Top Banner
FARMACOLOGIA GENERALĂ Absorbţia : este procesul prin care are loc pătrunderea substanţelor active în circulaţia sangvină. Pentru efecte sistemice substanţele medicamentoase trebuie să se absoarbă. Substanţele care nu se absorb prezintă numai un efect local, ele penetrând foarte puţin prin tegumente. Absorbţia depinde de două condiţii: A) - proprietăţi ale medicamentelor B) - suprafaţa de absorbţie Căile de absorbţie ale medicamentelor 1) Naturale 2) Artificiale, adică prin injectare 1. Căi naturale a) Calea digestivă sau enterală: înseamnă administrarea medicamentelor pe cale orală, prin înghiţire, per os. - cavitatea bucală: nitroglicerina administrată perlingual sau sublingual - stomacul: aspirina, fenobarbitalul - intestinul subţire - calea rectală: ocoleste bariera hepatică b) Calea pulmonară: este o cale directă de absorbţie a medicamentelor. Suprafaţa mare a alveolelor pulmonare constituie o condiţie favorabilă pentru absorbţia gazelor şi vaporilor. c) Alte căi mucoase: - sacul conjunctival - mucoasa urogenitală d) Tegumentul: histamina, fenilbutazona 2. Căi artificiale – parenterale a) Căi extravasculare: - calea subcutanată înseamnă administrarea soluţiilor injectabile în ţesutul conjunctiv subcutanat de unde substanţele se absorb prin capilarele sangvine şi limfatice. Soluţiile ce se administrează pe această cale trebuie să corespundă următoarelor cerinţe: să fie izotonice, să aibă pH cât mai aproape de neutralitate (cuprins între 6-8) , 1
52

Farmacologie sinteza

Dec 18, 2014

Download

Documents

Kinga Timea

rezumat/sinteza farmacologie
Welcome message from author
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Page 1: Farmacologie sinteza

FARMACOLOGIA GENERALĂAbsorbţia: este procesul prin care are loc pătrunderea substanţelor active în circulaţia sangvină. Pentru efecte sistemice substanţele medicamentoase trebuie să se absoarbă. Substanţele care nu se absorb prezintă numai un efect local, ele penetrând foarte puţin prin tegumente.

Absorbţia depinde de două condiţii:A) - proprietăţi ale medicamentelorB) - suprafaţa de absorbţie

Căile de absorbţie ale medicamentelor1) Naturale2) Artificiale, adică prin injectare

1. Căi naturalea) Calea digestivă sau enterală: înseamnă administrarea medicamentelor pe cale orală, prin înghiţire, per os.

- cavitatea bucală: nitroglicerina administrată perlingual sau sublingual - stomacul: aspirina, fenobarbitalul- intestinul subţire - calea rectală: ocoleste bariera hepatică

b) Calea pulmonară: este o cale directă de absorbţie a medicamentelor. Suprafaţa mare a alveolelor pulmonare constituie o condiţie favorabilă pentru absorbţia gazelor şi vaporilor. c) Alte căi mucoase: - sacul conjunctival- mucoasa urogenitalăd) Tegumentul: histamina, fenilbutazona 2. Căi artificiale – parenteralea) Căi extravasculare:- calea subcutanată înseamnă administrarea soluţiilor injectabile în ţesutul conjunctiv subcutanat de unde substanţele se absorb prin capilarele sangvine şi limfatice. Soluţiile ce se administrează pe această cale trebuie să corespundă următoarelor cerinţe: să fie izotonice, să aibă pH cât mai aproape de neutralitate (cuprins între 6-8) , substanţele să fie neiritante pentru a nu produce inflamaţii sau necroze şi cantitatea este limitată. - calea intracutanată sau intradermică înseamnă administrarea soluţiei injectabile între straturile pielii, introducând cantităţi mici în scop de testare, şi de desensibilizare a organismului.- calea intramusculară este cel mai frecvent abordată, datorită următoarelor avantaje: circulaţia sangvină bogată şi procesele metabolice mai active favorizează dispersia medicamentelor; se pot administra şi soluţii hipertonice; pH-ul soluţiilor poate fi diferit, se pot administra substanţe iritante (ex. fenilbutazona) şi pe această cale se administrează soluţiile uleioase, suspensiile şi emulsiile. Există reţineri la abordarea acestei căi la sugari şi copii mici, care au musculatura mai puţin dezvoltată şi anumite substanţe ar putea provoca leziuni locale.

b) Căi intravasculare:

1

Page 2: Farmacologie sinteza

- calea intravenoasă prezintă următoarele avantaje: efectul este rapid, util în urgenţe, concentraţia plasmatică a substanţei creşte foarte repede, pe această cale se pot administra soluţii injectabile ce nu pot fi administrate subcutanat sau intramuscular, de exp. citostatice, soluţii hipertonice (care se diluează în sânge), soluţii cu pH diferit (sângele având capacităţi de tampon) şi prin perfuzie lentă se pot administra cantităţi mari de lichide. Această cale prezintă şi unele restricţii: nu se pot injecta soluţii uleioase (produc embolii), nu se injectează suspensii şi emulsii, nu se administrează substanţe hemolitice şi hemaglutinante. Soluţia injectabilă să fie sterilă, apirogenă.c) calea intracardiacă abordată numai în resuscitare cardiacă, în caz de stop cardiac.d) căile prin seroase când se urmăresc efecte locale :- intraperitoneal - este o cale foarte bună de absorbţie, excelentă în farmacologia experimentală.- măduva osoasă, permite o absorbţie bună şi efecte sistemice rapide- intratecal sau intrarahidian, când soluţia se injectează în spaţiul subarahnoidian. Este abordată în meningite, în anestezie, dar susceptibilitatea mare a meningelui la efectul iritant al unor substanţe impune restricţii.

Încetinirea absorbţiei medicamentelor Încetinirea absorbţiei medicamentelor este necesară pentru două scopuri:- când se doreşte prelungirea efectului local şi atenuarea efectelor generale, de exp. pentru anestezia locală se asociază soluţia anestezică cu substanţe vasoconstrictoare.- la administrarea de preparate retard (depozit), când vrem să obţinem efect uniform pe o durată mai lungă de timp, administrând la intervale mai mari doze corespunzătoare de medicamente. Pentru aceasta preparatele administrate intramuscular pot fi modificate în felul următor: administrarea de soluţii uleioase cu absorbţie lentă, folosirea de excipienţi macromoleculari care încetinesc absorbţia, includerea substanţei active sub formă de suspensie în vehicol apos sau uleios şi administrarea de compuşi ai substanţei active care se scindează lent în organism, încetinind absorbţia (esteri cu acizi graşi, hormoni).

Distribuţia este a doua etapă a farmacocineticii şi ea se realizează prin circulaţia sangvină, şi prin difuziune prin pereţii capilari. Cu cât difuziunea medicamentului se face într-un spaţiu lichidian mare, cu atât scade concentraţia sa după administrarea unei doze. Distribuţia se poate caracteriza printr-un parametru farmacocinetic numit volum de distribuţie aparent (Vd).

Biotransformarea sau metabolizarea medicamentelorMedicamentele în organism suferă transformări chimice care le modifică proprietăţile biologice şi fizico-chimice, cu mare influenţă asupra eficacităţii. Substanţele pot fi inactivate, contribuind la procesul de detoxifiere al organismului, alteori ele sunt activate, ducând la compuşi mai activi din punct de vedere biologic. Substanţele care prin metabolizare se activează se numesc "pro-drug". Reacţiile de biotransformare pot fi clasificate în două categorii:

2

Page 3: Farmacologie sinteza

- reacţii din faza I: prin care se produc modificări structurale în molecula substanţei medicamentoase prin oxidare, reducere, hidroliză sau prin reacţii mixte.- reacţii din faza a II-a: care se mai numesc reacţii de conjugare sau de sinteză, care se produc uneori fără a necesita reacţiile din faza I.

Eliminarea medicamentelorAcest proces se realizează parţial prin excreţie, dar şi prin inactivarea

medicamentelor în urma proceselor de metabolizare. Rata globală a eliminării medicamentelor din organism se poate exprima prin noţiunea de clearance (Cl), care cifric se exprimă prin Cl plasmatic total (Clt). Clt = Vd x Ke

Vd = volumul de distribuţie aparent

Ke = constanta de eliminare

- filtrarea glomerulară prin care se elimină substanţele dizolvate în plasma sangvină

(numai substanţele liber difuzibile)

- secreţie glomerulară, proces de transport activ prin care se elimină substanţe medicamentoase legate de transportori. - reabsorbţia tubulară este un proces de redifuziune pasivă prin care medicamentele ajung înapoi în plasmă, scăzând rata eliminării.

PRINCIPALII PARAMETRI FARMACOCINETICICele patru etape fundamentale ale farmacocineticii, absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia determină concentraţia de medicament la locul de acţiune.

Bd = biodisponibilitateaVd = volum aparent de distribuţieClt = clearance plasmatic totalt1/2 = timp de înjumătăţire biologic (ce se deduce din primii trei parametri)

Biodisponibilitatea = Bd (F) reprezintă fracţia din doza administrată care ajunge în circulaţia sistemică. Ea depinde de cedarea substanţei, absorbţia şi metabolizarea presistemică. Ea se calculează astfel:

Cp.o. Cp.o.Bd % = ------- 100 sau F = ------

Ci.v. Ci.v.în care: Cp.o. = concentraţia plasmatică la administrare orală

Ci.v. = concentraţia plasmatică la administrare ivO altă modalitate de calcul foloseşte aria de sub curba (ASC) concentraţiei

plasmatice, în funcţie de timp:

ASCoBd % = ------ x100

3

Page 4: Farmacologie sinteza

ASCivîn care: ASCo = aria sub curbă la administrare orală

ASCiv = aria sub curbă la administrare intravenoasăValori mici ale biodisponibilităţii pot arăta o absorbţie incompletă sau o

inactivare în tubul digestiv la prima trecere prin ficat.Volumul aparent de distribuţie = Vd adică volumul total de lichid în care s-a dizolvat medicamentul, aşa cum rezultă din concentraţia sa în plasmă.

QVd = ----- Co

în care Q = cantitatea totală de medicament administrat (de obicei iv) Co = concentraţia plasmatică iniţială (obţinută grafic prin extrapolare)

Clearance-ul = Clt este parametrul farmacocinetic primar care arată viteza de eliminare. Clearance-ul plasmatic al unui medicament reprezintă volumul de plasmă epurat de medicament în unitatea de timp. Valorile se redau în ml/min sau l/oră, raportat la greutatea corporală.

Clt = Clrenal + Clhepatic +...............Clx

Timpul de înjumătăţire = t1/2 = timpul necesar scăderii la jumătate a concentraţiei de medicament în plasmă. El este un parametru primar deoarece depinde atât de volumul de distribuţie cât şi de procesul de epurare.

Relaţii între doza şi efectul produsÎn vederea obţinerii efectului dorit medicamentul trebuie administrat într-o doză adecvată. Mărimea acestei doze influenţează concentraţia substanţei la locul de acţiune.Relaţii între doză şi efect. Pentru stabilirea acestor relaţii se urmăreşte efectul medicamentului corelat cu doza administrată.Evaluarea cantitativă a efectului se poate realiza prin două modalităţi:a) efecte gradate sunt efecte a căror intensitate se poate măsura, modificându-se în funcţie de doză, de exemplu creşterea sau scăderea tensiunii arteriale, sau modificări ale glicemiei.b) efecte cvantale se mai numesc alternative sau efecte de tipul tot sau nimic, înregistrând doar prezenţa sau absenţa lor. De exp. apariţia sau inhibiţia unei crize convulsive, supravieţuire sau moarte. Relaţia exponenţială (B), cu aspect de hiperbolăRelaţia liniară (A), se prezintă ca o dreaptă datorită faptului că intensitatea efectului creşte proporţional cu doza.Relaţia sigmoidă (C), de forma unui S alungit are o porţiune centrală aproape dreaptă în timp ce în porţiunile iniţială şi terminală curba se aplatizează.

Tipuri de doze şi relaţii între dozeÎn funcţie de efectul produs deosebim următoarele tipuri de doze:

4

Page 5: Farmacologie sinteza

- Doze eficiente sau eficace, DE sunt cantităţi care provoacă anumite efecte farmacodinamice. În practică acestea sunt dozele terapeutice sau curative. Acest domeniu începe cu doza eficientă minimă, care la indivizii cei mai sensibili produce efect şi ajunge până la doza maximă tolerată (DE100) care produce efect la toţi indivizii. Doza cea mai semnificativă din punct de vedere biologic şi statistic este doza eficientă medie (DE50) care provoacă efectul la 50% din cazuri. Situându-se în dreptul celei mai abrupte părţi a curbei doză-efect, DE50 poate fi determinată cu cea mai mare precizie şi este evaluarea cea mai reprezentativă pentru întreaga populaţie. - Doze toxice sunt cantităţi de medicament care produc efecte toxice, începând cu doza toxică minimă până la doza maximă tolerată.- Doze letale (DL) produc intoxicaţii letale. Ele sunt doze mai mari decât dozele toxice. Deosebim doza letală minimă, respectiv DL1, DL5, DL25, ce se pot determina pe experienţe pe animale, apoi doza letală absolută (DL100), dar cea mai semnificativă este doza letală medie (DL50) adică acea cantitate care duce la sucombarea a 50% din animalele de experienţă. Relaţii între doze: utilitatea terapeutică a unui medicament respectiv riscul administrării lui depinde de raportul dintre dozele terapeutice şi toxice. În practică se folosesc următoarele expresii:- zona maniabilă sau zona terapeutică indică intervalul dintre doza minimă activă (DE minimă) şi doza maximă tolerată.- indicele terapeutic (IT) este egal cu DL50/DE50. Cu cât acest raport este mai mare cu atât este mai puţin riscant tratamentul cu medicamentul respectiv.- factorul absolut de securitate este raportul DL1/DE99, un indice mai riguros pentru clinică, dar mai greu de stabilit.- marginea de siguranţă este distanţa dintre doza terapeutică maximă şi doza toxică minimă a medicamentului.

Interacţiunile medicamentelora) Sinergismul constă în intensificarea unor efecte în urma asocierii medicamentelor. În funcţie de gradul de influenţare există două forme de sinergism, sinergism aditiv (de sumare) şi supraaditiv (potenţializator).- Sinergismul aditiv determină un efect global superior efectului exercitat de fiecare substanţă în parte.- Sinergismul supraaditiv (potenţializator) Importanţa practică a sinergismelor serveşte la alcătuirea de combinaţii potrivite în aşa fel încât efectul terapeutic să poată fi atins cu doze mai mici de medicamente, ceea ce permite reducerea efectelor secundare nedorite. Sinergismul este valorificat la obţinerea multor preparate tipizate.b) Antagonismul - se produce când o substanţă scade, anihilează sau chiar inversează acţiunea unei alte substanţe (agoniste). Antagonismul poate fi total sau parţial, interesând toate efectele sau numai anumite efecte ale unui medicament.Fenomenul de antagonism are mare importanţă practică:- în tratamentul intoxicaţiilor (antidotism);

5

Page 6: Farmacologie sinteza

- în atenuarea sau antagonizarea unor efecte nedorite prin alcătuirea de asocieri bune;

Efecte adverse ale medicamentelorÎn caz de intoxicaţie cu medicamente efectele vătămătoare se datoresc supradozării. Efectele toxice sunt efecte dăunătoare, provocate de doze prea mari de medicament, ducând la tulburări funcţionale, leziuni organice şi în cazuri extreme la moarte.Reacţiile adverse de tip toxic se caracterizează prin faptul că sunt dependente de doză şi de proprietăţile farmacodinamice ale medicamentului. Efectele toxice pot să provină prin:- exagerarea unor efecte terapeutice de exp. coma barbiturică ca urmare a deprimării SNC, colapsul în urma medicaţiei antihipertensive;Reacţiile adverse sau efecte nedorite sunt acele fenomene neplăcute, dăunătoare, chiar periculoase care apar după doze terapeutice obişnuite de medicamente şi sunt adeseori neaşteptate, sau greu previzibile. Aceste efecte adverse de obicei se datoresc reactivităţii deviate a organismului (unei sensibilităţi crescute, scăzute sau modificate calitativ).În funcţie de mecanismul de producere, efectele adverse ale medicamentelor se clasifică în şase grupe principale:1. Efecte adverse de tip toxic se caracterizează prin faptul că sunt dependente de doză 2.Efecte teratogene şi mutagene reprezintă un aspect special al toxicităţii medicamentelor. Anumite substanţe administrate în cursul gravidităţii pot să provoace malformaţii congenitale (efect teratogen), moartea intrauterină a produsului de concepţie, sau eventual tulburări funcţionale tardive. Teratogenitatea determină apariţia de monstruozităţi. Multe medicamente administrate la gravide deşi nu sunt toxice pentru mamă, pot provoca malformaţii la făt. Mutagenitatea se produce la nivelul celulelor germinative. Incidenţa, gravitatea, localizarea şi tipul malformaţiilor depind de substanţă şi de momentul acţiunii în raport cu stadiile ontogenezei. În prima etapă a dezvoltării intrauterine apar:

- zigopatii şi blastopatii (între 0-2 săptămâni de sarcină) care sunt ori reparabile ori duc la moartea produsului de concepţie;

- embriopatii (între 2-12 săptămâni) când se pot produce cele mai grave anomalii, organogeneza fiind perioada cea mai vulnerabilă a dezvoltării;

- fetopatii - streptomicina produce leziuni ale nervului acustco-vestibular la făt.Datorită efectului teratogen şi mutagen al unor medicamente în graviditate medicaţia se face cu precauţie, evitând următoarele grupe de medicamente:- medicamente citostatice- substanţe cu acţiune asupra sistemului nervos central ca: neuroleptice, anticonvulsivante- substanţe hormonale şi antihormonale, androgenii, progestativele orale şi unii steroizi anabolizanţi pot determina masculinizarea fătului feminin, estrogenii favorizează apariţia cancerului vaginal la fetiţe, antitiroidienele pot forma guşă la făt;- anticoagulantele de sinteză (orale) pot provoca leziuni hemoragice grave la făt;- antidiabeticele orale, sunt înlocuite la gravide cu insulină,- unele antibiotice (streptomicină, tetraciclină, cloramfenicol, etc.) pot cauza leziuni fetale asemănătoare toxicităţii lor la adult.

6

Page 7: Farmacologie sinteza

Idiosincrazia şi intoleranţaPrin idiosincrazie înţelegem astăzi reacţii atipice determinate genetic, având la bază enzimopatii ereditare. Acestea sunt reacţii neobişnuite sub aspect cantitativ sau calitativ, care apar numai la anumiţi indivizi, la o primă administrare a unui medicament, exp. răspuns exagerat la suxametoniu sau accidente hemolitice la indivizii cu glucoză-6-fosfat dehidrogenază deficitară în eritrocite.Intoleranţa înseamnă o tolerabilitate scăzută, adică o sensibilitate crescută faţă de efectele unui medicament, la care nu se cunoaşte suportul genetic, biochimic sau de altă natură.

Reacţii alergice sau alergia medicamentoasă manifestată frecvent la anumite medicamente, este o reacţie adversă imunopatogenă, care apare după o sensibilizare prealabilă. Poate fi declanşată de cantităţi foarte mici - farmacodinamic inactive - ale medicamentului; se manifestă prin simptome comune ale reacţiilor alergice, independent de acţiune farmacodinamică a medicamentului. În funcţie de patogeneză şi simptomatologie, reacţiile alergice se clasifică în patru tipuri principale.a) Reacţiile alergice de tip anafilactic sau de tip I fac parte din categoria reacţiilor imediate şi sunt provocate de cuplarea antigenului cu IgE sau reagine care acoperă suprafaţa unor celule- mastocite şi bazofile. Reacţia antigen - anticorp duce la eliberarea masivă de substanţe tisulare active (histamina, leucotriene, kinine, etc) răspunzătoare de apariţia simptomelor clinice caracteristice. Acestea constau în permeabilizarea capilarelor, vasodilataţie, scăderea tensiunii arteriale, roşeaţa tegumentelor, prurit, spasm al musculaturii netede. Manifestarea acută cu caracter sistemic a alergiilor de tip I este şocul anafilactic - simptomele se dezvoltă în câteva minute şi constau în dispnee acută, prin bronhospasm şi edem laringian, colaps, urticarie. Medicamentele cu risc mare-peniciline.b) Reacţiile alergice de tip citotoxic sau tip II se datoresc formării de anticorpi IgG sau IgM direcţionaţi specific împotriva unor constituienţi celulari, deveniţi antigenici în urma interacţiunii cu diferite medicamente. Anticorpii cu proprietăţi aglutinante şi de activare a complementului determină liza celulelor purtătoare ale haptenei medicamentoase. Reacţiile citotoxice afectează cel mai frecvent elementele figurate ale sângelui cauzând anemie hemolitică, trombocitopenie şi leucopenie.c) Reacţiile alergice prin complexe imune sau de tip III se datoresc formării de complexe imune circulante care se depun pe membrana bazală a capilarelor din diferite organe (articulaţii, rinichi), activând complementul şi determinând fenomene inflamatorii: dureri, febră, erupţii cutanate, boala serului, glomerulonefrită, artrită.d) Reacţiile alergice de tip întârziat sau de tip celular sau de tip IV se datoresc reacţiei limfocitelor sensibilizate cu antigenul, care eliberează limfokine. Manifestările clinice sunt dermatita de contact, dermatita exfoliativă generalizată.Pentru prevenirea reacţiilor alergice trebuie evitată polipragmazia şi în special aplicarea locală pe tegumente a medicamentelor alergizante, pentru decelarea stării de hipersensibilitate este importantă anamneza riguroasă, putându-se efectua şi teste cutanate (intradermoreacţia). Tratamentul reacţiilor alergice se face prin oprirea imediată a medicaţiei declanşatoare, administrarea de antihistaminice, adrenalină, glucocorticoizi.

7

Page 8: Farmacologie sinteza

Toleranţa, rezistenţa, tahifilaxiaToleranţa reprezintă scăderea eficacităţii medicamentelor sau reapariţia efectului scontat după administrarea unei doze adecvate de medicament. Tahifilaxia este un tip particular de toleranţă care se instalează rapid la administrări repetate, la intervale scurte şi se datoreşte saturării receptorilor sau epuizării unei substanţe endogene prin eliberarea căreia acţionează medicamentul. Rezistenţa (de exemplu antibio- şi chimiorezistenţa) reprezintă scăderea sensibilităţii microorganismelor faţă de antibiotice şi chimioterapice, are consecinţe foarte importante în tratamentul infecţiilor.

Dependenţa este un fenomen complex caracterizat printr-un consum excesiv de medicamente fără motivaţie terapeutică, care duce la o intoxicaţie cronică a organismului. În cadrul dependenţei deosebim cinci caracteristici:- Dependenţa psihică o dorinţă invincibilă de a administra medicamentul deoarece acesta provoacă o stare sufletească plăcută numită euforie (eufomanie).- Dependenţă fizică ce apare într-o fază mai avansată, când în organism se produc fenomene de adaptare şi în lipsa acestei substanţe apar tulburări foarte grave - sindromul de abstinenţă - caracterizat prin disforie, diferite manifestări fizice.Substanţele ce produc dependenţă sunt:opioide, cocaina, amfetamina şi derivaţii (psihostimulante), somnifere, tranchilizante, solvenţi organici, alcoolul

F A R M A C O L O G I E S P E C I A L Ă

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS

Medicaţia cu acţiune asupra sistemului nervos vegetativ(periferic)

Efectul acetilcolinei se produce pe două tipuri de receptori:- receptori muscarinici acţionaţi specific de un alcaloid toxic - muscarină, aceşti receptori sunt de patru subtipuri:

M1 situaţi în sistemul nervos central şi la nivelul unor ganglioni simpatici (exp. în celulele glandulare gastrice),

M2 situaţi pe membrana postsinaptică a celulelor din periferie (miocard, muşchi netezi, unele glande),

M3 în musculatura netedă şi M4 asemănători cu M2.- receptori nicotinici acţionaţi specific de un alt alcaloid vegetal toxic - nicotina, ei aparţin la două subtipuri:

receptori N1 situaţi la nivelul neuronilor ganglionari vegetativi (simpatici şi parasimpatici) şi în celulele medulosuprarenale

receptori N2 situaţi la nivelul plăcii terminale motorii (pe membrana postsinaptică a celulelor musculare striate). În afara acestor localizări receptorii nicotinici se mai găsesc în SNC şi la nivelul glomusului carotidian.

8

Page 9: Farmacologie sinteza

Acetilcolina care se eliberează în fanta sinaptică acţionează pe receptorii colinergici din membrana postsinaptică. Ea este scindată (în milisecunde) în acetat şi colină de către acetilcolinesterază. Aşa se explică durata foarte scurtă a acţiunii asupra receptorilor.După localizarea diferitelor tipuri de receptori colinergici şi din punct de vedere al modului de acţiune, medicamentele acţionând în domeniul colinergic pot fi clasificate în patru grupe:1. Parasimpatomimetice2. Parasimpatolitice3. Substanţe cu acţiune ganglionară4. Blocanţii transmisiei neuromusculare – curarizante

1. ParasimpatomimeticeAceastă grupă cuprinde substanţele care acţionează agonist la nivelul sinapselor

parasimpatice terminale, stimulând direct receptorii muscarinici şi provocând consecutivefecte asemănătoare celor ale excitării nervilor parasimpatici. Aceste efecte constau în:- stimularea secreţiei glandelor exocrine: salivară, secreţia gastrică acidă şi de mucină, intestinală, pancreatică, nazală, bronşică, lacrimală şi sudorală.- stimularea musculaturii netede viscerale, foarte evidentă la nivelul tubului digestiv cu creşterea tonusului şi peristaltismului gastrointestinal cu excepţia sfincterelor, creşterea tonusului musculaturii parietale a vezicii urinare, dar cu relaxarea sfincterului, creşterea tonusului şi peristaltismului uterin, pot apare contracţii spastice ale miometrului, contracţia căilor biliare, se produce bronhoconstricţie cu dispnee expiratorie.- la nivelul ochiului se produce îngustarea pupilei (mioză) - efecte la nivelul aparatului cardiovascular: la nivelul cordului efectul este inhibitor şi se manifestă prin scăderea frecvenţei cardiace (bradicardie), deprimarea conducerii atrioventriculare ca urmare a încetinirii depolarizării diastolice spontane în fibrele "pace-maker", scăderea forţei contracţiilor miocardului, ceea ce determină scăderea debitului cardiac ce poate să ducă la oprirea inimii în diastolă. La nivelul vaselor se produce vasodilataţie periferică prin relaxarea musculaturii netede din vase. Acest efect împreună cu scăderea debitului cardiac determină scăderea tensiunii arteriale. - efecte centrale prezente la substanţele cu liposolubilitate corespunzătoare capabile de a pătrunde în nevrax: greaţă, vomă, tremurături şi tulburări psihice.Clasificarea:În funcţie de mecanismul de acţiune parasimpatomimeticele se clasifică în două grupe:

1. Parasimpatomimetice directe2. Parasimpatomimetice indirecte (inhibitori ai colinesterazei)

1. Parasimpatomimetice directe îşi exercită efectul şi asupra organelor denervate, după degenerarea terminaţiilor nervoase şi dispariţia depozitelor de acetilcolină. De exp. provoacă mioză şi după secţionarea nervului oculomotor. Celulele glandulare şi fibrele musculare netede denervate prezintă chiar o sensibilitate crescută faţă de parasimpatomimeticele directe. Acetilcolina

9

Page 10: Farmacologie sinteza

Carbaminoilcolina (Carbacol) utilizată în atonii gastrointestinale, pareze vezicale, ileus paralitic şi în oftalmologie în glaucom.Contraindicaţii :- astmul bronşic;-afecţiuni cardiace: insufucienţă cardiacă, tulburări de conducere, bradicardii excesive, boala coronariană, hipotensiune;- afecţiuni gastrointestinale: ulcer gastric, ileus mecanic;Pilocarpina Stimulează intens secreţia salivară, sudorală, gastrică, traheobronşică, şi nazală. Aplicată în picături oculare produce mioză şi scade presiunea intraoculară. Principala utilizare terapeutică este în glaucom. Fiind o substanţă foarte toxică se foloseşte pe cale sistemică numai ca antidot în intoxicaţii acute cu atropină.

2. Parasimpatomimetice indirecte – anticolinesterazice

a) Inhibitori reversibili ai acetilcolinesterazeib) Inhibitori ireversibili ai acetilcolinesterazeia) Inhibitori reversibili Fizostigmina Este utilizată în oftalmologie în aplicaţii locale, pentru tratamentul glaucomului, în soluţii oftalmice.Are efect miotic mai intens şi mai durabil decât pilocarpina, însă poate irita mucoasa conjunctivală. Fiind o substanţă toxică nu poate fi folosită pe cale generală decât în intoxicaţia cu atropină. Chiar şi la doze mici produce efecte centrale: greaţă, vomă,Neostigmina , Prostigmină, Neoezerină (Miostin) Terapeutic se utilizează pentru stimularea musculaturii netede gastrointestinale şi vezicale, stimulând puternic tonusul şi peristaltismul intestinal. Este indicată în atonii gastrointestinale, ileus paralitic, pareză vezicală. În al doilea rând are efecte importante la nivelul plăcii terminale motorii, unde pe lângă, acumularea acetilcolinei produce şi stimularea directă a colinoreceptorilor. Datorită acţiunii asupra musculaturii striate, neostigmina este utilă în tratamentul bolii miastenia gravis. b)Inhibitorii ireversibili: compuşi organofosforici care se fixează de centrul esterazic al acetilcolinesterazei, prin legături covalente. Aceste legături pot fi desfăcute numai în primele momente de la realizarea lor, cu trecerea timpului ele îmbătrânesc şi devin ireversibile. Activitatea enzimei se reia numai după sinteze de noi molecule. Compuşii organofosforici sunt foarte toxici şi datorită faptului că pătrund în SNC unde mediatorul are funcţii importante. De aceea folosirea lor terapeutică este foarte limitată.În general se folosesc ca pesticide şi insecticide. Un număr mic de medicamente organofosforice se utilizează în aplicare locală, pentru tratamentul glaucomului, având avantajul unei durate mai lungi de acţiune. Efectul lor toxic se manifestă prin "criza colinergică", ce însumează toate efectele muscarinice şi nicotinice, de la toate nivelele, inclusiv central. La aceste efecte se adaugă o acţiune demielinizantă care determină sechele de lungă durată (polinevrite, tulburări psihice, depresii, etc.). Unii compuşi sunt substanţe toxice de luptă extrem de periculoase.Paraoxonul (Mintacol) pentru combaterea şi prevenirea crizelor glaucomatoase.

10

Page 11: Farmacologie sinteza

Alţi compuşi organofosforici ca Parationul, Malationul sunt utilizaţi ca insecticide în agricultură.Intoxicaţia: compuşii organo-fosforici pot cauza accidente toxice periculoase. Fiind volatili şi foarte solubili se pot absorbi uşor nu numai din tubul digestiv, ci şi respirator şi prin pielea intactă. Simptomele se încadrează în aşa numita criză colinergică cuprinzând fenomene muscarinice, nicotinice, şi central - nervoase, precum şi unele efecte celulare directe. Clinic: se observă tulburări respiratorii, circulatorii, digestive, neuropsihice şi neuromusculare ca: greaţă, vomă, diaree, colici, sialoree, mioză, bronhosnstricţie şi bronhoree, hipotensiune, bradicardie, edem pulmonar, slăbiciune musculară şi contracţii fasciculare, eventual paralizii, ataxie, tremurături, convulsii, anxietate, comă. Moartea survine de obicei prin asfixie, datorită paraliziei centrului şi muşchilor respiratori, ca şi bronhoconstricţiei. În caz de supravieţuire pot persista timp mai îndelungat simptome reziduale: oboseală, scăderea memoriei, iritabilitate, depresie, polineuropatie, leziuni hepatice.Tratamentul constă în administrarea cât mai urgentă a: substanţelor reactivatoare de colinesterază, injectarea imediată a unor doze mari de atropină Reactivatorii de colinesterază Obidoxima (Toxogonin, Pirangyt ) Oximele antagonizează cel mai eficient efectele motorii ale compuşilor organo-fosforici, apoi acţiunile lor muscarinice şi mai slab efectele centrale. De aceea, ele se asociază întotdeauna cu atropină.Pralidoxima este un derivat de piridin-aldoximă. Are un efect reactivator mai slab decât Obidoxima.

2. ParasimpatoliticeSunt substanţe anticolinergice care inhibă transmisia impulsurilor de la terminaţiile fibrelor parasimpatice la celulele efectoare, împiedicând şi efectele muscarinice ale substanţelor parasimpatomimetice.

82.Mecanismul lor de acţiune constă în blocarea specifică a colinoreceptorilor de tip M din celule, printr-un mecanism competitiv cu agoniştii. Acest antagonism este reciproc, blocajul putând fi combătut prin acumularea de acetilcolină, dar parasimpatomimeticele (agoniştii) combat mai greu efectul blocant al parasimpatoliticelor, decât invers. Efectul parasimpatoliticelor este foarte selectiv: substanţele respective nu afectează decât în doze mult mai mari alte tipuri de sinapse colinergice (exp. la nivelul ganglionilor vegetativi).Atropina (Atropini sulfas), este esterul acidului tropic (un acid aromatic) cu tropină (aminoalcool cu nucleu tropanic).- efectul relaxant asupra musculaturii netede - acţiune antispastică – - efectul antisecretor al atropinei este marcat la nivelul glandelor salivare, sudoripare, gastrointestinale şi ale căilor respiratorii- la nivelul ochiului se produce dilatarea pupilei - midriază –

11

Page 12: Farmacologie sinteza

- la nivelul cordului atropina creşte frecvenţa, răspunsul tahicardic fiind cu atât mai pronunţat cu cât tonusul parasimpatic preexistent a fost mai accentuat. - efectele centrale ale atropinei sunt marcate după doze mai mari, având în parte caracter stimulant, în parte caracter deprimant. La doze terapeutice este stimulat uşor centrul respirator şi nucleul vagal. Atropina exercită o oarecare acţiune antivomitivă, în parte centrală, mai ales în răul de mişcare. Are efect antiparkinsonian, atenuând rigiditatea musculară şi în mai mică măsură tremorul, datorită acţiunii asupra sistemului motor extrapiramidal, influenţând şi hipersalivaţia. În doze toxice provoacă excitaţie psihomotorie şi chiar delir.Intoxicaţia acută se caracterizează prin simptomele blocării parasimpatice şi simptome centrale. Apare roşeaţa şi încălzirea pielii, hipertermie, (la copii poate simula scarlatina), uscăciunea gurii, sete chinuitoare, afonie, disfagie, midriază, tulburări de vedere, tahicardie. Dozele mai mari produc nelinişte, stării confuzionale, delir, halucinaţii, pierderea conştiinţei, convulsii, comă şi paralizia respiraţiei. Tratamentul intoxicaţiei se face prin: spălătură gastrică, doze mari de cărbune medicinal, administrare de pilocarpină, împachetări umede, medicaţie simptomatică împotriva fenomenelor centrale.Indicaţii: atropina este utilizată în anesteziologie, în prenarcoză pentru scăderea secreţiilor, prevenirea unor aritmii, a vărsăturilor, etc;

-ca agent antispastic şi antisecretor în boala ulceroasă; se foloseşte ca spasmolitic în colici intestinale, spasm piloric, colici biliare, tenesme vezicale.

-se poate folosi ca adjuvant pentru prevenirea crizelor de astm bronşic. -ca antisecretor se poate folosi : înaintea operaţiilor în cavitatea bucală ,în caz de

sialoree, în combaterea transpiraţiei nocturne a bolnavilor de tuberculoză.-în oftalmologie ca midriatic în tramentul iritelor, iridociclitelor şi cheratitelor,

eventual în examenul fundului de ochi (în acest scop a fost înlocuită cu homatropina).- este un antidot preţios în intoxicaţii cu parasimpatomimetice.- în distonii vegetative se combină cu simpatolitice şi sedative.Contraindicaţii: în glaucom, la prostatici, în caz de retenţie urinară, la bolnavii

cu atonie gastrointestinală, în ileusul paralitic. Scopolamina Extractum Belladonnae siccum (Extract uscat de mătrăgună pulbere)Homatropina (la examinarea fondului de ochi). Ipratropiu bromură, în combaterea spasmului bronşic. Scobutil antispastic. Propantelin acţiune antispastică şi antisecretorie marcatăOxifenoniu fect antisecretor şi combătând spasmele biliarePirenzepin in boala ulceroasă pentru scăderea secreţiei gastrice

7.1.3. Substanţe cu acţiune ganglionară Nicotina Intoxicaţia uşoară se manifestă prin ameţeală, cefalee, greaţă, vomă, diaree, paloare, palpitaţii, slăbiciune, transpiraţie, tremor.Forma gravă a intoxicaţiei are o evoluţie rapidă, tremurături, convulsii, comă, paralizia respiraţiei.

12

Page 13: Farmacologie sinteza

Intoxicaţia cronică (tabagismul) prezentă la fumători se datoreşte şi substanţelor toxice din fumul de tutun (monoxidul de carbon, amoniac, gudroane, benzpiren, etc.). Se manifestă prin afecţiuni cardiovasculare, central nervoase, respiratorii şi digestive. Nicotina favorizează apariţia alterărilor sistemului vascular (spasme arteriale, ateroscleroza, insuficienţă coronariană, aritmii, ambliopie). Lobelina Citizina

GanglioplegiceSunt substanţe care paralizează sinapsele ganglionare fără excitaţie prealabilă,

întrerupând transmisia impulsurilor de la nivelul fibrelor preganglionare la neuronii postganglionari. Acţiunea lor se datoreşte blocării receptorilor colinergici de tip N, împiedicând depolarizarea membranei postsinaptice sub acţiunea acetilcolinei, eliberată la terminaţia fibrei preganglionare. Au acţiune blocantă şi la nivelul colinoreceptorilor celulelor cromafine din medulosuprarenală, precum şi asupra terminaţiilor nervoase senzitive chemoreceptoare.Utilizarea terapeutică: în forme grave ale hipertensiunii arteriale, edem pulmonar acut, pentru descongestionarea circulaţiei mici. În chirurgie pot fi folosite la "hipotensiune controlată", pentru diminuarea hemoragiei în plagă. C.I.: insuficienţa coronariană, ateroscleroza avansată, hipertrofia de prostată,Bromura de hexametoniu Azametoniu Trimetafan

Substanţe curarizante a) Curarizantele antidepolarizante acţionează prin competiţie cu acetilcolina eliberată de influxul nervos, blocând receptorii nicotinici ai plăcii terminale. Ele sunt competitive, antagoniste ale acetilcolinei. Se fixează ca receptorii nicotinici ai plăcii terminale blocându-i competitiv faţă de acetilcolină. Acetilcolina eliberată din terminaţia motorie va găsi receptorii ocupaţi, nemaiputând provoca depolarizarea membranei postsinaptice. Blocul antidepolarizant este antagonizat specific de către anticolinesterazice (Neostigmină) care blocând colinesteraza împiedică inactivarea acetilcolinei şi determină acumularea acesteia în cantităţi mari în fanta sinaptică. În aceste condiţii acetilcolina va învinge în competiţia cu moleculele de curarizant, deplasându-le de pe receptor şi realizând decurarizarea. Curarizantele antidepolarizante au în general molecule voluminoase, fiind denumite pahicurare. PancuroniuGalaminab) Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice care se fixează pe receptorii nicotinici de la nivelul plăcii terminale şi îi acţionează, provocând depolarizarea ce se poate exprima iniţial prin fasciculaţii musculare. Prin depolarizare persistentă placa motorie devine o inexcitabilă. Curarizantele depolarizante au în general moleculă mică

13

Page 14: Farmacologie sinteza

subţire, flexibilă - sunt denumite leptocurare - care permite fixarea pe receptori cu consecinţe agoniste.Suxametoniu Decametoniu

2.Medicaţia adrenergică Acţionarea receptorilor alfa1-adrenergici provoacă efecte alfa1-adrenergice: vasoconstricţie (în anumite teritorii), contracţia capsulei splinei, stimularea musculaturii netede a tractului genito-urinar midriază, (prin contracţia muşchiului radiar al irisului).Acţionarea receptorilor alfa2-adrenergici postsinaptici provoacă relaxarea musculaturii netede a tractului gastrointestinal, stimularea secreţiei salivare, inhibarea secreţiei de insulină şi a secreţiei de renină, micşorarea procesului de lipoliză, la nivelul adipocitelor. Există şi receptori alfa2-adrenergici pe membrana presinaptică a terminaţiilor adrenergice, a căror stimulare determină inhibiţia eliberării de noradrenalină din aceste terminaţii, reprezentând un mecanism de control, prin retroaferenţă negativă a funcţionării sinapselor adrenergice.Au fost descrişi preceptorii alfa2-adrenergici nesinaptici, - de exemplu la nivelul plachetelor, unde acţionaţi de adrenalină sau noradrenalină produc agregare plachetară.Acţionarea receptorilor beta1-adrenergici determină stimularea inimii, cu creşterea contracţiei miocardice şi tahicardie, lipoliză, cu creşterea concentraţiei acizilor graşi liberi în sânge, stimulare centrală cu anxietate.Stimularea adrenergică beta2 provoacă bronhodilataţie, vasodilataţie (în anumite teritorii), relaxarea musculaturii netede a tractului genito-urinar (inclusiv a miometrului), tremor al extremităţilor, creşterea secreţiei de renină, insulină şi glucagon, favorizarea gluconeogenezei (în ficat) şi a glicogenolizei (în ficat şi muşchi), cu tendinţă de creştere a glicemiei.

Medicamente simpatomimetice

Simpatomimetice alfa şi betastimulatoareAdrenalina (Epinefrina) Mecanism de acţiune şi efecte:- efecte cardiovasculare: prin receptorii beta adrenergici stimulează cordul, creşte forţa de contracţie a miocardului, efect care are la bază mărirea concentraţiei ionilor de calciu în fibrele miocardice (inotropism pozitiv). Creşte viteza de conducere (efect dromotrop pozitiv), creşte ritmul cardiac (efect cronotrop pozitiv), accelerează procesul de depolarizare diastolică lentă la nivelul fibrelor "pace-maker". În doze mari stimulează şi centrii de comandă ectopici, provocând tulburări de ritm, extrasistole, chiar fibrilaţie ventriculară (batmotropism pozitivLa nivelul vaselor prin receptorii alfa din peretele vascular adrenalina contractă arterele, arteriolelele, sfincterul precapilar şi venele. Diminuă permeabilitatea şi fragilitatea capilarelor. Efectul ei vasoconstrictor este urmat însă de o vasodilataţie relativă. Dintre

14

Page 15: Farmacologie sinteza

diferitele arii vasculare, adrenalina contractă cel mai puternic vasele mezenteriale, renale, pulmonare şi cutanate. Coronarele, vasele muşchilor striaţi şi ale ficatului, în care predomină receptorii beta, se dilată. Vasele cerebrale reacţionează slab, dilatându-se mai mult pasiv în urma creşterii presiunii arteriale sistemice.- efecte la nivelul musculaturii netede viscerale: stimulând receptorii beta, adrenalina relaxează musculatura netedă a bronhiilor, fiind un agent bronhodilatator activ în crizele de astm. Prin ambele tipuri de adrenoreceptori scade tonusul şi motilitatea gastrointestinală dar contractă sfincterele. Relaxează musculatura parietală, detrusorul vezicii urinare (efect beta) şi contractă sfincterul (efect alfa). Uterul gravid se contractă, cel negravid se relaxează, efectul depinde de mediul hormonal şi este dependent şi de specie. În timpul gravidităţii predomină receptorii alfa, iar în afara gravidităţii predomină receptorii beta2. La nivelul ochiului, adrenalina contractă muşchii radiari ai irisului, producând midriază. La nivelul pielii, prin contracţia muşchilor pilomotori produce zbârlirea părului. Contractă, de asemenea fibrele musculare netede din capsula splenică. Toate acestea sunt efecte de tip alfa.- efectele metabolice sunt destul de intense. Stimulează glicogeneliza hepatică şi produce hiperglicemie. Creşte glocogenoliza şi glicoliza la nivelul muşchilor, determinând hiperkactacidemie. Stimulează lipoliza în ţesutul adipos, mărind concentraţia acizilor graşi liberi în sângele circulant (efect beta1). Creşte consumul de oxigen în toate ţesuturile, creşte metabolismul energetic, creşte termogeneza (prin acţiune directă asupra mitocondriilor). - efecte central nervoase şi neuroendocrine. Adrenalina în doze mari excită SNC, provocând reacţie de terzire pe EEG, nelinişte, anxietate, tremurături şi chiar convulsii. Prin hipotalamus, stimulează producţia de ACTH, provocând o descărcare de cortizol din suprarenală. Această acţiune duce la scăderea numărului leucocitelor eozinofile şi a limfocitelor în sânge. Numărul celorlalte elemente figurate creşte datorită mobilizării sângelui din splină, şi stimulării hematopoezei.- adrenalina provoacă o oarecare stimulare tonusului musculaturii scheletice.- adrenalina influenţează slab secreţiile, declanşând o secreţie de salivă vâscoasă în cantitate mică (efect alfa2 adrenergic).Contraindicaţii: sensibilitatea la adrenalină este deosebit de mare în hipertireoză, ateroscleroză, hipertensiune arterială, insuficienţa cardiacă, boala coronariană, boli în care administrarea este contraindicată. Este contraindicată în stări de şoc cu excepţia celui anafilactic. Graviditatea impune precauţiune deosebită.Etilefrina Efedrina Indicaţii: antihipotensiv, în stări de hipotensiune, inclusiv în caz de anestezie rahidiană, în colaps cauzat de substanţe hipotensive, în insuficienţă vasomotorie centrală. În astm şi în alte stări bronhospastice se poate folosi ca bronhodilatator, ca medicaţie de fond. Se utilizează în manifestări alergice şi anafilactice, fiind vasoconstrictor şi bronhodilatator

Simpatomimetice predominent alfa stimulatoareNoradrenalina, se caracterizează prin faptul că acţionează cu precădere asupra receptorilor alfa, receptorii beta îi influenţează slab şi numai în miocard, ţesutul gras. Este

15

Page 16: Farmacologie sinteza

un vasoconstrictor general selectiv. Prin constricţia arteriolelor măreşte rezistenţa vasculară periferică totală deja în doze mici, crescând paralel presiunea arterială sistolică şi diastolică. Ca atare măreşte travaliul inimii. Vasele coronare se dilată şi debitul coronarian creşte, în parte, datorită metaboliţilor care iau naştere în miocard (CO2, acid adenilic, adenozină, etc.), în parte pasiv - datorită creşterii presiunii de perfuzie. În majoritatea ariilor vasculare debitul sangvin normal scade ca urmare a vasoconstricţiei noradrenalinice, dar în caz de colaps irigaţia este ameliorată prin normalizarea presiunii de perfuzie.Fenilefrina (Neosynephrina) este un alfa1 stimulator selectiv. Provoacă o vasoconstricţie arteriolară generalizată, creşte tensiunea arterială şi declanşează bradicardie reflexă. În mod direct influenţează foarte slab cordul, diminuând uşor debitul cardiac. Nafazolina Clonidina se foloseşte ca medicament antihipertensiv

Simpatomimetice predominent beta stimulatoarePot fi clasificate în trei subgrupe:a) bronhodilatatoare şi tocolitice, acţionând pe receptorii beta2 adrenergicib) vasodilatatoare activând receptorii beta2 din vase c) cardiostimulatoare, stimulând receptorii beta1 cardiaci

a) Bronhodilatatoare şi tocoliticeIzoprenalina (Bronhodilatin)Indicaţii: în tratamentul astmului bronşic ca bronhodilatator sub formă de aerosoliContraindicaţii: boala coronariană şi hipertiroidism.Orciprenalină (Astmopent) compus asemănător izoprenalinei. Nu se inactivează repede, are efect mai lung şi mai blând. Se foloseşte în cardiologie (tulburări de conducere), tratamentul astmului bronşic sub formă de aerosoli. Beta2 stimulatoare selective:Fenoterol (Berotec) folosit ca antiasmatic selectiv. Dilată bronhiile, combate criza astmatică fără să stimuleze cordul. Terbutalin(Bricanyl), se foloseşte în tratamentul astmului bronşic, la fel ca fenoterolulSalbutamol bronhodilatator bun în tratamentul astmului bronşic cu o durată de 4-6 ore şi tocolitic.

b)CardiostimulatoareDopamina (Dopamină clorhidrat) se poate încadra şi în grupa alfa şi beta stimulente. Este o catecolamină cu acţiuni dopaminergice şi adrenergice. Prin receptorii dopaminergici de la nivel vascular realizează vasodilataţie mezenterială şi renală. Aceste efecte determină întrebuinţarea dopaminei în stări de şoc, când este afectată secreţia renală prin vasoconstricţie reflexă. De asemeni este utilă în socul cardiogen traumatic, hipovole- mic, toxic şi septic, mai ales la bolnavii care prezintă oligurie şi rezistenţă periferică scăzută.La periferie are trei efecte:- în doze mici stimulează receptorii beta1 din cord, având efect cardiostimulator (inotrop pozitiv şi cronotrop pozitiv), creşte debitul cardiac, dar nu modifică tensiunea arterială;

16

Page 17: Farmacologie sinteza

- tot în doze mici prin receptorii dopaminergici vasculari, dilată vasele renale, crescând fluxul sangvin renal şi crescând diureza;- în doze mai mari, la nivelul vaselor efectul stimulent se extinde şi asupra receptorilor alfa adrenergici, favorizând şi eliberarea de noradrenalină (efect indirect) ducând la o creştere a rezistenţei periferice totale şi o creştere a tensiunii arteriale.Dobutamina (Dobutrex) stimulator selectiv (relativ) a receptorilor beta1 cardiaci. Se utilizează în socul cardiogen, insuficienţa acută a funcţiei de pompă a cordului.

Medicaţia simpatolitică ( adrenolitică )

Simpatolitice alfa blocanteÎmpiedică efectele de tip alfa atât ale substanţelor simpatomimetice (efect alfa-

adrenolitic) cât şi ale excitării nervilor simpatici (efect alfa simpatolitic). Fenoxibenzamina ca vasodilatator, în sindroame ischemice periferice şi în feocromocitom.Fentolamina vasodilataţie fiind folosită în arteriopatiile extremităţilorTolazolina vasodilatator în sindroame ischemice periferice, arteriopatii Contraindicaţii: ulcer gastroduodenal, colită ulceroasă, coronarieni şi în graviditate.Prazosin blocant selectiv al receptorilor alfa1 adrenergici postsinaptici. Provoacă dilataţie arterială şi venoasă cu scăderea moderată a presiunii arteriale. Bromocriptina efect antiparkinsonian.Metisergida, profilaxia acceselor migrenoaseYohimbina

2. Simpatolitice beta-blocanteBlocantele beta-adrenergice sau beta adrenoliticele-împiedică selectiv efectele

beta ale substanţelor simpatomimetice şi ale excitării fibrelor simpatice. Ele acţionează antagonist competitiv, blocând receptorii beta adrenergici de la nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic. Blocantele beta-adrenergice împiedică, de ex. efectul tahicardizant al izoprenalinei, aceasta neputând provoca tahicardie.- O parte din beta-blocanţi sunt neselectivi, blocând deopotrivă receptorii beta1 şi beta2

(propranolol);- unii derivaţi blochează selectiv receptorii beta1 şi se numesc cardioselectivi, dar şi aceşti compuşi la doze mari îşi pot extinde activitatea blocantă şi la nivelul receptorilor beta2; - Pe lângă activitatea beta-blocantă specifică, aceste substanţe mai au şi acţiune membran-stabilizatoare nespecifică, de intensitate diferită, neimportantă terapeutic. Această activitate este asemănătoare chinidinei şi se datorează blocării canalelor de sodiu. Aceasta explică parţial şi efectul antiaritmic. Numai izomerii levogiri au acţiune beta-blocantă specifică, forma dextrogiră exercită numai efecte nespecifice (anestezic local, cardiodepresiv, etc). Sub aspect practic cele mai importante acţiuni sunt la nivel cardiovascular.Efectele farmacodinamice şi terapeutice ale blocanţilor beta-adrenergici:1.- la nivelul cordului se comportă ca inhibitori. Efectul este cu atât mai marcat cu cât tonusul simpatic este mai accentuat. În repaus complet modificările sunt mai puţin

17

Page 18: Farmacologie sinteza

evidente. Efectul inhibitor se datoreşte scăderii frecvenţei cardiace, cronotrop negativ, încetinirii conducerii atrioventriculare, dromotrop negativ, inhibarea influenţei simpatice, batmotrop negativ şi inotrop negativ.2.- la nivelul vaselor: împiedică efectele vasodilatatoare mediate de receptorii beta, mărind tonusul vascular, care este uneori nedorit. Totuşi tensiunea arterială poate scădea datorită scăderii debitului cardiac. În boala hipertensivă, propranololul utilizat sub formă de cură este util, acest efect explicându-se mai ales prin acţiunea antireninică. Compuşii cardioselectivi şi cei cu activitate simpatomimetică intrinsecă au efect mai slab la nivelul vaselor. Nu influenţează tonusul periferic, nu produc vasoconstricţie, dar cu toate acestea prezintă o contraindicaţie relativă în arteriopatii.3.- efecte asupra musculaturii netede viscerale:- prin anularea influentelor simpatice la nivelul căilor respiratorii, respectiv a bronhodilataţiei se produce spasm bronşic. La sănătoşi acest efect nu are consecinţe nefavorabile dar la astmatici poate declanşa acces dispneic.- la nivelul miometrului prin blocarea receptorilor beta sunt favorizate contracţiile, ceea ce impune precauţiuni în timpul gravidităţii.Utilizarea terapeutică: este importantă în primul rând în domeniul cardiologiei. Beta-blocantele se folosesc frecvent în: tahicardii, tahiaritmii, cardiopatia ischemică, hipertensiune arterială, cardiomiopatia obstructivă (datorită efectului inotrop negativ). Se utilizează de asemeni în hipertiroidism pentru combaterea palpitaţiilor şi a altor simptome neurovegetative. Mai pot fi utilizate pentru prevenirea crizelor migrenoase. În hemoragii digestive superioare (varice esofagiene) pentru scăderea sângerărilor. La nivelul ochiului unii beta-blocanţi au efect antiglaucomatos.Contraindicaţii: în tulburări de conducere intracardiacă, bradicardii excesive, insuficienţă cardiacă netratată (pot declanşa sau agrava decompensarea), stări bronhospastice, astmul bronşic şi impunând precauţii în arteriopatii, diabet şi graviditate.Propranolol beta-blocanţii neselectiviOxprenolol ,Pindolol , Timolol, Atenolol Metoprolol (Betaloc): blocant beta-adrenergic cardioselectiv, are proprietăţi antihipertensive, antianginoase şi antiaritmice. Efectul la nivelul bronhiilor şi vaselor este moderat, putând fi utilizat în doze mici la astmatici. Generaţia a doua de beta-blocanţi cuprinde substanţe cu potenţă mai mare şi efect de durată mai lungă.Bisoprolol ,Bopindolol

NeurosimpatoliticeleNu blochează receptorii alfa şi nici beta. Acţionează presinaptic, dar nu au efect adrenolitic. Nu împiedică efectele simptomimeticelor directe, chiar pot accentua efectul lor. Interferează cu procesele de biosinteză,depozitare şi eliberare a noradrenalinei la nivelul terminaţiilor nervoase adrenergice. Bretylium Are efect membranstabilizator, care permite utilizarea în tahiaritmii ventriculare, mai ales fibrilaţie ventriculară..Guanetidina

18

Page 19: Farmacologie sinteza

Rezerpina Are acţiune inhibitoare asupra terminaţiilor simpatice şi asupra unor terminaţii adrenergice din creier.Metildopa Metildopa este indicată la bolnavii cu hipertensiune arterială moderată sau severă, de regulă în asociere cu un diuretic. Este avantajoasă în hipertensiune cu insuficienţă renală.

ANESTEZICE LOCALEAnestezicele locale sunt substanţe care introduse în imediata apropiere a formaţiunilor nervoase, într-un teritoriu circumscris, suprimă excitabilitatea şi conductibilitatea elementelor nervoase cu care ajung în contact, împiedicând procesul de excitaţie - conducere, fără lezarea fibrelor nervoase.Acţiunea lor este temporară şi complet reversibilă.Anestezicele locale provoacă insensibilitate fără pierderea conştienţei şi fără deprimarea centrală a circulaţiei şi respiraţiei, fiind de regulă, mai puţin agresivă pentru organism decât anestezia generală.Mecanismul intim al acţiunii anestezicelor localeSe explică prin proprietăţile fizico-chimice ale substanţelor. Forma neionizată a moleculei, foarte liposolubilă ,difuzează cu uşurinţă prin membrană, în funcţie de gradientul de concentraţie între mediul intracelular şi extracelular. În axoplasmă se stabileşte un echilibru între cele două forme. Moleculele de anestezic închid canalele membranare pentru ionii de Na+. Închiderea acestor canale este atribuită în principal formei ionizate. Moleculele neionizate, pătrunse în membrană, ar comprima canalele de Na+, fie direct, fie ca urmare a modificării conformaţiei macromoleculelor lipoproteice din constituţia membranei.Anestezicele locale stabilizează în acest mod membrana fibrelor nervoase, crescând pragul excitabilităţii şi micşorând procesul de depolarizare. Tipuri de anestezie- anestezia de suprafaţă, când substanţa badijonată pe mucoase şi plăgi, acţionează în primul rând asupra terminaţiilor nervoase;- anestezia de infiltraţie, când anestezicul este injectat în spaţiile interstiţiale, acţionând asupra tuturor elementelor nervoase din zona respectivă.- anestezia de conducere, realizată prin injectarea soluţiei anestezice în vecinătatea unui trunchi sau plex nervos (anestezie tronculară, plexală);aici intră şi blocajul simpatic.- anestezia rahidiană (subarahnoidiană), de fapt o anestezie radiculară, când substanţa se injectează în spaţiul subarahnoidian, în lichidul cefalorahidian, sau epidural, în jurul spaţiului epidural de unde, apoi, difuzează.Funcţie de locul injectării avem: anestezie prin injectare intratecală în spaţiul subarahnoidian şi epidurală sau peridurală în jurul rădăcinilor nervilor, în afara meningelui.- anestezia intravenoasă, intraarterială, pentru scăderea sensibilităţii receptorilor reflexogeni din peretele vascular (acţiune endoanestezică).Cocaina Este singurul anestezic local dotat cu efect vasoconstrictor. Datorită vasoconstricţiei locale apare albirea mucoaselorBenzocaina Procaina (Novocaina) Procaina se foloseşte în concentraţie de:

19

Page 20: Farmacologie sinteza

- 0,5 - 1% pentru anestezia prin infiltraţie, - 1 - 2% pentru anestezia de conducere,- 4% în stomatologie,- 8% pentru rahianestezie.În geriartrie se folosesc preparatele GEROVITAL H3 şi ASLAVITAL, oral sau i.m.Tetracaina Lidocaina (Xilina)Este anestezicul cel mai frecvent utilizat. Are potenţă mai mare ca procaina de 4 ori pentru anestezia de suprafaţă şi de 2 ori pentru anestezia tronculară.Are o acţiune de durată mai lungă decât procaina (1-2 h). Aceasta se explică prin metabolizarea mai lentă la nivelul ficatului, scindarea legăturii amidice se face mai greu decât legătura esterică.Difuzează mai bine decât procaina.Se pretează pentru toate tipurile de anestezie.0,5 - 1% pentru infiltraţii1 - 2% pentru anestezie de conducere2 - 4% pentru anestezia de suprafaţă a mucoaselor4 - 5% pentru rahianestezie.Alte utilizări:Xilina intră în unele preparate compuse de uz stomatologic:STOMACAIN sprayDENTOCALMINMepivacaina, Bupivacaina, Percaina, Articain

MEDICAŢIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

ANESTEZICE GENERALE (NARCOTICE)Desfăşurarea narcozei Farmacodinamic deosebim 4 faze:1. faza de analgezie2. faza de excitaţie3. faza de narcoză chirurgicală (anestezie generală)4. faza toxică, de paralizie bulbarăRiscurile narcozei- Principalul accident respirator în narcoză este apneea toxică care impune oprirea imediată a administrării anestezicului şi asistarea respiraţiei. Ea poate fi provocată de laringospasm. În această situaţie se poate produce înghiţirea limbii.Pot creşte secreţiile traheo-bronşice datorită iritării mucoasei cu obstrucţia căilor respiratorii.Premedicaţia cu atropină previne hipersecreţia.- accidente circulatorii:- voma care poate favoriza aspirarea lichidului în căile respiratorii;- hepatotoxicitatea mai ales la narcoticele halogenate care se metabolizează la nivel hepatic;

20

Page 21: Farmacologie sinteza

Mecanismul de acţiune La nivel celular şi molecular nu este suficient cunoscut. Acţiunea primară, mai ales pentru anestezicele inhalatorii este probabil de natură fizică. Pentru asemenea acţiune pledează structura chimică foarte diferită a anestezicelor ca şi relaţia doză-efect de tip liniar, care sugerează o acţiune nespecifică asupra unei cantităţi mari de substanţă.

Narcotice inhalatoriia). Lichide volatileEter etilic Cloroformul Este un narcotic puternic, dar prea periculos datorită hepatotoxicităţii şi cardiotoxicităţii.Sensibilizează miocardul la catecolamine care pot declanşa fibrilaţie ventriculară.Clorura de etil ( Kelen) Utilizat ca anestezic local de scurtă durată datorită refrigeraţiei produse de evaporarea rapidă (p.f. 12°C).Nu se poate folosi decât pentru analgezie datorită faptului că, pe cale inhalatorie produce excitaţie periculoasă cu bronhospasm şi convulsii.Halotan ( Narcotan, Fluothane, Florotan ) Este cel mai frecvent folosit. Prezintă unele avantaje: nu este inflamabil, are o acţiune narcotică de 4-5 ori mai intensă decât eterul, perioada de inducţie mai scurtă (5-7 min.), fără fenomene de excitaţie marcate, trezirea fiind uşoară.C. I. - la hepatici, la cardiaci Metoxifluran Este un anestezic foarte activEnfluran ( Ethrane ) Ca efect advers caracteristic, poate produce excitaţie motorie, chiar convulsii. Fenomenul este de natură centrală, fiind contraindicat acest eter la persoane cu antecedente convulsivante.Isofluran (Foran )

b). Narcotice gazoase Protoxidul de azot , N2O ( Oxidul nitros )

Dezavantaje:- este un narcotic slab;- nu produce relaxare musculară eficientă;- nu produce narcoză chirurgicală decât în concentraţie de 100%.

Narcotice injectabile (intravenoase)Efecte adverse:- deprimare respiratorie şi circulatorie, mai ales când administrarea este incorectă; - laringospasm;- iritaţia endovenei.Tiopental sodic ,Hexobarbital sodic Ketamina Deprimarea central nervoasă produsă de Ketamină este deosebită de cea provocată de anestezicele generale clasice. Ea a fost denumită "anestezie disociativă", fiind caracterizată prin desprinderea de mediu, urmată de somn superficial, cu analgezie marcată.

21

Page 22: Farmacologie sinteza

NeuroleptanalgeziaEste o formă a anesteziei generale intravenoase, realizată prin asocierea unui analgezic euforizant puternic, Fentanyl cu un neuroleptic, Droperidol (în proporţie de 1p:50p).Asocierea droperidol-fentanyl provoacă o stare de linişte, indiferenţă şi activitate motorie redusă, însoţită de analgezie marcată; după 3-4 min., bolnavul poate adormi.Neuroleptanalgezia este indicată la bolnavii debili, în intervenţii mari, putând fi completată prin narcoză inhalatorie cu protoxid de azot şi oxigen (3 : 1). Este contraindicată la parkinsonieni şi în operaţia cezariană.

HIPNOTICE, SEDATIVE, ANXIOLITICEa). Efect hipnotic:Înseamnă inducerea unui somn asemănător somnului fiziologic; unele substanţe uşurează adormirea, altele prelungesc somnul sau îi măresc profunzimea.b). Efectul sedativ: Sedarea se caracterizează prin diminuarea activităţii motorii (la animalul de experienţă), diminuarea reacţiilor la stimuli şi reducerea performanţelor psiho-motorii.c). Efectul narcotic: este un efect necontrolabil. Narcoza este precedată de excitaţie (simpaticotonie), reflexele sunt abolite, iar individul nu poate fi trezit. La doze toxice, hipnoticele produc comă, abolirea masivă a reflexelor, deprimare periculoasă a centrului respirator şi vasomotor.d). Efectul anxiolitic (tranchilizant): este un efect sedativ dar vizează mai mult afectivitatea, cu disiparea senzaţiei de anxietate, teamă, tensiune psihică.

BARBITURICEMecanism de acţiune- barbituricele produc efect deprimant prin acţiune la nivelul SRAA al formaţiei reticulate, deprimarea elementelor corticale şi a structurilor hipotalamice şi talamice. mecanismul intim este complex, producându-se prin inhibarea transportului de electroni la nivelul citocromilor, decuplarea fosforilării oxidative, blocarea sintezei de ATP (este inhibat mai ales citocromul - influenţează procesele de neurotransmisie prin inhibarea influxului de sodiu, respectiv efect membran-stabilizator. Barbituricele favorizează efectele GABA prin fixare de o proteină conectată cu R-GABA, având o influenţă mai mare asupra influxului ionilor de clor producând hiperpolarizare. Barbital FenobarbitalÎn terapie se foloseşte ca:- sedativ , hipnotic, anticonvulsivant, antiepileptic sau în alte stări convulsive, intoxicaţii cu excitante centrale, tetanos, eclamsie.Amobarbital , CiclobarbitalEfecte adverse:

22

Page 23: Farmacologie sinteza

- la administrare repetată dezvoltă toleranţă datorită în parte metabolizării mai rapide prin inducţie enzimatică;- pot produce somnolenţă şi diminuarea performanţelor, cu stare de buimăceală după trezire, explicate prin fenomene de cumulare.Intoxicaţia acutăEste frecvent întâlnită şi este provocată de doze de 10-20x mai mari ca doza terapeutică. Dozele letale sunt de 30x mai mari. Poate produce moarte prin deprimarea centrilor vasomotori şi respiratori. Simptomele se caracterizează prin stare comatoasă, dezvoltarea insuficienţei circulatorii, respiratorii şi comă. Frecvent, apar complicaţii ca bronhopneumonia.

BENZODIAZEPINEEfecte:- efect hipnotic constă în favorizarea instalării unui somn asemănător celui fiziologic.- efect sedativ, calmant se manifestă mai pregnant decât la barbiturice, acţiunea lor fiind mai specifică în domeniul afectivităţii, combat mai eficient hipermotivitatea de aceea se mai numesc auxiolitice.- efectul tranchilizant este caracterizat prin atenuarea stării de auxietate.- efect miorelaxant central, deprimând tonusul muscular prin mecanism central, efect care se valorifică în combaterea contracţiilor musculaturii scheletice.Mecanism de acţiune:BZD se fixează pe un sediu de legare specific, aflat pe suprafaţa glicoproteinei receptoare, facilitând deschiderea canalelor de clor şi hiperpolarizarea membranelor celulare.În acest mod, BZD facilitează efectele GABA.Efecte adverse:- toxicitatea acută este în general mică. DL medie este mai mare ca la barbiturice. În doze mari, pot produce intoxicaţie acută cu posibilă paralizie a centrului respirator.- deprimarea performanţelor psiho-motorii, slăbiciune, ataxie, cefalei, tulburări de vedere, vertij, uneori mai ales la bătrâni pot apare reacţii paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitaţie motorie (chiar convulsii), stări confuzionale.- dezvoltarea dependenţei, care seamănă cu tipul de dependenţă barbiturat-alcool. C. I.: - miastenia gravis datorită acţiunii miorelaxante.- se administrează cu prudenţă la şoferi, dispeceri şi în general la cei care mânuiesc maşini de precizie.- se evită asocierea cu alte deprimante centrale şi îndeosebi cu băuturile alcoolice..Diazepam: Are proprietăţile farmacodinamice cele mai echilibrate, fiind auxiolitic (tranchilizant), sedato-hipnotic, miorelaxant şi antiepileptic, de aceeaşi intensitate.Indicaţii: nevroze, hiperemotivitate, insomniile nevrotice, pregătire preoperatorie, miorelaxant, antiepileptic, anticonvulsivant (uneori în starea de rău epileptic).Oxazepam , Clordiazepoxid , Medazepam , Alprazolam ( Xanax)

SEDATO-HIPNOTICE NEBARBITURICE

23

Page 24: Farmacologie sinteza

Glutetimida Bromoval.Cloralhidratul Paraldehida Prometazina (Romergan): antihistaminic cu efect central deprimant marcat.

ANXIOLITICE CU ALTĂ STRUCTURĂ DECÂT BZD

Meprobamat Are efect anxiolitic, miorelaxant central, slab hipnotic. Are puţine efecte secundare, cu toxicitate redusă. În linii mari corespunde BZD fiind lipsit de efecte neurovegetative periferice. Este indicat în nevroze, hiperemotivitate, stress.Hidroxizina: are proprietăţi tranchilizante, antiemetice, antihistaminice şi activitate antispastică proprie pe musculatura netedă.

SEDATIVE GENERALESubstanţele sedative produc deprimare psiho-motorie cu liniştire, diminuarea reacţiilor psiho-vegetative, micşorarea performanţelor şi uneori somnolenţă.Bromurile, medicamente sedative vechi, astăzi mai puţin recomandate, datorită instalării lente a efectului şi riscului de toxicitate comulativă.

NEUROLEPTICE (TRANCHILIZANTE MAJORE)Ele pot induce remisiuni în boli mintale, influenţând electiv procesele psihice (efect antipsihotic). În acelaşi timp ele provoacă efecte neurovegetative importante, iar în doze mari duc la tulburări motorii de tip extrapiramidal. Din aceste simptome constă sindromul neuroleptic, indus prin administrarea de lungă durată a acestor medicamente.Mecanism de acţiune: efectele psihice, motorii, vegetative şi endocrine ale neurolepticelor se datorează probabil acţiunii inhibitorii asupra unor sisteme dopaminergice din creier. Se presupune că efectul antipsihotic este consecinţa blocării dopaminergice în sistemul limbic şi structurile temporale şi prefrontale conexe. În funcţie de caracterul acţiunii lor, neurolepticele pot fi împărţite în 2 grupe:- neuroleptice sedative, cu efect liniştitor marcat la bolnavii agitaţi, produc somnolenţă şi hipotensiune arterială pronunţată.- neuroleptice incisive, cu efect antipsihotic pronunţat, înlătură şi simptomele de tip inhibitor şi produc tulburări extrapiramidale intense.Efecte adverse:- tulburări motorii extrapiramidale asemănătoare bolii parkinsoniene;- hipotensiune cu tendinţă ortostatică, mai ales la începutul curelor;- somnolenţă la începutul tratamentului, ce se poate diminua datorită instalării toleranţei;- fenomene anticolinergice (atropinice), endocrine;

24

Page 25: Farmacologie sinteza

C. I.:- în intoxicaţii cu substanţe central deprimante;- la bolnavii hepatici;- în tulburări hematologice;Eficacitatea clinică a neurolepticelor -neurolepticele sunt eficiente în controlul simptomelor schizofreniei acute,când sunt necesare doze mari. -tratamentul de lungă durată cu neuroleptice este folosit pentru prevenirea recurenţei atacurilor de schizofrenie.Clorpromazină Levomepromazina Proclorperazina (Emetiral) Se utilizează ca antivomitiv, ca antigreţos, fiind de 3-6 x mai puternic decât clorpromazina.Clorprotixen este un neuroleptic sedativ cu proprietăţi asemănătoare clorpromazinei. Este util în psihoze, stări de agitaţie şi agresivitate, deliruri cronice, insomnii severe la psihatici.Flupentixoleste un neuroleptic cu potenţă mare, antipsihotic polivalent, anxiolitic şi la doze mari, sedativ. Indicat în psihozele acute şi cronice fiind avantajos când există o dominantă anxioasă.Haloperidol este un neuroleptic major, cu potenţă foarte mare. Are proprietăţi antipsihotice marcate, cu activitate antihalucinatorie şi antimaniacală mexime. Este, de asemenea, eficace faţă de autism.

ANTIDEPRESIVE Antidepresivele tricicliceImipramina Este indicată în psihoze depresive, depresii neurotice, enurezis nocturn, fiind considerat un timoleptic fără efect activator sau anxiolitic.Amitriptilina efect antidepresiv marcat, sedativ şi anxiolitic.Doxepin Nortriptilina

ANTIMANIACALELitiul

MEDICAMENTE EXCITANTE ALE SNCSubstanţele din această grupă au efect psihostimulent, ameliorând performanţele motorii în caz de oboseală..Medicamentele excitante se clasifică în 5 grupe:1). Nootrope2). Amfetaminele3). Metilxantine4). Analeptice de sinteză5). Stimulente ale reflectivităţii.Medicaţia nootropă

25

Page 26: Farmacologie sinteza

Substanţele nootrope, neurotrope se mai numesc şi activatoare ale metabolismului cerebral. Ele pot ameliora procesele metabolice neuronale şi pot proteja creierul de agresiuni (traumatisme, hipohie, agresiuni chimice, etc). MeclofenoxatPiritinol ( Encephabol, Enerbol ) Ameliorează coordonarea psiho-motorie, creşte atenţia şi concentrarea diminuate sub influenţa oboselii. Este indicat în diferite manifestări ale aterosclerozei cerebrale, astenie psihică, sindrom funcţional al traumatismelor cerebrale.Piracetam Substanţa creşte rezistenţa creierului la diferite agresiuni şi ameliorează procesele de învăţare şi memorizare.Acidul glutamic

Grupa amfetamineiAmfetamina (Benzedrina), Efecte adverse:- scăderea nevoii de odihnă ce poate ajunge la epuizarea SNC;- în doze mari, apare o acţiune psihotoxică manifestată prin halucinaţii, obsesii, ajungându-se în final la un sindrom psihotic;- abuzul cronic dezvoltă toleranţă şi dependenţă.

Grupa metilxantinelorCafeinaMecanism de acţiune: metilxantinele înhibă fosfodiesteraza (enzima responsabilă de inactivarea adenilatului ciclic), ca urmare, se produce o creştere a concentraţiei de AMPc în celule, cu efect vasodilatator şi de creştere a secreţiei gastrointestinale.

Analeptice de sintezăPentetrazolul stimulează centrul vasomotor, se poate folosi în: colaps, dar în doze mai mari provoacă convulsii. Acest efect convulsivant a fost valorificat în psihiatrie pentru înlocuirea electroşocului cu chemoşoc. Astăzi, se foloseşte numai experimental.BemegridaKaryon stimulează mai ales centrul respirator prin mecanism central (direct) şi prin stimularea chemoreceptorilor din glomusul carotidian (indirect).Doxapram stimulează respiraţia atât direct, la nivel central, cât şi reflex, prin excitarea chemoreceptorilor carotidieni.

Stimulente ale reflectivităţiiStrichnina Determină hiperexcitabilitate reflexă şi crize convulsive tonice declanşate prin interferarea unui agent neurotransmiţător cu caracter inhibitor care este glicina.

Antiepileptice (anticonvulsivante)Epilepsia este o boală neurologică importantă, care se manifestă prin crize (accese), caracterizate prin:- pierderea conştienţei - fenomene senzoriale (aură epileptică) -convulsii

26

Page 27: Farmacologie sinteza

tonico-clonice. Această boală poate fi generalizată, participând întrega musculatură. Crizele sunt de două tipuri:- majore sau "grand mal" (convulsii tonico-clonice generalizate) cu pierderea conştienţei şi cu fenomene motorii;- minore sau "petit mal" fără convulsii, cu pierderea conştienţei şi cu fenomene de aură epileptică. În afară de aceste manifestări există şi alte tipuri de epilepsie şi anume:- epilepsie focală care are focarul localizat la nivelul scoarţei cerebrale, manifestată prin crize Jacksoniene, fără pierderea obligatorie a conştienţei.- epilepsia temporală sau criza psiho-motorie în care fenomenele psihice sunt marcate pe lângă cele motorii.- starea de rău epileptic ("status epilepticus"), cu repetarea crizelor până la epuizare şi moarte.Mecanism de acţiune: acţionează prin stabilizarea membranelor neuronale, cu modificarea consecutivă a schimburilor ionice transmembranare şi influenţarea unor mecanisme sinaptice, de exemplu stimularea unor sisteme GABA - ergice inhibitoare. Efectul stabilizant membranar interesează ionii de Na+ şi Ca2+.Medicamente active în crize majoreFenobarbital, derivat barbituric cu proprietăţi anticonvulsivante şi antiepileptice în doze relativ mici, care nu provoacă o deprimare marcată a SNC..Primidona Este eficace în toate formele de epilepsie cu excepţia crizelor minore.Fenitoina principalul derivat folosit ca antiepileptic.Carbamazepin

Miorelaxante centraleSunt medicamente capabile să relaxeze musculatura striată spastică. Ele scad tonusul muscular prin acţiune centrală asupra interneuronilor (neuroni de asociaţie) de la nivel spinal şi trunchi cerebral. Miorelaxantele sunt utilizate pentru combaterea spasmelor musculare de cauză locală, consecutive iritaţiei, inflamaţiei sau traumatismului. Se mai numesc decontracturante.Guaifenesina ( Trecid ) ClorzoxazonaTolperison ( Mydocalm) Baclofen ( Lioresal)

Medicaţia antiparkinsonianăAntiparkinsonienele sunt medicamente care se utilizează în tratamentul bolii Parkinson şi în alte tulburări motorii extrapiramidale.AtropinaRomparkin este principalul anticolinergic central folosit în Parkinsonism.Biperiden ( Akineton) este anticolinergic central.Levodopa ( L-DOPA, Levodopa) Carbidopa şi benserazida

27

Page 28: Farmacologie sinteza

MEDICAŢIA ANALGETICĂDurerea este o senzaţie cu caracter de suferinţă, provocată de stimuli nocivi. Este iniţiată de stimularea unor receptori nociceptivi specializaţi-nociceptori- şi se transmite către măduvă, prin fibre aferente nociceptive (fibre subţiri mielinizate de tip A (A delta) şi fibre nemielinizate de tip C). Analgezice opioide (euforizante, morfinice)Analgezicele euforizante se caracterizează prin faptul că sunt analgeticele cele mai puternice, sunt stupefiante, generând euforie şi dependenţă (addicţie), şi deprimă marcat centrul respirator. Ele se mai numesc analgetice morfinice sau opiacee deoarece prototipul lor natural eate morfina, principalul alcaloid al opiului. Acest drog a fost utilizat încă din antichitate.Analgezicele opioide se caracterizează prin 3 efecte centrale:

o sunt analgezice puternice;o au efect euforizant (majoritatea lor sunt stupefiante);o deprimă puternic respiraţia.

Mecanismul analgeziei opiaceelor în general, se datorează interacţiunii acestora cu receptori specifici, numiţi "receptori opioizi", care sunt receptori naturali ai unor substanţe endogene numite "morfin-like" sau "peptide opioide": endorfine, enkefaline şi dinorfine. Acestea provin din proteine precursoare: proendorfine (proopiomelanocortina), proenkefaline şi prodinorfine, precursori localizaţi în special în lobul anterior şi intermediar hipofizari, nucleul arcuat, nucleul tractului solitar şi nucleul comisural.Tipuri de receptori opioizi:- (miu ) , a căror acţionare provoacă analgezie supraspinală, deprimare respiratorie, dependenţă fizică şi în mod caracteristic, senzaţie de euforie;- K (kappa ) , a căror acţionare determină analgezie spinală, deprimare respiratorie slabă, mioză şi în mod caracteristic, sedare;- (sigma) , a căror acţionare provoacă stimulare respiratorie şi circulatorie, disforie, halucinaţii şi alte efecte psihotomimetice;- (delta), care sunt proprii enkefalinelor.Morfina Este cel mai important alcaloid din opiu, căruia îi determină acţiunile farmacologice, asupra SNC şi tractului gastro-intestinal.

Efecte centrale:- efect analgetic este un efect intens şi specific, care se datorează ridicării pragului senzaţiei dureroase şi diminuării componentei psiho-afective faţă de durere. Durerea continuă să fie percepută de bolnav, dar implicaţiile emoţionale, cu caracter de suferinţă (anxietate, panică, sindrom psiho-vegetativ) - sunt atenuate- efecte psihice: în doze terapeutice, morfina produce la omul normal liniştire, o senzaţie de ameţeală şi uşoară confuzie, cu caracter plăcut sau neplăcut (disforie).În caz de dureri şi anxietate, calmarea este urmată de o stare de bine (efect euforizant). Efectul liniştitor şi euforizant reprezintă unul din factorii care favorizează dezvoltarea dependenţei. La anumite persoane, morfina provoacă fenomene de excitaţie (relativ rar).- efect deprimant asupra centrului respirator: scade reactivitatea centrului respirator faţă de acţiunea CO2 din sânge. Deprimarea excitabilităţii centrului respirator prin morfină

28

Page 29: Farmacologie sinteza

determină o scădere a frecvenţei respiraţiei, ulterior, prin creşterea excesivă a conţinutului de CO2 din sânge, atât frecvenţa cât şi amplitudinea respiraţiei scad mult, treptat se dezvoltă insuficienţă respiratorie centrală (hipercapnie, hipoxie), fenomene care, în intoxicaţia acută, reprezintă cauza morţii. În supradozare cu morfină, deprimarea respiraţiei se manifestă prin respiraţie periodică sau Cheyne-Stokes.Pe lângă centrul respirator, morfina deprimă şi centrul tusei, având efect antitusiv.- mioza este consecinţa caracterului excitant central al morfinei asupra nucleului nervului oculomotor.Indicaţii terapeutice:Datorită pericolului narcomaniei, morfina este rezervată pentru cazurile în care analgeticele mai puţin periculoase nu sunt eficace.Este indicată în accidente, traumatisme grave, ajutând la prevenirea şocului traumatic. Este necesară în combaterea durerilor intense ce nu pot fi calmate prin alte medicamente în stadiile terminale ale bolii canceroase. Poate fi necesară în infarctul de miocard, ocluzii arteriale acute, dureri operatorii (pre- şi post-), ca antidispneic cardiac în formele grave de astm cardiac şi edem pulmonar. În toate cazurile, tratamentul trebuie să fie cât mai scurt posibil.Contraindicaţii: Nu se foloseşte ca antitusiv, somnifer. Este contraindicată în perioada perinatală, la copii sub 2 ani, în caz de insuficienţă respiratorie centrală, emfizem avansat, astm bronşic.Efecte periferice:- asupra tubului digestiv, morfina are efect marcat şi complex. Produce deprimarea motilităţii tubului digestiv, scăderea secreţiilor (gastrică, biliară, pancreatică), inhibarea reflexului peristaltic şi oprirea tranzitului. Ca rezultat al acestor acţiuni, consistenţa scaunului creşte şi apare constipaţia. Uneori, întârzierea tranzitului poate fi utilă pentru combaterea diareei.- la nivelul vezicii urinare, creşte tonusul sfincterian şi al muşchiului detrusor, micţiunea este îngreunată şi în intoxicaţii, se impune cateterizare.- la nivel uterin, tonusul şi contracţiile fazice sunt diminuate, ceea ce poate determina prelungirea travaliului.- la nivelul căilor respiratorii creşte tonusul musculaturii netede bronşice, dozele mari provoacă bronhospasm, acţiune la care participă şi efectul histamino-eliberator al morfinei. La nivelul mucoasei bronşice, morfina inhibă mişcarea cililor vibratili, împiedicând epurarea fiziologică normală.- la nivel cardio-vascular, morfina produce bradicardie (de origine central vagală), uşoară vasodilataţie periferică (la care contribuie eliberarea de histamină), o scădere a T.A.

Hidromorfona Oximorfona Codeina are efect analgezic relativ slab, proprietăţi antitusive marcate şi deprimă respiraţia mai puţin decât morfina.Oxicodona, Hidrocodeina Dionina

29

Page 30: Farmacologie sinteza

Metadona ( Sintalgon ) Ca analgetic este de 2-4 x mai activ decât Morfina, având şi o oarecare activitate antispastică. Produce mai rar vomă şi constipaţie, deprimă relativ mai puţin centrul respirator.Petidina ( Mialgin, Meperidin ) Potenţa este de 5-6 x mai mică decât a morfinei Se utilizează în anesteziologie, ca premedicaţie şi postoperator. Este un deprimant mai slab al respiraţiei decât morfina.Fentanil ( Fentanyl ) are structură asemănătoare Petidinei, cu o potenţă de 50-100 x mai mare ca morfina, produce euforie, dependenţă şi deprimarea respiraţiei. Dozele mici provoacă sedare, euforie şi analgezie. Dozele mari provoacă pierderea cunoştinţei şi analgezie marcată, permiţând intervenţie chirurgicală. Se utilizează pentru neuroleptanalgezie.Tramadol ( Tramal ) , Se foloseşte în tratamentul durerilor moderat-severe, acute şi cronice.

Opioide sintetice cu proprietăţi agonist-antagoniste şi agonişti parţialiPentazocina ( Fortral ) Este analgezic mai slab de 3x decât morfina, dar are efect sedativ marcat; afectează mai puţin respiraţia şi musculatura netedă. Nu produce dependenţă.În durerile provocate de infarct miocardic nu este indicat datorită faptului că mobilizează catecolaminele, determinând o creştere a T.A.Butorfanol ( Moradol, Stadol Nalbufina

Antagonişti de opioideSunt compuşi semisintetici sau sintetici, care au afinitate mare faţă de receptorii opioizi, dar sunt lipsiţi de activitate intrinsecă, blochează receptorii şi împiedică efectele agoniştilor.Se folosesc ca antidoturi.Nalorfina Naloxonă Naltrexona

Analgezice,antipiretice şi antiinflamatoare nesteroidieneSubstanţele cuprinse în acest capitol se caracterizează prin 3 acţiuni farmacodinamice fundamentale: analgezică, antipiretică şi antiinflamatoare (antireumatică).Acţiunea analgezică este mai redusă decât a opiaceelor, dar practic importantă în durerile moderate, mai ales în cele de origine inflamatoare. Se folosesc frecvent în boli ale aparatului locomotor, artralgii, mialgii, nevralgii, unele cefalei, dureri dentare, etc.Efectul constă în creşterea pragului senzaţiei dureroase, fără influenţarea reacţiei psiho-afective la durere, nu produc euforie, toleranţă şi dependenţă ca opiaceele.Mecanismul analgeziei este dublu:- la nivel central interferează cu integrarea talamică a senzaţiei de durere, iar prin acţiunea lor periferică, pot să antagonizeze efectul substanţelor producătoare de durere ce se formează în cadrul procesului inflamator.Acţiunea antiinflamatorie este evidentă numai la unii compuşi şi interesează, în special, componenta congestivă-exudativă a procesului inflamator.

30

Page 31: Farmacologie sinteza

Acţiunea antipiretică constă în scăderea către valorile normale a temperaturii crescute din cadrul sindromului febril. Dozele terapeutice nu influenţează temperatura normală a organismului.Unele antipiretice, analgezice exercită şi efect antigutos, mărind eliminarea renală a acidului uric (efect uricozuric) şi reducând inflamaţia dureroasă în accesele de gută.În această grupă intră foarte mulţi compuşi, unii cu caracter acid, alţii fără caracter acid. Compuşii care nu au caracter acid, sunt liposolubili, pătrund în SNC, producând efect antipiretic şi analgetic. Compuşii cu caracter acid nu pătrund în SNC, acţionează la periferie ca antiinflamatoare şi antireumatice, numindu-se antiinflamatoare nesteroidiene - AINS -.

A. Compuşi neacizi cu efect analgetic, antipireticParacetamol are proprietăţi analgetice şi antipiretice asemănătoare fenacetinei.În organism rezultă din metabolizarea fenacetinei. Spre deosebire de fenacetină nu provoacă methemoglobinemie şi hemoliză şi nu produce dependenţă. Toxicitatea este mai redusă şi la nivelul rinichiului. Principalul efect secundar toxic se produce prin leziuni hepatice, în urma dozelor mari, când rezultă metaboliţi cu potenţial toxic hepatic (fenetidină, p-aminofenol).Aminofenazona ( Amidopirina, Aminophenasonum, Amidopyrinum ) are acţiune antipiretică marcată, acţiune analgezică bună, dar acţiune antiinflamatoare - antireumatică mai slabă. Se utilizează frecvent pentru combaterea febrei, în afecţiunile catarale ale căilor respiratorii, iar ca analgezic intră în compoziţia unor preparate compuse.Noraminofenazona ( Noramidopyrinum, Algocalmin, Metamizole ) Are efect analgezic marcat, fiind eficace nu numai în cefalei şi nevralgii, ci şi în dureri viscerale de tip spastic.În caz de colici, se combină cu spasmolitice mai active (Scobutil, Papaverină).Toxicitatea generală este mai mică, nu formează nitrozamine. Fiind hidrosolubil, se elimină mai uşor.

Acidul acetilsalicilic ( Aspirina ) se utilizează pentru efect antipiretic, analgetic şi antireumatic (antiinflamator). Este larg folosit în scopul combaterii durerilor de intensitate slabă sau moderată ca cefalei, mialgii, dureri reumatice articulare, periarticulare, nevralgii, dureri dentare, dismenoree. Ca analgetic intră în multe preparate oficiale, magistrale şi industriale. Este larg folosit ca antipiretic, favorizând cedarea căldurii prin transpiraţie şi vasodilataţie cutanată. Ca antireumatic, se foloseşte în reumatismul poliarticular acut, diminuând febra şi fenomenele congestive după 1-2 zile de tratament. În poliartrita reumatoidă acută este util în doze mari. În poliartrita cronică evolutivă este necesar un tratament de lungă durată cu doze mai mici. Efectele analgezic, antipiretic şi antiinflamator se datoresc în principal inhibării sintezei PG. De aceea, salicilaţii sunt indicaţi în dureri dismenoreice pentru combaterea contracţiilor uterine, datorită inhibării sintezei de PGF2alfa.Aspirina împiedică agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. Efectul este optimal la doze mici - 0,5 g sau mai puţin -, care inactivează ciclooxigenaza plachetară, responsabilă de sinteza tromboxanilor (compuşi cu proprietăţi agregante plachetare). Pentru dozele mai mari, devine relevantă şi inactivarea ciclooxigenazei din celulele endoteliului

31

Page 32: Farmacologie sinteza

vascular, responsabilă de formarea prostaciclinelor (cu proprietăţi antiagregante) - ceea ce nu este avantajos -.Durata efectului antiagregant este lungă, menţinându-se câteva zile după o doză mică, deoarece inactivarea ciclooxigenazei se face prin acetilare reversibilă.Efectele secundare- acuze gastrice, datorită acţiunii locale iritante şi acţiunii resorbtive, prin micşorarea secreţiei de mucus protector şi favorizarea secreţiei acide.Acest efect se datoreşte inhibării formării unor PG cu acţiune citoprotectoare; - mici hemoragii punctiforme, prin leziuni ale mucoasei gastrice, datorită inhibării funcţiilor plachetare, gastrită difuză cu mici eroziuni superficiale, chiar mici hemoragii digestive.- creşterea tendinţei la sângerare prin efect antiagregant; în doze mari este inhibată formarea de protrombină la nivelul ficatului;- la nivel hepatic , poate determina o creştere a secreţiei biliare, rareori hepatomegalie, mai ales după doze mari.Fenilbutazona Efecte nedorite: fenilbutazona produce efecte nedorite la 25-40 % dintre bolnavi, obligând oprirea tratamentului. Fenomenul cel mai supărător este iritaţia gastrică, consecinţa deprimării sintezei de mucus gastric şi a stimulării secreţiei acide. Efectul se manifestă prin arsuri (pirozis), dureri epigastrice, greaţă, vomă, activarea ulcerului gastro - duodenal şi favorizarea complicaţiilor sale (hemoragie digestivă, perforaţii).Piroxicam ( Feldene ) este un acid enolic, benzotiazincarboxamidic cu proprietăţi antiinflamatorii marcate, analgezic şi antipiretic activ. Inhibă şi agregarea plachetară. Potenţa este mai mare decât la alte antiinflamatoare, fiind frecvent folosit în poliartrita reumatoidă. Indometacina Este analgezic de intensitate moderată, dar potenţa este mai mare în comparaţie cu alte antiinflamatoare. Are efect antipiretic împiedicând formarea de PG atât în ţesuturile periferice cât şi în creier.Indicaţii: poliartrita reumatoidă, artrita acută gutoasă, spondilita ankilopoietică, tendinite, sinovite, tendo-sinovite şi alte boli reumatice inflam entorse, reacţii inflamatorii stomatologice şi post-intervenţii chirurgicale, dismenoree.

Diclofenac Este mai activ decât fenilbutazona şi indometacina. Este analgezic şi antipiretic cu potenţă mare, asemănător indometacinei. Este bine tolerat, producând mai rar acuze gastrice.Este indicat în poliartrita reumatoidă, spondilartrita ankilopoietică, artroze, criza de gută, stări inflamatorii dureroase post-operatorii, posttraumatice, dureri după extracţii dentare, inflamaţii dureroase în sfera genitală.Efecte adverse şi contraindicaţii- uneori tulburări gastro-intestinale, erupţii cutanate, posibile reacţii anafilactoide.Este contraindicat în ulcer gastro-duodenal, la persoanele cu hipersensibilitate alergică la AINS, boli hepatice şi renale grave.Diclofenacul trebuie evitat în timpul sarcinii.

32

Page 33: Farmacologie sinteza

Ibuprofen Este indicat în afecţiuni reumatice cronice, ca medicaţie de lungă durată şi în afecţiuni acute ale aparatului locomotor, artrite, artroze, periartrite.Naproxen

33