por destruição das células Beta
CARACTERÍSTICAS DA DIABETES TIPO 1
-Afecta 5-10% dos diabéticos
-Ausência de produção de insulina e aumento do glucagon
-Manifesta-se nos jovens (12-14 anos nos rapazes, 10 a 12 nas raparigas)
-Presença de anticorpos ou não
-Associado ao HLA DR3 e DR4 ??
-Quadro clínico inicial- polidipsia, poliúria, polifagia, perda de peso
-Complicação mais frequente – coma cetoacidótico
-Insulinoterapia imprescindivel
Autoanticorpos Diabetes tipo 1
• Ac anti-células dos ilhéus (ICAS)+ em 70% dos casos ínicio+ em 2-3 % parentes em 1ºgrau+ em <0.5% da população normal
• Ac. Anti-insulina+ antes do aparecimento da DM+ sobretudo em crianças
• Ac. Anti-GADSubgrupo dos ICAS+ em 3-5% dos parentes em 1ºgrau
agente ambientalVirus, toxinas
Células β alteradas Activação de auto-anticorpos anti-Células β
Lesão imunitária da células βMediada por AC e linfócitos ↓ Síntese de insulina
Diabetes mellitus
Com destruição de mais de 80% da células βSem alteração das células α
Fisiopatologia da Diabetes tipo 1Genes de susceptibilidade ligados ao
HLA DR
InsuliniteLesão células β
Proteólise Lipólise↓ glucose ↑glicogenólise
hiperglicémia
Perda água e iões
desidratação
hemoconcentração
Hipotensão, hipoperfusão
Ins. renal
Coma
↑gluconeogénese
↑amoniémia
↑ N urinário
↑cetogénese
cetonémia
Acidosemetabólica
Saída K+das células
Coraçãodisritmias ou infarto
COMPLICAÇÕES
AGUDAS DA
DIABETES
MELLITUS tipo 1
Falta insulina
Morte
Glicosúria e diurese
CARACTERÍSTICAS DA DIABETES TIPO 2-Afecta 90 a 95% dos diabéticos (EUA – 2% dos ind. com mais de 45 anos)
-Niveis séricos de insulina, normais, baixos ou elevados
-Aumento dos níveis séricos de glucagon
-Manifesta-se nos adultos (45 anos)
-Doença de carácter familiar – transmissão poligénica
-Quadro clínico inicial-podem apresentar hiperglicémia sem sintomatologia
-Complicação mais frequente – coma hiperosmolar
-Não necessitam inicialmente de insulinoterapia (podem transitar de umestado ao outro)
- Associada à obesidade (factor ambiental)
Duas deficiências metabólicas da DM Tipo II:
Resistência à insulina ⇒⇒⇒⇒ diminuição dos tecidos em responder à insulina
Disfunção das células β ⇒⇒⇒⇒ inadequada secreção de insulina (muitas vezes, consequência da resistência à insulina)
Resistência à Insulina:
• Resistência aos efeitos da insulina na mobilização, metabolismo e armazenamento da glucose.
Patogénese
Hiperglicémia
Factores responsáveis pela ⇓ da sensibilidade àinsulina:
Mutações nos genes do receptor e da sua via de sinalização:
- Evidenciado pelo knockout dos genes que codificam para as proteínas de sinalização
RARO
Obesidade:
- Um dos principais fenómenos causadores da doença;
- O risco de contrair DM Tipo II para com IMC elevados (>30)
- A obesidade abdominal tem maior efeito sobre a resistência á insulina
Patogénese
PORQUÊ?
� Adipocinas
- Hormonas proteicas que os adipócitos libertam para a circulação sistémica em resposta a alterações metabólicas.
A sua desregulação pode levar à Resistência à Insulina
Ex.:- Adiponectina- Resistina- Leptina Actua ao nível dos receptores do SNC com vista a induzir a
saciedade ⇒ induz sensibilidade à insulina
Concentrações reduzidas podem originar resistência
Patogénese
PORQUÊ?� Ácidos gordos livres (FFAs – free fatty acids)
Nível de triglicéridos intracelular muito aumentado no músculo e no fígado
Triglicéridos intracelulares e produtos do metabolismo dos Ácidos Gordos são potentes inibidores da sinalização pela insulina
RESISTÊNCIA
Patogénese
- A Resistência à Insulina na DM Tipo II é um fenómeno complexo e multifactorial -
Disfunção das células β:
- ⇑ secreção de insulina devido à elevada necessidade das células periféricas em glucose
Em estados de Resistência:
Hiperinsulinémia (compensação) pode manter-se durante anos
Inadequação: DM Tipo II
Patogénese
� Disfunção qualitativa:
Perda do padrão normal de secreção da insulina. Com o passar do tempo, ela deixa de ser adequada ⇒ DM Tipo II
Disfunção das células β:
� Disfunção quantitativa:
Degenerescência dos Ilhéus de Langerhans e formação de ilhéus amilóides - AMILOIDOSE
Patogénese
FISIOPATOLOGIA DA DIABETES TIPO 2(multifactorial)
Resistência à insulina(niveis plasm. de Ins. ↑ )
Lesão das células beta
Intolerância à glucose
Diabetes tipo 2
Síndrome de diabetes tipo 1 – like(diabetes insulino-dependente)
Redução do nºde células β β β β
Toxicidade da glucose
Deposição de amiloide nos ilhéus
FISIOPATOLOGIA DO COMA HIPEROSMOLAR
HIPERGLICÉMIA
DESIDRATAÇÃO Ausêcia de cetoacidose
Perda de águaintracelular
Aumento daosmolaridade
Desidrataçãointracelular
Diminuição ác.Gordos livres
Perda de águae sódio
Desidrataçãoextracelular
Aumento da ADH
Diurese osmótica
Aumento do gradienteGp/G LCR
Manifestações neurológicas
DesidrataçãocelularCerebralDesidrataçãoLCR>Na do LCR
DiminuiçãoDa insulina plasmática
Diabetes
Diminuição ác.Gordos
Manifestações multisistémicas da Diabetes
Manifestaçõesmais graves:
• Doença Cardiovascular (43%)Doença renal• Doença ocular
D. Vascularcerebral
aterosclerose
NeuropatiaPeriféricaparestesias
NeuropatiaPeriférica com
ulceração
RetinopatiaCataratasglaucoma
Isquémia domiocárdio
nefropatia
Infecçõescutâneas
Necrobioselipoidica
Isquémia dos memb.inferiores(gangrena)
Claudicaçãointermitente
49%
35%40%
Patologias Associadas
� A DM Tipo II é a causa de diversas patologias associadas. Estas advêm do excesso de glicose que vai entrar em alguns processos metabólicos, dos quais se destacam:
Glicosilação não enzimática
- A glicose liga-se ao grupo amino de proteínas intra ou extracelulares. Esta reacção vai formar produtos terminais de glicosilação avançada (AGE).
- Os AGE provocam o cross-linking do colagénio tipo I (diminui a elasticidade dos vasos) e do tipo IV (diminui a adesão celular).
- Proteínas plasmáticas como a albumina ligam-se às membranas basais glicosiladas provocando enrigecimento.
Patologias AssociadasActivação da proteína cinase C
(PKC)
Iões cálcio DAG (diacilglicerol)
PKC
(activação) Hiperglicemia
(estimula síntese)
• Produção de VEGF (vascular endothelial growth factor)
- Actividade ⇑ de Endotelina-1 (vasoconstritor) e actividade ⇓ de eNOS – sintetase de monóxido de azoto endotelial (vasodilatador)
- Produção de moléculas pró-fibrinogénicas como TGF-β
- Produção da molécula pró-coagulante PAI-1
- Produção de citocinas pró-inflamatórias
Microangiopatia e Retinopatia Diabética
Hiperglicémia com distúrbios na via do poliol
Patologias Associadas
• Nos tecidos que não necessitam de insulina para transportar a glucose (células nervosas, rins, vasos sanguíneos)
HIPERGLICÉMIA
⇑ Glucose intracelular
⇓ GSH
⇑ Susceptibilidade da célula ao stress oxidativo
Doença macrovascular:• Característica de vasos sanguíneos como a aorta e outras
artérias de grande e médio calibre.
• A hiperglicémia tende a aumentar as concentrações de lípidos no sangue que provocam uma aterosclerose
acelerada, causando:
-hipertensão arterial;
-insuficiência cardíaca;
-infarto do miocárdio;
-gangrena;
-claudicação intermitente.
Patologias Associadas
Microangiopatia:• Ocorre um espessamento difuso da membrana basal,
principalmente nos capilares, por deposição de colagénio, sobretudo do tipo IV.
• As paredes dos vasos ficam danificadas, podendo romper-se e criar hemorragias. Os capilares ficam mais permeáveis às proteínas plasmáticas.
• É especialmente evidente nos capilares da pele, músculo esquelético, retina, glomérulos renais e medula renal.
Patologias Associadas
Complicações oculares:
• Os vasos sanguíneos da retina ficam lesados. Surge a retinopatia
Patologias Associadas
- Na retinopatia pré-proliferativa existem muitas vezes microaneurismas. Caracteriza-se também por haver maior permeabilidade dos capilares, originando edemas.
- Já a retinopatia proliferativa é caracterizada por existir proliferação de vasos sanguíneos à superfície do nervo óptico e da retina.
- Outras consequências podem ser o glaucoma e as cataratas.
Nefropatia diabética:
• Podem ocorrer lesões glomerulares, vasculares renais ou pielonefrite.
Patologias Associadas
Espessamento da membrana basal dos capilares glomerulares, ao aumento difuso da matriz mesangiale a depósitos de matriz laminar na periferia dos glomérulos.
Aterosclerose renal e a pielonefrite(inflamação aguda ou crónica dos rins) também surgem com maior frequência nos diabéticos.
A função renal é afectada, perdendo-se proteínas pela urina - proteinúria.
Neuropatia diabética:
• Quer os nervos motores quer os receptores sensoriais distaise os nervos do sistema nervoso autónomo são afectados pela reduzida quantidade de açúcar disponível para as suas células.
• Os doentes diabéticos sofrem assim de:-perda de sensibilidade nas extremidades;-alteração da função motora;-oscilações na pressão arterial;-alterações no funcionamento gastrointestinal
Patologias Associadas
Quem deve fazer o teste da glicémia ?
-Todas as pessoas com mais de 45 anos(se o teste for normal repetir de 3 em 3 anos)
- Deve ser feito a pessoas mais jovens quando:ObesasTenham um parente em 1º grau com diabetesTenham tido diabetes gestacional ou um bébé com mais de 4 KgSejam hipertensas (>140/90)Tenham um valor de triglicéridos ≥ a 250 mg/dl Num teste anterior tenham demonstrado I.G.
Tolerância oral à glucose diminuída (TDG) quando os valores do jejum são < 126 mg/dl e às 2h estão entre 140 e 200 mg/dl
DIAGNDIAGNÓÓSTICO DE DIABETESSTICO DE DIABETES(plasma venoso)(plasma venoso)
Anomalia da Glicémia em jejum (AGJ) - ≥ 110 e ≤ 126 mg/dl
I- Glicémia em jejum ≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/l)ou
II- Sintomas clássicos mais glicémia ocasional ≥ 200 mg/dlou
III- Glicémia ≥ 200 (11.1 mmol/l), na PTOG
• Administração oral de 75g de glucose
• Colheitas de sangue aos 60 e 120 min.
O diabético apresenta valores no jejum > a 126 mg/dl e às2 h valores > a 200 mg/dl
TESTE ORAL DE TOLERÂNCIA À GLUCOSE
MONITORIZAÇÃO LABORATORIAL DODOENTE DIABÉTICO
Quantificação da hemoglobina A1c (V.N. < 6%)Traduz a glicémia nos 120 dias anteriores
Quantificação da microalbuminúria (valores de albumina na urina inferiores a 30 mg/24h)
Pesquisa de acetona urinária (Diabetes tipo 1)
Triglicéridos, colesterol, LDL e HDL
FISIOPATOLOGIA DA DIABETES GESTACIONALFISIOPATOLOGIA DA DIABETES GESTACIONAL(semelhante (semelhante àà da diabetes tipo 2)da diabetes tipo 2)
Prevalência Prevalência --4%4%
- Aumento da resistência à Insulina no final do 2ºtrimestre e durante todo o 3ºdevido à presença de hormonas anti-insulínicas (cortisol, prolactina,Progesterona) que diminuem o nº de receptores eAfectam os mecanismos intracelulares.
-Aumento da secreção de insulina
-Esgotamento das células β