fadl-smerter-kap2

Smertefysiologi

Troels S. Jensen, Jørgen B. Dahl, Lars Arendt-Nielsen og Flemming W. Bach

Akut smerte er et signal, der varsler truendevævsskade. Den akutte smerte er afgørende formennesker og dyrs overlevelse og sætter ikkeblot individet i stand til øjeblikkeligt at erken-de skaden, men skaden efterlader samtidigt etspor, der senere kan genkaldes – så fremtidigefarer kan undgås.

Akut smerte er det fysiologiske resultat af etkraftigt og på anden vis ubehageligt stimulus,et såkaldt nociceptivt stimulus, som aktivereren speciel gruppe af nervereceptorer (nocicep-torer) og nervefibre. Aktivering af det nocicep-tive system udløser øjeblikkeligt motoriske,autonome og andre adfærdsmønstre, der tjenertil undgåelse eller begrænsning af skaden. Deneuroendokrine justeringer omfatter mobilise-ring af stresshormoner med ændret energimeta-bolisme og katabolisme, mobilisering af gluco-se fra leveren, stigende puls, blodtryk og øgetperfusion af muskelvæv. Disse neuroendokrineog metaboliske reaktioner ses formentlig ved defleste vævsskader, men kommer markant til ud-tryk ved større kirurgiske indgreb (se kapitel 5),hvor de kan give anledning til bl.a. øget morbi-ditet. Den akutte smerte og dens responser erdirekte proportionale med intensiteten af detsmertefulde stimulus og hjælper til flugt.

Smertesystemet

Ekstreme påvirkninger (thermale stimuli, me-kanisk strækning, mekanisk tryk, ændringer i

det kemiske miljø m.m.) omkring perifere ter-minaler er eksempler på vævsskadelige stimuli,der giver anledning til en smertefuld oplevelse.

Smertesystemet består af et indkommende(afferent) system, der forløber fra omgivelser-ne til rygmarven, med omkobling til næstetransmissionscelle i baghornet, hvorfra langeopadgående baner sender den vævskadelige(nociceptive) information videre til en rækkeområder i hjernen: hjernestamme, thalamus,kortikale og dybereliggende hjerneområder.Impulser går også til hypothalamus, som eransvarlig for de neuroendokrine og autonomeresponser, der også ses ved akut opstået smer-te. Aktivitet i disse opadgående systemer giveranledning til både oplevet smerte med densmangfoldige facetter af sensorisk, emotionelog analyserende karakter, men tjener også tilmobilisering af modulerende mekanismer påden nociceptive aktivitet og dermed på smer-ten. I sidste instans er den fysiologiske smerteslutresultatet af aktivitet i den indkomnesensoriske information og den heraf følgenderegulation. Tabel 2.1 giver en oversigt overalmindeligt forekommende smertebetegnelserog definitioner.

Det perifere nociceptive system

Nociceptorer er receptorer som påvirkes aleneaf vævskadelige stimuli; de findes i en rækkevæv såsom hud, muskler, periost, bindevæv,sener, tænder, cornea, mens f.eks. lunge- og

2

15418-02.fm Page 23 Tuesday, January 28, 2003 11:59 AM

Smertesystemet24

2

hjernevæv ikke indeholder nociceptorer. No-ciceptorer inddeles efter deres afferente fibre iumyeliniserede (C-fibre), eller tyndt myelini-serede (A

δ

-fibre) fibre og kan yderligere inddelesefter hvilke stimuli, der specifikt aktiverer dem(tryk, stræk, kemiske, thermale), eller efter detvæv de er lokaliseret i (hud, muskler, viscera).

C-fiber-nociceptorer

Hovedparten af C-nociceptorer respondererpå en række forskellige stimuli-modaliteter(tryk, varme, kemiske stimuli) og betegnesderfor som polymodale nociceptorer, men derfindes også nociceptorer, der kun responderer

på en type af stimuli. Visse nociceptorer regi-strerer specifikt stræk, hvilket formentlig for-klarer, hvorfor stræk og udspiling, men ikkeoverskæring i f.eks. tarmvæv, er forbundet medsmerte. Alle nociceptorer, uanset den stimu-lustype, som receptoren sædvanligvis reagererpå (det adækvate stimulus), reagerer med kraf-tigere aktivitet, jo stærkere smertestimulus er.Aktivitet i en enkelt nociceptor er dog næppetilstrækkelig til at give anledning til en smerte,men kræver, at en gruppe af receptorer fyrersamtidigt. C-nociceptorer har karakteristiskeresponser. De kan både adaptere (responset af-tager ved gentagne stimuli) og summere (re-sponset tiltager ved gentagne stimuli). Det ersærligt karakteristisk for smertesystemet, atimpulsudladningen og smerten forstærkes vedgentagen hurtig stimulation. Det betyder, atbåde tidsmæssig (temporal) og rumlig (spatial)summation spiller en væsentlig rolle for noci-ceptorer i deres evne til at indkode graden afsmerte. På trods af dette er nociceptorer istand til med høj præcision at registrere ikkeblot ændringer i stimulusintensitet, f.eks. tem-peraturforskelle på 0.2

0

C, men også lokalisa-tion af stimulus.

A

δ

-nociceptorer

A

δ

-nociceptorer er polymodale, idet de re-sponderer på både varme og mekaniske stimu-li. Der skelnes mellem Type I A

δ

-noceptorer,der har ekstrem høj tærskel under normale for-hold og derfor også betegnes højtærskel-meka-noreceptorer. Type I A-fibre, der især findes iglat hud, har en ledningshastighed på ca. 50m/s og nærmer sig derfor det, der ses for detykke fibre (A

β

); de sensibiliseres let efter be-skadigelse og spiller derfor en central rolle vedhyperalgesi. Type II A

δ

-nociceptorer findeskun i behåret hud, og deres afferente fibre har enledningshastighed, der er lavere end type I A

δ

nociceptorer (ca. 15 m/s). Type II A-nocicep-torer synes at være ansvarlige for den akutte,

Tabel 2.1 Definitioner

Smerte Ubehagelig sensorisk og emotionel oplevelse forbundet med aktuel el-ler potentiel vævsskade eller be-skrevet som sådan skade. IASP 1994

Nociception Den sensoriske proces perifert eller centralt betinget af aktivering af transducere, der er følsom for vævs skadelige stimuli = nociceptor

Nociceptor Receptor hvis transducer specifikt aktiveres af vævsskadelige (noci-ceptive) stimuli

Hypoalgesi/analgesi

Nedsat eller ophævet følsomhed for nociceptive stimuli (ofte synonymt med smertefrihed)

Paræstesi Abnorm sensibilitet spontan eller fremkaldt

Dysæstesi Ubehagelig, abnorm sensation, spontan eller fremkaldt

Hyperæstesi Overfølsomhed for stimulation af alle slags

Hyperalgesi Overfølsomhed for nociceptive stimuli

Allodyni Smerte fremkaldt af ikke-nocicep-tivt stimulus (berøring, let tryk, varme eller kulde)

Meddelt smerte (= Referred pain)

Smerte i et væv meddeles til andet væv (muskel, hud) indenfor samme rygmarvssegment

Projiceret smerte (projected pain)

Smerten lokaliseres efter proksimal stimulation til distalt innervations-område (hånd, fod) svarende til større kortikal repræsentation


2. Smertefysiologi 25

2

såkaldte første smerte (tabel 2.2). Den videretransmission sker til spinalganglieceller, derindeholder små mørke celler hørende til tyndeog umyeliniserede fibre, mens de tykke fibrehar større, mere lyse celler.

»Slumrende« nociceptorer

Et mindre kontingent af nociceptorer har eks-tremt høje tærskler eller reagerer slet ikke påstimuli. De findes tilsyneladende ikke blot ihud, men også i led, muskler og hornhinde, ogkan aktiveres af thermale, kemiske og mekani-ske stimuli. De synes i visse tilfælde at kunneudgøre op til 30% af nociceptorerne og vækkesfra deres »tornerosesøvn« af inflammation elleranden sensibilisering og kan formentlig dermedspille en væsentlig rolle for den hyperalgesi,der ses ved kronisk vævsskade.

Det centrale nociceptive system

Den nociceptive information fra spinalgan-glieceller forløber via bagrødder til rygmarven,hvor de overvejende fordeles til laminae i ryg-marvens baghorn og i langt mindre grad til

bagstrengene og de tilhørende kerner i hjerne-stammen. Fra rygmarvens baghorn sker denvidere projektion til hjernestamme, thalamus,hypothalamus og til sensoriske og dybe dele afhjernen (fig. 2.1). Cellerne i rygmarvens bag-horn er organiseret i anatomisk og fysiologiskveldefinerede lag (laminae). Fig 2.2 viser prin-cippet i dette arrangement. De tykke, myelini-serede fibre ender i rygmarvens lamina III-V,mens de tynde og umyeliniserede fibre for-trinsvis ender i rygmarvens overfladiske lami-nae. De sensoriske celler i rygmarvens laminaekan inddeles i:

• Specifikke nociceptive celler (NS-neuroner),der har høj tærskel og især er lokaliseret i deydre laminae (I-II).

• Lav-tærskel celler (LT-neuroner), der fortrins-vis udgøres af hæmmende interneuroner ogisær forekommer i lamina II.

• Multireceptive celler, såkaldte

Wide Dyna-mic Range (WDR) neuroner

, der respondererpå en bred vifte af stimuli, og som især fore-kommmer i lamina IV-V (tabel 2.3).

Tabel 2.2 Karakteristika for kutane nociceptorer

Egenskaber C-fibre Type I Amekaniske varmefibre

Type II A mekaniske varmefibre

Hudtype Glat og behåret Glat og behåret GlatVarme tærskel 43ºC >49ºC >43ºCModalitet Kraftig tryk og varme Moderat tryk og varme Moderat tryk og varmeLedningshastighed 1 m/s 30-50 m/s 15 m/sFysiologisk betydning Brændende sensation (sekundær

smerte og hyperalgesiPrimær hyperalgesi Stikkende smerte

(primær smerte)

Tabel 2.3 Karakteristika for sensoriske celler i rygmarven.

Egenskaber Lav-tærskel celler (LT) Høj-tærskel celler (HT) Wide-dynamic range celler (WDR)Lokalisation Lamina II Lamina I-II Lamina III-V men også lamina ISpontan aktivitetReceptive områder Store velafgrænsede Små velafgrænsede VarierendeFunktion Inhibitoriske interneuroner Nociceptiv transmission KonvergensProjektion Bagstrengskerner Hjernestamme thalamus ThalamusResponskarakteristika Ikke nociceptive stimuli Nociceptive stimuli Nociceptive og ikke-nociceptive

stimuli fra hud


Smertesystemet26

2

HjerneThalamus

Tr. spinothalamikus

Tr. spinomesen-cephalikus

Hjernestamme

Tr. spinoretikularis

RygmarvTr. spinothalamikusTr. spinoretikularisTr. spinomesen-cephalikus

Nucleus raphemagnus (NRM)

Formatio retikularis

PAG

Insula

S1

S IIS II

Spinalganglie

Bagrod

A-δ

Rygmarvens baghorn

A-β

III

III

IV

V

VI

IX

X

Central-kanalen

Lissauer´s baneLamina I & II

Lamina V

C Aδ

A

B

C

Figur 2.1 Skematisk fremstilling af smerte-transmission og smerteregulation. Indkom-mende smertestimuli forløber via tractus spinothalamicus lateralis, tractus spinoreti-cularis og tractus spinomesencephalicus til hjernestammen og thalamus og en række kortikale områder i hjernen. Kollaterale for-bindelser fra ascenderende smertebaner projiceret til hjernestammens periakveduk-tale grå substans (PAG), hvorfra baner for-løber til nucleus raphe magnus (NRM), som igen har en styrende kontrol på rygmarvs-neuroner via descenderende baner.

Figur 2.2a Lagdeling i rygmarvens baghorn, med fordeling af nociceptiv information. Indkomne C-fibre fordeles fortrinsvist til de ydre laminae, medens ikke-nociceptive baner via A

β

-fibre fortrinsvist forløber til de dybere dele af rygmarvens baghorn.

Figur 2.2b Efter indtræ-den i rygmarven vil smerteinformation via C- og A

δ

-fibre forløbe opad og nedadtil igen-nem rygmarven, hvor-fra informationen forde-les til en række seg-menter i rygmarven.



2

I dybere laminae IX og X findes celler, dermodtager visceral og andre impulser fra dybevævsstrukturer. Det er karakteristisk, at disseceller udover et komplekst input fra forskelligevæv også har store modtageområder. Dette bi-drager formentlig til den ringe lokalisation afsmerte fra muskler og indvolde. Da disse dybtbeliggende nerveceller også er genstand forkonvergens, dvs. den enkelte celle modtagerinput fra flere celler i mere superficielle lami-nae, kan det forklare den meddelte smerte. Vi-sceral smerte ledsages af smerte i muskel oghud, tilhørende samme rygmarvssegment (sesenere).

Hjernestamme og thalamus

Fra rygmarven sendes den nociceptive infor-mation til hjernestamme og thalamus. Dettesker via tractus spinothalamicus, tractus spi-nomesencephalicus og tractus spinoreticularis(fig. 2.1). I hjernestammen er der via sidegre-ne fra banerne fra rygmarven forbindelse tilden periakveduktale grå substans og til raphe-kernerne, som igen er udgangspunkt for vigti-ge smerteregulerende systemer til storhjerneog tilbage til rygmarven (se nedenfor). Forbin-delsen fra rygmarv til hjernestamme og tilbagetil rygmarv danner på denne måde en vigtigfeedback-slynge, der til stadighed kan kontrol-lere og regulere den nociceptive aktivitet. For-bindelserne til hjernestammen, hvor centre forregulering af respiration, blodtryk og pulsforegår, danner formentlig også det anatomi-ske grundlag for den øjeblikkelige puls- ogblodtryksstigning og ændret respiration, derses ved akut smertepåvirkning.

De spinothalamiske baner forløber for 90%vedkommende kontralateralt op gennem ryg-marven til hjernestammen og videre til thala-mus, som er et centralt relæ i den videre forde-ling til en række områder i storhjernen. Devigtigste områder i thalamus, der deltager i be-arbejdningen af nociceptiv stimulation, er:

• VPL (den ventrale postero-laterale kerne)• PO (den postero-inferiore kerne)• CL (den centro-laterale kerne).I thalamus genfindes celler, som har de sammeegenskaber som i rygmarven, dvs. NS-cellerog WDR-celler. Der er i thalamus en nøje sam-menhæng mellem aktiviteten i spinothalami-ske celler og graden af oplevet smerte, og cel-lerne i thalamus har en topografisk repræsen-tation (et slags landkort) af kroppen. Det er iden forbindelse interessant, at man ved kroni-ske smertetilstande kan se, at cellernes modta-geområder tiltager i størrelse, og at celler, derikke før reagerede på smertefuld påvirkning, nubliver aktiverede. Dette er et eksempel på densåkaldte neuroplasticitet, som tilsyneladendeudspiller sig mange steder i nervesystemet vedkroniske smerter (se nedenfor).

Cortex og andre hjerneområder

Neuroner i thalamus sender deres informationvidere til en række andre hjerneområder (sen-sorisk cortex SI og SII, parietal cortex, frontalcortex, herunder gyrus cinguli og insula. Ogsåi hjernebarken finder man NS- og WDR-celler,der har egenskaber som celler i rygmarven.Nogle neuroner har store bilaterale modtage-områder og har muligvis betydning for denøjeblikkelige reaktion på et smertefuldt stimu-lus, mens andre celler har små modsidigemodtageområder og er derfor velegnede til atdeltage i lokalisation af smerte og i den præ-cise skelnen mellem forskellige stimuli. Årsa-gen til denne multiple fordeling af smerteim-pulser til forskellige kortikale områder er ikkekendt, men det forklarer muligvis den mange-artede oplevelse, der er forbundet med smerte.Smerte indeholder således ikke blot evnen tilpræcist at lokalisere det nociceptive stimulus,der giver anledning til en motiveret motoriskreaktion; smerten har også et følelsesmæssigtindhold med oplevelse af ubehag, angst ogfrygt. Endelig vil smerten være genstand for


Smertesystemet28

2

en bevidst bearbejdning, der indebærer erin-dring af smerten og relatering af denne til tid-ligere oplevelser. Med nye billeddannende tek-nikker PET og MRI, har man kortlagt en ræk-ke af de områder, der inddrages ved smerte, ogi den forbindelse set, at udover aktiviteten i desensoriske områder thalamus og sensoriskcortex optræder der også aktivering i gyruscinguli og insula. Disse områder spiller bl.a.en rolle for opmærksomhed og for angst ogfrygt. Man har i nylige undersøgelser vist, atdet aktiveringsmønster, der ses ved den akuttefysiologiske (herunder eksperimentel) smerte,er forskelligt fra den cerebrale aktivitet, der sesved kliniske smertetilstande. Denne forskel af-spejler formentlig igen en plasticitet i hjernensom svar på, at smertesystemet til stadighedkan omstilles.

Smerteregulation

Information om smerte sendes ikke passivt tilhjernen, men er underkastet en kompleks re-gulation, der strækker sig fra den perifere no-ciceptor og til de højeste centre i hjernen.Melzack og Wall beskrev i 1965 den såkaldte

gate control theory

(portteorien), der fastslog,at der var en tæt relation mellem tykke ikke-smertefibre og tynde smertefibre, og at aktiviteti tykke fibre kunne hæmme indgangen af noci-

ceptiv aktivitet til hjernen. I en modificeret former det foreslået, at hæmmende interneuronerstyrer den nociceptive aktivitet, der sendes tilhjernen. Netop dette interneuron aktiveres re-spektivt hæmmes af ikke-nociceptive og noci-ceptive fibre. Uanset at teorien efterfølgende harværet udsat for kritik, har den været udgangs-punkt for en bølge af neurobiologisk forsk-ning, som har kortlagt væsentlige aspekter idet nociceptive kredsløb.

Gate-control

-teorienhar således været forudsætningen for forståelseaf hele den neuroplastiske ændring, der ses ien række områder af centralnervesystemet.

Descenderende smerteregulation

Kerneområder i hypothalamus, hjernestam-mens periakveduktale grå substans (PAG) imesencephalon, de parabrachiale kerner og lo-cus coeruleus i pons- og raphe-kerner i medul-la oblongata har en styrende virkning på ryg-marvens baghornsceller. Fig 2.1 viser en ske-matisk fremstilling af smerteregulationen ihjernen. Neuroner i disse supraspinale områ-der projicerer til rygmarvens baghorn, sommodtager nociceptiv information fra omgivel-serne. Det bedst belyste smerteregulerende sy-stem består af baner fra PAG, der via forbin-delser i raphe-kernens nucleus raphe magnus(NRM) projicerer til rygmarvens baghorn,

Perifer nociceptor

AB

C

Centraltransmission

Figur 2.3 Perifer og central transmission af smerteinfor-mation. De skraverede fel-ter viser henholdsvis den perifere nociceptor og cen-trale transmissionsceller i rygmarvens baghorn. Detal-jerne i den perifere og den centrale transmission er be-skrevet i fig. 2.4 og 2.5.



2

hvor de enten kan hæmme eller fremme akti-viteten i nociceptive baghornsneuroner (fig. 2.1).Det er således vist, at der findes celler i raphe-kernerne, der har en hæmmende indflydelsepå smertetransmission – såkaldte

off

-celler, ogtilsvarende findes der celler, der har en frem-mende effekt på nociceptionen (de såkaldte

on

-celler). Aktivering af disse kerner giver an-ledning til en analgetisk virkning, hvor noci-ceptiv påvirkning udefra ikke længere udløsernociceptive afværgereflekser eller mere kom-pleks smerteadfærd. Elektroder implanteret hosdyr og mennesker i disse kerneområder vilsåledes give anledning til en smertehæmning.Samme hæmning kan opnås med injektion afsmå mængder morfin eller andet opioid i disseområder. Fysiologisk kan PAG- og raphekerne-systemet også aktiveres via:

• Nociceptiv aktivitet i ascenderende smerte-fibre fra rygmarven, der via kollateraler pro-jicerer til de smertehæmmende områder.(Denne kollaterale aktivering fra smertefib-re kan være forklaring på det velkendtefænomen, at smerte hæmmer smerte).

• Direkte fra en række områder i hjernen.Det er velkendt at smerte kan påvirkes afopmærksomhed, hypnose, suggestion ogandre psykologiske mekanismer. I visse til-fælde ses en reduktion og i andre tilfælde enøgning af smerten. Forklaringen kan værerekruttering af forskellige hjerneområder,der påvirker raphekernernes

on-

eller

off

-cel-ler til at øge eller nedsætte den nociceptiveaktivitet.

Ascenderende smerteregulation

Udover den descenderende regulation af smer-te fra hjerne til rygmarv forekommer der ogsåen regulation af smerter, hvor nervefibre udgå-ende fra kerner i hjernestammen kan regulereden videre bearbejdning af smerteopfattelsen iandre hjerneområder. Denne regulation kan ske:

• Direkte,

hvor den videre transport af nocicp-tiv information kan filtreres og blokeres.Opioider synes således at kunne nedsætteden videre transmission op gennem hjerne-stammen ved en passiv blokade i hjerne-stammen

• Indirekte,

hvor baner, der projicerer til stor-hjernen, kan aktiveres og dermed påvirkeden nociceptive bearbejdning i andre hjerne-områder, f.eks i thalamus, frontal cortex iinsula eller i parital cortex. Denne form forregulation er kun ringe belyst og kan værevanskelig at skelne fra en direkte påvirkningaf celler i de enkelte hjerneområder.

Mastceller

PGE2

5-HT

Hist

BK NGF ILATP

VR1

TTX-r TTX-s

Makrofager

VævsskadeTNFα

Ion-kanal

H+

Perifer nociceptor

Fysiologiske smerterPerifere mekanismer

Figur 2.4a Fysiologiske smerter. Ved vævsskade ses en frisætning af aktive stoffer fra celler, perifere nerveender og blodkar. Fra vævene frisættes brintioner, interleukiner, TNFα, vækstfaktorer og prostaglandiner. Fra blodkarre-ne frisættes bl.a. serotonin, histamin og bradykinin. Fra de frie nerveender frisættes bl.a. substans P og CGRP (calcitonin-generelated peptide). Transmissionen af smerteimpulser sker bl.a. via vanilloid receptorer (VR1) og natriumkanaler, der enten er følsomme for toxinet te-trotoxin (TTX-S), eller er resistente for dette toxin (TTX-R).


Smertesystemet30

2

Segmental smertehæmning

Rygmarvens baghorn og trigeminuskernensnucleus caudalis, der for ansigtsområdet svarertil baghornet for den resterende del af krop-pen, er genstand for en betydelig smerteregu-lation. Aktiviteten i disse 2. ordens transmis-sionsceller er reguleret af 3 mekanismer:

• Direkte fra de indkommende A

δ

- og C-fibre• Indirekte via interneuroner• Descenderende baner fra hjerne og hjerne-

stamme

Neurokemien i denne segmentale regulation erkompleks, men er igennem et systematisk ar-bejde i de seneste årtier blevet delvist klarlagt.

Opioid- og endorfin-systemet

Opioide receptorer

Grundige farmakologiske undersøgelser harafdækket tre veldefinerede receptor-underty-per, µ-,

δ

- og

κ

-receptorer. Resultaterne blevmed DNA-teknologiens fremmarch bekræftetvia påvisningen af tre gener, der med 50-70%homologi i DNA-sekvenserne koder for µ(MOR-1),

δ

(DOR-1) og

κ

(KOR-1) recepto-rer. I tilgift fandtes et nyt gen, der lignede ge-nerne for de klassiske opioide receptorer, mensom kodede for en hidtil ukendt (orphan) re-ceptor, som opioider ikke binder sig til. Hur-tigt opdagedes den tilhørende endogene pep-tid-ligand:

nociceptin

.Farmakologisk underinddeling af µ-,

δ

- og

κ

-receptorer i subtyper har været foreslået ba-seret på baggrund af farmakologiske data, ogmolekylærbiologiske undersøgelser har doku-menteret flere kun let forskellige »splice-vari-anter« blandt de producerede receptor protei-ner, hvilket kan danne baggrund for funktio-nelt forskellige µ-,

δ

- og

κ

-receptorer.De klinisk anvendte opiater bindes alle til

µ

-receptoren og i svagere grad til andre recepto-rer. Til eksperimentelt brug findes specifikkereceptoragonister og antagonister (tabel 2.4).

Endogene opioide peptider

Kroppens egne ligander til opioid-receptorer-ne stammer hovedsageligt fra fire »moder-pro-teiner« eller precursors, der så spaltes til blandtandet de vigtigste opioide peptider, vist i tabel2.5. Peptiderne er karakteriserede ved ensar-tethed i deres NH

2

-terminale ende. Peptider-ne varierer i deres affinitet for µ-,

δ

- og

κ

-re-ceptorer, men intet peptid binder eksklusivt tilén receptortype. Således bindes

β

-endorfin li-geværdigt til µ- og

δ

- receptorer, men meget

Fysiologiske smerterCentrale mekanismer

NK1

mGluRAMPANMDA

GABA

C-fibre A-fibre

GlutamatSP

Primæreafferenter

Hæmmendeneuron fra

hjernen

Inter-neuron

Baghornsneuron

Figur 2.4b Fra tynde og tykke fibre frisættes glutamat, som giver anledning til et hurtigt eksitatorisk potentiale og dermed polarisering af den postsynaptiske celle (baghornsneuronet). Under normale forhold er NMDA-receptoren blokeret af en magnesium-ion, men ved gentagen stimulation fjernes magnesium-blokket, og NMDA-kanalen bliver åben for ioner.



2

mindre til

κ

-receptorer. Enkefaliner binderkraftigere til

δ

-receptorer, mindre til

µ

-recep-torer og næsten ikke til

κ

. Dynorfiner har højaffinitet for

κ

-receptorer, men binder også til

δ

-receptorer. Endomorfin 1 og 2 er formode-de produkter fra en endnu uidentificeret

pre-cursor og er meget selektive for µ-receptorer.Endomorfinerne er amiderede tetrapeptider,som er strukturelt forskellige fra de øvrige en-dogene opioide peptider. Alle peptiderne erpåvist i centralnervesystemet på lokalisationer,hvor de kan påvirke nociception. β-endorfiner fortrinsvist et supraspinalt peptid, medensenkefaliner, dynorfiner og endomorfiner ogsåfindes i rygmarvens baghorn.

EffektormekanismerDe opioide receptorer er koblede til 7-trans-membran Gi/Go-proteiner. Receptorerne akti-verer en indadrettet kalium-strøm, der mod-virker spændingsafhængige kalcium-strøm-me. Derved reduceres netto-depolariseringen ineuronet præ- eller postsynaptisk. Andre ef-fekter er hæmning af adenylcyclase og direktehæmning af kalciumkanaler.

SmerteindelingDet nociceptive system har en indbygget pla-sticitet, som sikrer, at systemet til stadighedændrer sine responskarakteristika, afhængig afsmertestimulus’ styrke, varighed og til dels og-så af det væv, der aktiveres. Det er på dennemåde hensigtsmæssigt at skelne mellem:

Tabel 2.4 Selektive opioide receptor ligander

Receptortype µ-Receptor δ-Receptor κ-Receptor ORL1

Selektive agonister endomorfin-1endomorfin-2DAMGO

[D-Ala2]-deltorfin I[D-Ala2]-deltorfin IIDPDPESNC 80

enadolineU-50488U-69593

nociceptin/OFQAc-RYYRWK-NH2

Selektive antagonister CTAP naltrindoleTIPP-ψICI 174864

nor-binaltorfimine ?

Tabel 2.5 Endogene opioide peptider

Precursor Endogent peptid Aminosyre sekvensPro-opiomelanocortin β-Endorfin YGGFMTSEKSQTPLVTL-

FKNAIIKNAYKKGEPro-enkefalin [Met]enkephalin

[Leu]enkephalin

Metorphamide

YGGFMYGGFLYGGFMRFYGGFMRGLYGGFMRRV-NH2

Pro-dynorfin Dynorfin ADynorfin A(1-8)Dynorfin Bα-neoendorfinβ-neoendorfin

YGGFLRRIRPKLKWDNQYGGFLRRIYGGFLRRQFKVVTYGGFLRKYPKYGGFLRKYP

Pro-nociceptin / OFQ Nociceptin FGGFTGARKSARKLANQPro-endomorfin* Endomorfin-1

Endomorfin-2YPWF-NH2YPFF-NH2

*Formodes at eksistere – endnu ej påvist.


Smertesystemet32

2

• Akut fysiologisk smerte• Kronisk smerte

der hver har deres specifikke karakteristika.

Akut fysiologisk smerte Den akutte smerte skyldes direkte aktiveringaf højtærskel varme- eller mekanosensitivereceptorer i hud eller tilsvarende højtærskelnociceptorer i viscera, sener, led eller muskler.Det kraftige stimulus aktiverer receptorer ellerionkanaler, som, hvis det er kraftigt nok, giveranledning til en depolariserende strøm. Trans-ducer-proteiner, der hører til vanilloid-recep-toren (især VR1 og måske VRL1) i cellemem-branen, aktiveres af f.eks. kemiske stimuli ogaf nociceptiv varme. Tilsvarende ses endnuikke klassificerede transducere for mekaniskestimuli som tryk og stræk. Depolariseringen afdet afferente neuron giver sekundært anledningtil frisætning af glutamat, af aspartat og til ek-sitatorisk transmission via de såkaldte AMPAog kainate receptorer. Denne aktivering er styretog kontrolleret af lokale impulser i rygmarvenog af regulerende systemer fra hjerne til ryg-marv, der bl.a. tjener til at begrænse og afbrydeaktiviteten og dermed smerten.

Den nociceptive aktivitet er kortvarig ogselvbegrænsende, men varer smerten mere endfå sekunder, ses begyndende neuroplastiskeændringer i cellemembranen. De hurtige eksi-tatoriske postsynaptiske potentialer erstattes aflangsommere eksitatoriske potentialer medie-ret via NMDA-receptorsystemer, og der sesdannelse af såkaldte Ca++ plateau potentialer.Resultatet bliver, at gentagne stimuli med højfrekvens fører til en øgning af cellens aktivitet– den såkaldte wind-up. Denne wind-up er ennormal egenskab i celler, der bombarderes afnociceptivt input fra enten Aδ- eller C-fibre.Forstsætter det nociceptive bombardement,bliver ændringerne i cellerne og deres mem-braner mere udtalt, og der er overgang til en

mere kronisk fase, hvor hypereksitabilitetendominerer. Figur 2.5 viser de molekylæremekanismer, der finder sted, svarende til denperifere receptor og i det sekundære transmis-sionsneuron i rygmarvens baghorn.

Hypereksitabilitet og kroniske smerterNår væv beskadiges, ses der tydelige ændrin-ger i selve skadeområdet med forekomst afspontane smerter og ømhed som følge af ned-sat smertetærskel. Dette primære skadeområ-de betegnes det primære hyperalgetiske områ-de. Uden om dette område ses også et partimed nedsat smertetærskel, der betegnes det se-kundære hyperalgetiske område. Der er de se-nere år opnået betydelig indsigt i de mekanis-mer, der ligger til grund for denne hyperalgesi.Det er blevet klart, at der er glidende overgan-ge fra den akutte fysiologiske smerte til de me-re kroniske forandringer, hvor der eventueltses irreversible skader på cellerne med heraffølgende vedvarende smerter og vedvarendenedsat smertetærskel.

Plastiske ændringer PerifertDe neuroplastiske ændringer i det periferenervesystem efter vævsskade er mangfoldige,men grundlæggende ses en fosforylering af pro-teiner, ionkanaler og receptorer, som medførerændringer i cellernes følsomhed og øget eksi-tabilitet. En række substanser bidrager til denøgede sensibilisering. Fra makrofager ses en fri-sætning af cytokinerne interleukin 1 og 6, TNFαog vækstfaktoren (NGF). Beskadigede celler fri-sætter ATP og protroner, mens mast-celler fri-sætter histamin, serotonin og prostaglandiner.Fra atter andre celler dannes der bradykinin.Disse forskellige inflammatoriske substanserkan direkte aktivere de perifere smerterecepto-rer, så deres følsomhed nedsættes, eller de kani sjældnere tilfælde (f.eks. brintioner ellerATP) direkte depolarisere nervecellen.



2

Ved vævskade forekommer der også en bety-delig opregulering af vækstfaktoren NGF, somvia binding til den såkaldte TrkA-receptor di-rekte optages i nervecellen og retrogradt trans-porteres til cellelegemet i spinalgangliet, hvor detaktiverer transduktionskinaser. Resultatet bliveren opregulering af forskellige receptorer (VR1,natriumkanaler: SNS/SNS2) og af de såkaldtepeptider, bl.a. calcitonin-gene-related peptide(CGRP) og substans P. En samtidig opreguleringaf SP og TTX-resistente kanaler induceret afTyrosin kinase A (Trk A) receptorer medvirkertil yderligere sensibilisering af cellerne. Alle dissemolekyler transporteres herefter tilbage til peri-ferien, hvor de medvirker til en øget nervebe-tinget inflammation i vævet. Et væsentligt aspektaf sensibiliseringen ved vævsskade er ændringaf cellernes karakter, hvor store celler hørendetil de tykt myeliniserede nervefibre begynderat udtrykke neuropeptider, som ellers normaltkun forekommer i de små nerveceller, der hø-rer til de umyeliniserede fibre. Resultatet afdenne transformation af celler er et såkaldt fæ-notypisk skift, hvor A-fiberceller bliver til C-fiberceller, og ikke-smertefulde stimuli, f.eks.let berøring og diskret kulde eller varme, nuopfattes som smerte. Resultatet bliver en hy-peralgesi med nedsat smertetærskel og ømhed.

Smerten ved den subakutte vævskade er spon-tan eller provokeret oftest selvbegrænsende, ogder er en relativt simpel sammenhæng mellemstimulusintensitet og smertestyrke: jo kraftigerestimulus desto mere udtalt smerte. På grund afhyperalgesien ses en forrykning af den normalestimulus-responskurve mod venstre. Typiske ek-sempler på sådan akutte inflammatorisk smerteer den postoperative og posttraumatiske smerte.

Centralt

De centrale plastiske ændringer er resultatet afet øget bombardement fra sensibiliserede perife-re nociceptive afferenter og fra rekruttering vianye, tidligere slumrende (silent), celler. En ved-

varende stimulation under tærskelniveau giveranledning til central sensibilisering og er årsagtil smerte forårsaget af lavtærskel-input og tilspredning af hypereksitabilitet. Denne facilite-ring af de sekundære transmissionsneuronerkan være både NMDA-afhængig og NMDA-uafhængig. Der kendes flere NMDA-betingedemekanismer for hypereksitabilitet: Ved høj fre-kvensstimulation (>100 Hz) ses således rekrut-tering af en NMDA-betinget langtidspotense-ring (LTP), mens der ved lave frekvenser, som erden hyppigste, ses en NMDA-afhængig, centralsensitisering. Sidstnævnte fører til øget NMDA-kanalpassage via bl.a. NK 1-receptorer og meta-botrobe glutamatreceptorer og via en reduktionaf det normale fysiologiske Mg++ blok af NM-DA-kanalen. En NMDA-uafhængig øgning afdet nociceptive respons i rygmarven kendes og-så via øget calcium influx i celler.

En principiel anden form for plastisk æn-dring i rygmarven indebærer ændring af ner-vecelleaktiviteten via øgning af eksisterendegener og udtrykning af nyt genmateriale,hvorved cellen skifter type fra ikke-smertesig-nalerende celle til en smertecelle (se nedenfor).

Det sympatiske nervesystem og smerter Den sympatiske del af det autonome nervesy-stem kan påvirke transmissionen af nociceptivinformation. Det sympatiske nervesystem haren tæt kontakt til de perifere nociceptorer. Ka-tekolaminer lokalt frisat, enten fra frie sympa-tiske nerveender, eller fra cirkulationen, kandirekte eksistere eller sensibilisere den periferenociceptor. Under normale forhold er det sym-patiske nervesystem formentlig inaktivt, menved kroniske smerter med eller uden tegn pånervelæsion, kan det sympatiske nervesystemaktiveres. Det sympatiske nervesystems med-inddragen ved kroniske smerter ses klinisk vedto tilstande: Kronisk regionalt smertesyndromtype I (CRPS I), hvor der foreligger en kendtbløddelslæsion af en ekstremitet og ved kronisk


Smertesystemet34

2

regionalt smertesyndrom type II (CRPS II),også kendt som causalgi, hvor der foreligger enstørre vævskade med ledsagende nervelæsion. Dekarakteristiske tegn på sympatikus-vedligeholdtsmerte ved CRPS er: ændret hudtemperatur,ændret gennemblødning af hud og subkutis,trofiske forstyrrelser med ødem, ændret knogle-struktur og hudforandringer. Blokering af detsympatiske nervesystem enten ved farmakologiskblokade med phentolamin eller guanethedineller ved overskæring (sympatektomi), kan i visse,men ikke alle, tilfælde reduceres.

Kroniske smerter Alle akutte smerter indebærer en potentiel ri-siko for overgang til en kronisk smerte. Dette

hænger sammen med en generel plasticitet idet nociceptive system, som indebærer, at ner-vesystemet ændrer sine responskarakteritikamed udvikling af hypereksitabilitet. Hyperek-sitabilitet kan vise sig ved ændret aktiverings-mønster, længerevarende aktivitet, inddragenaf nye områder, rekruttering af nye cellerm.m. Disse cellebiologiske forandringer erformentlig grunden til spredning af smertentil raske områder, forekomst af eftersensatio-ner, øget respons på vedvarende stimulationog smerteprovokation af lette ofte ikke-smer-tefulde stimuli.

Mastceller

PGE2

VR1

TTX-rTTX-s

Makrofager

TNFα

Andre ionkanaler

Perifer nociceptor

Perifer sensibilisering

TTX-r

TTX-r

NGFTrkAOpregulerede

peptid receptorer

NGF

Nydannede Na+kanaler

Figur 2.5a Ved vedvarende smertepåvirkning transpor-teres nervevækstfaktor (NGF) retrograd til cellelegemet i spinalgangliet. NGF øger dannelsen af peptider, ionka-naler og receptorer, som igen transporteres til periferien og medvirker til sensibilisering af nervecellen. Der sker, via komplekse mekanismer, en opregulering af forskelli-ge receptorer, f.eks. VR1 og visse natriumkanaler.

Central sensibilisering

NK1

mGluR

AMPANMDA

C-fibre A-fibre

GlutamatSP

Primæreafferenter

Descenderendekontrol

Inter-neuron

Baghornsneuron

BDNF

Trk B

GABA

Figur 2.5b Central sensibilisering er en følge af ændrin-ger i baghornets celler, som gør cellerne mere sensitive for impulser. En række second messenger-systemer er medinddraget i sensibiliseringen af cellerne. Disse se-cond messenger omfatter proteinkinase A (PKA), C (PKC) og nitrogenoxidsynthase (NOS). Medvirkende til sensibilisering er tab af hæmning, bl.a. som følge af de-generation af hæmmende interneuroner, indeholdende den hæmmende aminosyre GABA.



2

Der er specielle forhold for visse typer afkronisk smerte: neuropatisk-, led-, muskel- ogvisceral smerte. Disse omtales mere udførligt iefterfølgende kapitler, men enkelte punkterskal kort berøres her.

Neuropatisk smerte Denne smerte skyldes en forstyrrelse af de deleaf nervesystemet, der normalt sender sensoriskinformation til hjernen. Resultatet er ikke blotet tab af den normale sensibilitet, men ogsåden paradokse optræden af hypereksitabilitet iområder, hvor der er tab af sensibilitet somfølge af nervebeskadigelsen. De neurobiologi-ske forandringer i centralnervesystemet vedneuropatiske smerter ligner på flere punkter deforandringer, der er omtalt ovenfor (neuropa-tiske smerter er nærmere omtalt i kapitel 13).

LedsmerteLedkapsler har en tæt innervation af C- og Aδ-fibre, og forskellige prostaglandiner kan sensibi-lisere disse nerveender. Ved inflammation ses enstigende rekruttering af »slumrende« C- og Aδ-afferenter, og dette er formentlig medvirkendetil den overfølsomhed, der kan ses ved ledsmer-ter, og som kan udløses af selv lette bevægelser(ledsmerter er nærmere omtalt i kapitel 17).

MuskelsmerteSmerte fra muskel og andre dybe strukturer erhyppige, men alligevel kendes det adækvatestimulus for muskelsmerte endnu ikke. Detformodes, at iskæmi giver anledning til op-hobning af forskellige metabolitter med direk-te eller indirekte aktivering af nociceptoren tilfølge. De nociceptive fibre fra muskler, der be-tegnes type III og type IV (svarende til hudensAδ- og C-fibre), kan aktiveres af en rækkesmertefremkaldende substanser som bradyki-nin, acetylkolin, serotonin, prostaglandiner ogneuropeptider (muskelsmerter er omtalt i de-taljer i kapitel 11).

Visceral smerteViscera har en tæt innervation af C- og A-δ-fibre. Disse baner følger de sympatiske nerve-fibre fra periferien til rygmarven, hvor de ter-minerer i laminae I-III, laminae V-VIII oglamina X. Kun ca. 10% af de afferente fibre erviscerale nociceptorer, men i kraft af de visce-rale afferenters store forgrening segmentalt ogi rostro-caudal retning i rygmarven reagererca. 75% af de spinale neuroner på visceralvævsskade. Svarende til denne store spredningaf det enkelte viscerale afferent er lokalisationenaf visceral smerte ofte ringe (viscerale smerterer omtalt i kapitel 12).

Meddelt smerteEt vigtigt træk ved de viscerale smerter ogsmerter fra dybe strukturer (muskler og led) erspredning og meddelt smerte. Den meddeltesmerte menes at skyldes konvergens i rygmar-vens baghornsneuron, hvor smerteinformationfra viscera, muskler og led konvergerer modsamme spinale neuron (fig. 2.6). Ved kutansmerte ses der karakteristisk en sensibiliseringperifert og centralt. Jo kraftigere den nocicep-tive intensitet er, desto større grad af sensibili-sering forekommer. Smerte fra dybe strukturerviser sig endnu mere potente mht. sensibilise-ring af nervesystemet. Dyreeksperimentelt erdet vist, at en inflammeret muskel giver anled-ning til sensibilisering ikke blot i det relevanterygmarvssegment, men også i en spredning tilandre segmenter. Dette kan muligvis forklareden udbredelse af en lokal smerte til store om-råder på kroppen, som det f.eks. ses ved kroni-ske lænderygsmerter, ved fibromyalgi og vedcolon irritabile. Ved kroniske viscerale smerterser det ud til, at lignende form for spredningog meddelte smerter forekommer.

KonklusionEn intens forskning gennem de sidste årtierhar vist, at smertesystemet er et flerstrenget


Referencer36

2

sansesystem, hvor information om vævsskademeddeles til hjernen via mange systemer, oghvor multiple områder i hjernen deltager.Denne aktivering af mange hjerneområder erformentlig ansvarlig for den komplekse og nu-ancerede oplevelse af smerten. Smertesystemethar også en indbygget dynamik, hvor systemettil stadighed ændrer karakter, med forekomstaf inhibitoriske og faciliterende systemer. Dis-se hæmmende og fremmende nociceptive sy-stemer er afgørende for, at smerte på den eneside kan afbrydes, når vævskaden er ophørt,men har også afgørende betydning for denpersisterende smerte ved kroniske smerter.Ved kroniske smerter er dynamikken så ud-talt, at nerveceller og hjerneområder, der ikkefør var aktive eller medinddraget ved smerter,nu kan blive aktiveret. Den udtalte dynamik ismertesystemets fysiologi og neurokemi givermulighed for, at smertesystemet kan påvirkesaf en række indre og ydre faktorer. Dissespænder vidt fra direkte fysikalsk påvirkningvia forskellige farmaka til psykologiske meka-nismer. Dette kan formentlig udnyttes i be-handlingen af akutte og især af en række kro-niske smertetilstande.

ReferencerBesson JM. The neurobiology of pain. Lancet1999;353:1610-1615

Dickenson AH, Mattheus EA, Suzuki R. Neurobiolo-gy of neuropathic pain: Mode of action of anticonvul-sants. Eur J Pain 2002;6,suppl.A:51-60

Jensen TS, Gottrup H, Kasch H, Nikolajsen L, Ter-kelsen AJ, Witing N. Has basic research contributedto chronic pain treatment? Acta Anaesthesiol Scand2001;45:1128-1135

Sandkühler J, Brown B, Gebhart GF. Progress in BrainResearch, vol. 129. Amsterdam: Elsevier, 2000

Wall PD, Melzack R. Textbook of Pain, 4th Ed. Edin-burgh: Churchill Livingstone, 1999

Waxman SG. The molecular pathophysiology of pain:Abnormal expression of sodium channel genes and istcontributions to hyperexcitability of primary sensoryneutrons. Pain 1999, suppl. 6:133-140

Woolf CJ, Costigan M. Pain: Molecular mechanisms.Pain 2000; 1, suppl. 1:35-44

Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: Increasingthe gain in pain. Science 2000;288:1765-1768

Hjerte

Muskel

Figur 2.6 Sandsynlig forklaring på meddelt smerte: Smertefibre fra viscera, muskler, led og hud konvergerer mod samme projektionscelle i rygmarven. Nociceptiv bombardement fra viscera, led eller muskler, kan give anledning til smerte i korresponderende dermatom.


fadl-smerter-kap2

Documents

angst og frygt

ionkanaler

led eller

det er

andre hjerneomrder

men ogs

mindre til

der ses