Farmacologie Onderwerpen Snapper Kinetiek voor …3-2-2017 1 Farmacologie Snapper Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog Kinetiek voor de praktijk Biologische beschikbaarheid

3-2-2017

1

Farmacologie

Snapper

Kees Kramers, internist-klinisch farmacoloog

Kinetiek voor de praktijk

Biologische beschikbaarheid (o.a. Absorptie)

Distributie

Metabolisme

Excretie

Dynamische Interacties

Acute intoxicaties

Quiz

Onderwerpen

Biologische beschikbaarheid

F = fractie welke de systemische circulatie bereikt Niet D, maar F x D F wordt bepaald door Absorptie en

Presystemisch metabolisme (= first pass)

Absorptie

Interactie met voeding Co-medicatie complexvormers zuurremmers PGP

Voeding

Medication Time condition

Bisphosphonates At least half an hour before a meal

Levothyroxine At least half an hour before breakfast or two hours after a meal

Levodopa containing medication At least half an hour before or one hour after a meal

Complexvorming Medication #1 Medication #2

Levothyroxine Iron

Calcium (antacid)

Quinolones Calcium (antacid)

Magnesium (antacid)

Iron

Levodopa Iron

Bisphosphonates Calcium

Iron

Magnesium

Doxycycline Calcium

Iron

Magnesium

3-2-2017

2

Strontium PGP

Drug transporter: P-Glycoprotein (P-GP)

Drugs can stimulate or inhibit P-Glycoprotein !

Interactie met digoxine

Dabigatran F 6,5%!!; onder andere vanwege PGP Interacties met PGP inhibitors Ketoconazol: AUC + 150% niet voorschrijven Itraconazol ? Verapamil: AUC + 80% dosis 2 x 110 (ipv 150) Amiodarone: AUC + 50% Clarithromycine: AUC + 20% Interacties met PGP inducers Rifampicine: AUC - 70% opletten (?) St Jans kruid ? Carbamazepine ? Diphantoine ?

3-2-2017

3

Zuurremmers

Itraconazol tabletten Posaconazol Erlo, Dasa, Gefi, Lapa, Crizo, Cabozan, Bosu, Pano, Cobime tinib Pazopanib, Sorafenib

Atazanavir, tipranavir, indinavir, nelfinavir

Key points

Niet alles staat in de bijsluiter

Voeding Complexvormers: tweewaardige metalen PGP Zuur

Verdelingsvolume

Bepaalt de oplaasddosis En de topspiegel Co = F x D/Vd CAVE distributiefase

Extreme adipositas

Groter Vd, ook van wateroplosbare stoffen ABW = LBW + 0,4 (TBW-LBW) voor wateroplosbare stoffen Daardoor grotere T ½

T ½ = 0,7 x Vd/Cl

Extreme adipositas

Onderhoudsdosis i.p. NIET aanpassen, immers F x D/T = Cl x Css Onderhoudsdosis alleen afhankelijk van klaring

Extreme adipositas

Maar: Hyperfiltratie En ook nierfunctieverlies

3-2-2017

4

Casus – dabigatran bij morbide obese patiënt Extreme adipositas

Vertraagde maagontlediging Langere T ½ met name bij vetoplosbare stoffen Slechtere doorbloeding huid/subcutis

Hypoalbuminaemie

Spiegel goed interpreteren!

Sterk eiwitgebonden stoffen Vrije fractie actief Je meet totale spiegel Analoog aan calcium

BV: fenytoine (CAVE nulde orde), valproinezuur

Key points

Extreme adipositas Groter Vd, langere T ½ ABW bij wateroplosbare middelen CAVE hyperfiltratie

Moeilijker voorspelbare kinetiek

Metabolisme

Belangrijk voor onderhoudsdosis/steady state spiegel Immers F x D/T = Cl x Css CYP enzymen bron voor interacties

Substraten:

Alle statines behalve Pravastatine en Rosuvastatine

Nifedipine, diltiazem, verapamil, amlodipine

Ciclosporine, tacrolimus

Claritro/erytromycine

Midazolam

Coricosteroiden (ook de meeste locale, behalve Beclometason)

CYP 3A4

3-2-2017

5

Remmers

Keto/itra/voriconazol,

ritonavir, indinavir,

claritro/erytromycine

Verapamil, amiodarone

Inducers

Rifampicine

Diphantoine, carbamazepine, barbituraten

Sint Jans Kruid

(Glucocorticoiden)

CYP 3A4

Substraten:

Betablokkers: metoprolol, propranolol, carvedilol

Antipsychotica: haldol, risperidol, zuclopenthoxol (cisordinol)

Antidepressiva: paroxetine, fluoxetine,, venlafaxine

Tamoxifen

CYP 2D6

Remmers:

Paroxetine

Fluoxetine

Bupropion

Inducers:

Rifampicine

CYP 2D6

Substraten

Clozapine

Caffeine/Theofylline

(Olanzapine)

(Erlotinib )

Remmers:

Fluvoxamine

Ciprofloxacin

Inducers:

Rifampicine

Roken

CYP 1A2

Key point CYP3A4 en CYP 2D6 (CYP1A2) belangrijkste enzymen CYP3a4 Substraten: statines, calciumantagonisten e.v.a. Remmers: konazolen, HIV middelen, macroliden Inducers: rifampicine, antiepileptica

CYP2D6 Substraten: betablockers, antipsychotica, antidepressiva, tamoxifen Remmers: fluoxetine, paroxetine, bupropion Inducers: rifampicine CYP1A2 Substraten: clozapine, caffeine Remmers: fluvoxamine, ciprofloxacinc

Inducers: rifampicine, roken

Eliminatie Gebeurt door de nier. Soms moederstof zelf, ‘onveranderd’ Soms (actieve) metaboliet Klaring + tubulaire secretie – tubulaire reabsorptie

3-2-2017

6

Eliminatie Klaring renaal geklaarde geneesmiddel veranderd parallel aan GFR Uitzondering: lithium

(ml/min/1.73 m2)

eGFR intervals for drug dosing

(ml/min/1.73m2)

< 10 10-30 30-

50

50-80 > 80

eGFR mGFR

[95% CI]

15 14 [ 8- 20]

30 30 [15- 45]

45 45 [30- 60]

60 62 [36- 90]

75 80 [53-108]

Performance of 4-MDRD in CKD patients Froissart M et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:763–773 Fig.7

Validity of MDRD in Patient with GFR <60 ml/min:

Population N Mean mGFR Mean eGFR Accuracy (P30)

Elderly 468 78%

Hospitalized 107 17 24 31%

Cancer 62 81%

45

17 27 26 53%

Diabetes 145 48 56 69%

149 36 75%

249 24 23 63%

87 34 38

Liver cirrhosis 45 40%

44 35 75 7%

HIV infection 27 67%

Waarom wil je de nierfunctie weten

Onderschatting nierfunctie

Je geeft te weinig: CAVE efficacy

Overschatting nierfunctie:

- Je geeft te veel: CAVE safety

- CAVE nefrotoxische middelen

- Behandel complicaties nierfunctieverlies

- CAVE elektrolyten

Nefroloog ≠ Klinisch Farmacoloog

Onderschatting nierfunctie

Bodybuilers

Trimethoprim/Cimethidine

Geen steady state: NF verbeterd

Groot gebouwde mensen

Hyperfiltratie

Obesen

Zwangeren

Intensive Care

3-2-2017

7

Overschatting nierfunctie

Te weinig spiermassa

Geen steady state nierfunctie gaat achteruit

Klein gebouwde mensen

Key points:

Onderschatting nierfunctie:

Je geeft te weinig: CAVE efficacy

Overschatting nierfunctie

- Je geeft te veel: CAVE safety

Smalle Therapeutische index

Hoge doseringen

- CAVE nefrotoxische middelen

Contrast

NSAID

RAS remmers (liefst fosinopril, geen olmersartan)

- Behandel complicaties nierfunctieverlies

Renale osteodystrofie

- CAVE elektrolyten

K, H

3-2-2017

8

www.torsades.org

QT verlengers:

Amiodarone, sotalol, disopyramide, kinidine, procainamide

Chlorpromazine, Droperidol, Domperidon (Motilium), Ondansetron

Citalopram

Erytromycine, claritromycine

Halofantrine, chloroquine

Haldol, pimozide, thioridazine (antipsychotica)

Methadon

Pentamidine

Key points

Serotonerg syndroom: alert op zijn! QT verlenging: nomogram gebruiken