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Errores Innatos Del Metabolismo Y Sindrome Parkinsoniano Francisca Montoya Salvadores Residente de Neurología Universidad de los Andes
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Errores Innatos Del Metabolismo Y Sindrome Parkinsoniano Francisca Montoya Salvadores Residente de Neurología Universidad de los Andes.

Apr 02, 2015

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Rogelio Veron
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Page 1: Errores Innatos Del Metabolismo Y Sindrome Parkinsoniano Francisca Montoya Salvadores Residente de Neurología Universidad de los Andes.

Errores Innatos Del Metabolismo Y Sindrome Parkinsoniano

Francisca Montoya Salvadores

Residente de Neurología

Universidad de los Andes

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Errores innatos del metabolismo

• Término acuñado por Archibald Garrod, 1927

• Hasta hace poco, limitado a pediatría: RN e infancia

• Trastornos monogénicos producen la alteración de una enzima

– Trastorno en la síntesis o catabolismo de proteínas carbohidratos o

lípidos

– Disrupción de las vías metabólicas

– Acumulación tóxica de sustratos, metabolitos intermedios de vías

alternativas y/o defectos en la producción y/o utilización de energía

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Clasificaciones• Compromiso de cualquier

órgano o sistema

• Perfil temporal: agudo-grave

vs. subagudo, progresivo

degenerativo

• Todos pueden aparecer en

adultos

CLASIFICACIÓN CLÁSICA

Trastornos en el metabolismo proteico

Trastornos en el metabolismo de carbohidratos

Trastornos en el almacenamiento lisosomal

Defecto en la oxidación de ácidos grasos

Trastornos mitocondriales

Trastornos peroxisomales

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Inicio adultez ( >70 )Afecta organelos: lisosomas, peroxisomas, defectos de síntesis de colesterol y glicosilaciónPresentación psiquiátrica o neurológicaPsicosis atípica, depresión, coma, NP periférica, ataxia cerebelosa, paraparesia espástica, demencia, epilepsia y trastornos del movimiento

No interfiere con el desarrollo embrionario: intervalo libreAtaque metabólico agudoCrónico

Interfiere con la embriogénesis: dismorfias, displasia y malformacionesAdultos con encefalopatía:• Intoxicación: RM N:Ciclo de la urea, porfirias, defectos de metilación de homocisteína

• Metabolismo energético: RM alt:

Trastorno de cadena respiratoria, deficiencia de piruvato deshidrogenasa, biotina

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Errores innatos del metabolismo y trastornos del movimiento

• Se pueden presentar en la adolescencia o adultez

• Trastornos del movimiento asociados:

– PKS, distonía, corea, tics, mioclonus

• Causas determinadas por la sensibilidad de los GB a:

– Enfermedades por depósito de metales

– Trastornos del metabolismo energético

– Trastornos por depósito lisosomal

– Defectos en la síntesis de NT*

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Enfermedad de Gaucher• Trastorno lisosomal AR: deficiencia de la glucocerebrosidasa

• Síntomas Neurológicos:

– Epilepsia mioclónica progresiva, PKS, oftalmoplejia horizontal supranuclear, ataxia,

• Otros síntomas:

– Astenia, hepatoesplenomegalia, trombopenia, anemia, manifestaciones óseas

• Exámenes:

– de la actividad de la glucocerebrosidasa: en leu periféricos o cultivos de fibroblastos en

piel biopsiada

– Células de Gaucher en bx MO: MQ grandes, cargados de lípidos con un nu excéntrico e

inclusiones fibrilares citoplasmáticas levemente basófilas

– Genético: Gen Glucocerebrosidasa: cromosoma 1q21

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Enfermedad de Gaucher

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Metabolismo de los glicoesfingolípidos

c

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Fisiopatología

Estado heterocigoto de mutación GBA en PKS y DCL: rol patógeno más allá de la deficiencia enzimática

Ubicuitina-Proteosoma

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Tratamientos• Tx - esplenectomía y cx ortopédica Trasplante alogénico MO (1980)

• Terapia de reemplazo hormonal

– 3 productos con eficacia en parámetros hematológicos y vicerales

• Terapia de reducción de sustratos

– Miglustat: Inhibe la síntesis de glucosilceramide

• Única que atraviesa la BHE

• Chaperonas

– Mutaciones patogénicas en el gen GBA llevan a mal plegamiento proteico y

degradación prematura

– Chaperonas se unen a las proteínas en el retículo endoplásmico, las estabilizan y

ayudan a mantener la correcta conformación

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Defectos en la síntesis de las monoaminas

• Defectos en las vías de biosíntesis de aminas biogénicas

• Estudio: medición directa de NT en LCR

– Salvo la deficiencia de la GTP ciclohidrolasa I

– Hiperprolactinemia indica defecto en la síntesis de dopamina

• Ejemplos

– Enfermedad de Segawa: deficiencia de la ciclohidrolasa I, AD mutación gen GTPCH1

• Se presenta a cualquier edad con distonía o PKS, paraparesia pseudoespástica, fluctuaciones

diurnas

• Exámenes: biopterinas, neopterinas HVA y 5-HIAA en LCR N o . Test de carga de Fenilalanina

anormal

• Tratamiento: Levodopa, anticolinesterásicos, agonistas dopaminérgicos

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Defectos en la síntesis de las monoaminas• Ejemplos

– Deficiencia de tirosina hidrolasa, AR

• Síntomas: distonía o PKS con poca o nula respuesta a L-dopa, paraparesia

pseudoespástica, signos piramidales y RM

• Exámenes: HVA en LCR con biopterinas, neopterinas y 5HIAA Ns

• Tratamiento: Levodopa, anticolinesterásicos, agonistas dopaminérgicos

– Deficiencia de dihidropteridina reductasa, AR

• Síntomas: RM, distonia, PKS, epilepsia, depresión

• Exámenes: hiperfenilalaninemia, biopterinas, HVA y 5HIAA en LCR

• Tratamiento: Levodopa, 5HTP, dieta baja en fenilalanina

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Hiperfenilalaninemia

• Trastorno intermediario del metabolismo, AR

• Síntomas neurológicos

– PKS, atrofia óptica, demencia, leucoencefalopatía

• Exámenes: hiperfenilalaninemia, hipotirosinemia

• Tratamiento: Dieta baja en fenilalanina

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Xantomatosis cerebrotendínea• Trastorno del metabolismo intermediario AR

• Síntomas neurológicos:

– Ataxia cerebelosa, PKS, paraparesia espástica, trastornos psiquiátricos

• Otros síntomas:

– Cataratas juveniles, xantomas tendíneos, diarrea

• RM: hiperintensidad en nucleo dentado

• Exámenes: colestanol elevado

• Tratamiento: Ácido quenodeoxycólico

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Hemocromatosis

• Enfermedad de depósito AR – mut C282Y

• Síntomas Neurológicos:

– PKS, ataxia cerebelosa, demencia, temblor de intención, mioclonias, distonía, sd piramidal

• Síntomas Sistémicos:

– Trastornos hepáticos, artritis, cardiomiopatía, coloración bronceada de la piel, astenia

• RM: N o atrofia cerebral

• Exámenes: Fe sérico alto, saturación de la transferrina y feritina.

• Tratamiento:

– Flebotomía (no eficiente en PKS)

– PKS puede o no responder a L-dopa,

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Trastornos de la cadena respiratoria• Trastorno del metabolismo energético

• Cualquier tipo de herencia: buscar herencia mitocondrial o mutaciones del DNA

nuclear específicas

• Síntomas Neurológicos

– PKS, distonía, mioclonias

• Otros síntomas dependen del sd (oftalmoplejia externa, PNP, endocrinopatía,

retinitis pigmentosa)

• Exámenes: aumento del lactato en LCR

• Bx: fibras rojas rasgadas

• Tratamiento: sintomático

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Lipofuscinosis ceroidea neuronal

• Trastorno neurodegenerativo progresivo en niños secundario a acumulación de

lipopigmentos autofluorescentes en las neuronas y glias

• Herencia AR

• Clínica: Epi mioclónica progresiva asociada a trastornos visuales

– 4 formas: Infantil (1,5 ±0,5á), infantil tardío (3,5 ±0,5á), Juvenil (6,5 1,8±á) Adulto

(44 ±05,6)

– Regresión de los hitos del DSM, convulsiones, mioclonias, corea, amaurosis y ataxia

– Adultos: Trastorno de comportamiento y signos extrapiramidales

– Muerte 5 a 10-12 á en las formas infantiles y a los 15-25á en las juveniles. Adulto tiene

curso variable

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Lipofuscinosis ceroidea neuronal

• Exámenes

– EEG: enlentecimiento difuso y generalizado, con descargas epilépticas en 81%

– Otros: SSEP gigantes, VEP P100 prolongados, EMG: neuropatía axonal; atrofia difusa en

neuroimágenes

• Bx: Cerebro, piel músculo hígado

– Cerebro: atrofia del manto cortical, deplesión neuronal y presencia de astrocios

reactivos. Tinción PAS y luxol fast-blue revelan inclusiones intracitoplasmáticas intensas,

granulares.

– Microscopio luz fluorescente: sustancia amarilla autofluorescente

– Bx piel y músculo son Ns en microscopá de luz. Estudios ultraestructurales muestran las

inclusiones

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Niemann-Pick C disease• Trastorno lisosomal, AR

• Se presenta a cualquier edad: depósito de esfingomielina

• Clínica: mioclonias, distonía, corea, PKS, trastornos

psiquiátricos, parálisis supranuclear de la mirada vertical,

ataxia cerebelosa, demencia

• Otros: hepatoesplenomegalia

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Deficiencia primaria de la actividad ácida de la esfingomielinasa (A y B)

Deficiencia del procesamiento celular y del transporte de colesterol LDL

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Niemann-Pick C disease• Exámenes: tinción filipina anormal en fibroblastos

– Se reduce la esterificación y se produce una excesiva acumulación de

colesterol

• MRI: N o atrofia cerebelosa

• Tratamiento: Miglustat: inhibidor de la biosíntesis de glicoesfingolípidos

– Reduce el depósito de lípidos, mejora la captación endosómicay normaliza el

tráfico de lípidos en los linfocitos B

– Datos limitados de que su uso puedan prevenir o reducir la progresión de la

enfermedad

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Enfermedad de Wilson• Trastorno metabolismo de metales, AR, mutación del gen ATP7b:

transportador Cu-ATPasa – Acumulación de Cu en cerebro (GB) e

hígado

– Ceruloplasmina y ferritina juegan un rol crítico en el metabolismo de metales en el

cerebro• Ceruloplasmina: actividad ferroxidasa para liberar el Fe de su sitio de almacenaje

• Ferritina: fuente de Fe intracelular

– Cu es un cofactor que interviene en la movilización del Fe

– Cu se fija a la apoceruloplasmina, le da estabilidad y evita su degradación.

• Clínica:

– Adultos jóvenes 7ma década

– Temblor, PKS, distonía, corea, signos psiquiátricos, disartria

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Enfermedad de Wilson• Otros: anillos de kayser-Fleischer, DHC

• Exámenes: Cu urinario , Cu sérico y ceruloplasmina

• RM: depósitos de metales en GB

– Atrofia cerebral

– T1 en nu lentiforme y mesencéfalo en estadio inicial

– T2 en globo pálido

– T2 caudado, putamen, tálamo VL , nu dentado y puente

• Tratamiento: D-penicilamina, zinc, trientina

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Neurodegeneración asociada a la pantotenato kinasa: Hallervorden-Spatz

• Trastorno metabólico metales, AR, mutación gen PANK2

– Pank2 cataliza la síntesis de coenzima A desde vitamina B5

• Presenta desde la primera década

• Clínica: PKS, distonía, disartria, trastornos psiquiátricos y cognitivos,

signos piramidales, acantocitosis (8-10%) retinitis pigmentosa

• RM: signo de los ojos de tigre

– T2 en el globo pálido con un central

– T2 GRE: á de susceptibilidad magnética

• Manejo: sintomático

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Conclusión• Trastornos metabólicos

son poco frecuentes de

forma aislada

• Algunos se pueden

presentar con trastornos

del movimiento:

diagnóstico diferencial

parkinsonismos

• Alto nivel de sospecha

• Importancia: algunas son

tratables y definir

pronóstico

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