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Energiestoffwechsel --- Lipide Prof. Dr. Martin van der Laan
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Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Aug 10, 2019

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Energiestoffwechsel ---

Lipide

Prof. Dr. Martin van der Laan

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Definition: Lipide (Fette) sind in Wasser nicht (schwer) lösliche Substanzen

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Wichtige Funktionen von Lipiden

Bildung biologischer Membranen zur Abgrenzung von Kompartimenten

Speicherung von Energie zur Versorgung des Stoffwechsels bei akutem Nahrungsmangel

Synthese von Botenstoffen zur Weiterleitung von Signalen über kurze und lange Distanzen

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Übersicht Lipidklassen

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Glycolipide

Phospholipide

3 -

weitere Komponenten

gesättigte FS, ungesättigte FS Fettsäuren (FS)

einfache

Cholesterin (Cholesterol)

zusammengesetzte

FS Alkohol

Glycerin (=Glycerol)

LIPIDE: (Def.: In Wasser schwer

lösliche Substanzen)

(2,1)

Steroide Steroid- hormone Vitamin D

Isopren- derivate

Dolichol Poly- isoprene

Ubichinon Vitamin K Vitamin A

Vitamin E

FS-Derivate Prostaglandine, Leukotriene

1 Cholesterin -

2 Glycerin-3

- Phosphat

Serin, Inosit, Ethanolamin,

Cholin

1 Sphingosin

1 Sphingosin Zucker Cerebroside, Ganglioside

Phosphoglyceride

Sphingomyeline

Cholesterinester

Tri-Glyceride (Di-,Mono-) = „Fette“

Phosphoryl- cholin

(-ethanolamin)

Membranlipide

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Glycerin Fettsäure

CH3 (CH2)14 C

O

HO HO CH

H2C OH

H2C OH

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Monoglycerid = Monoacylglycerin

H2O

CH3 (CH2)14 C

O

HO CH

H2C OH

H2C O

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O CH

H2C OH

H2C O CH3 (CH2)14 C

O

H3C (CH2)7 C O

(CH2)7 C H

C H

Diglycerid = Diacylglycerin

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O CH

H2C O

H2C O

H3C (CH2)7 C O

(CH2)7 C H

C H

CH3 (CH2)14 C

O

CH3 (CH2)16 C

O

Triglycerid = Triacylglycerin

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Aus Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; 6. Auflage, Springer Verlag

Acetat

Cholesterin (= Cholesterol)

(Acetyl-CoA)

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Steran- (Gonan-) Grundgerüst

Nach Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; 6. Auflage, Springer Verlag

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Struktur des Cholesterins (Isoprenlipid)

Isopren

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Aus Löffler/Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; 6. Auflage, Springer Verlag

Isopren Dolichol

H2C CH3

CH2

C HC

17

CH2 II C CH3 I CH II CH2

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Rolle von Dolichol-Pyrophosphat bei der Glykosylierung von Proteinen

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Ubichinon, ein Elektronencarrier in der Atmungskette, gehört zu den Polyisoprenen

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Amphipathischer Charakter von Membranlipiden

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Phospholipid Cholesterin Glycolipid

Amphipathischer Charakter von Membranlipiden

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Grundstruktur von Sphingolipiden: Sphingomyelin

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Hauptgruppen an Körperlipiden

(Funktion) Bildung Ab/Umbau

Nahrung (Resorption)

A.

de novo Synthese

B.

Lipoproteine

1. Triglyceride

(Energiespeicher)

2. Phospho-, Glycolipide

(Membranlipide)

Elektronen (für Atmungskette)

2nd messenger Prostaglandine,

Leukotriene

Steroidhormone Gallensalze

β-Oxidation Ketogenese

3. Cholesterin

(Membranlipid)

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Adipositas und Metabolisches Syndrom

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Body – Mass – Index (BMI)

= Körpergewicht / Körpergröße2 [kg/m2]

„Normal“: 18,5 – 25

Übergewicht: 25 – 30

Adipositas: >30

z. B. 70 kg und 1,80 m: BMI = 70 / 1,82 = 21,6

100 kg und 1,80 m: BMI = 100/1,82 = 30,9

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Übergewicht Adipositas (bei Erwachsenen) Deutschland: 60%* 23%*

USA: 75%** 34%** Quellen: * Studie zur Gesundheit Erwachsener in Deutschland, Robert-Koch-Institut, Juni 2012 ** Studie der University of Durham, South Carolina; Fachtagung „Gewicht der Nation“, Washington, Juni 2012

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Eine neue Studie von Medizinern der Münchner Ludwig-Maximilians-Universität kommt jetzt zum Ergebnis, dass der BMI für die Abschätzung von Krankheitsgefahren schlicht nicht taugt. "Der BMI spielt keine Rolle für das Schlaganfall-, Herzinfarkt- oder Todesrisiko eines Menschen", sagt Studienleiter Harald Schneider. Er sei daher nicht als Indikator für Krankheitsrisiken geeignet, die mit Übergewicht verknüpft seien, schreiben die Wissenschaftler im "Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism". Frühere Studien hätten schon gezeigt, dass Übergewichtige mit einem BMI zwischen 25 und 30 länger leben als Normalgewichtige und dass erst ab einem BMI über 35 die Lebenszeit wieder verkürzt ist. Für die aktuelle Untersuchung wurden Daten rund 10.000 Teilnehmern über einen Zeitraum von vier bis achteinhalb Jahren ausgewertet. Quelle: www.stern.de; März 2010

Schlussfolgerung der Studie: Entscheidend ist die Menge an Bauchfett. Alternativer Parameter zum BMI: WtHR (“Waist-To-Height-Ratio”); sollte je nach Alter des Patienten einen Wert von 0,5 – 0,6 nicht überschreiten.

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Metabolisches Syndrom

Entscheidender Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten Zusammentreffen von vier charakteristischen Faktoren: Ø  Abdominelle Fettleibigkeit (Adipositas) Ø  Bluthochdruck (Hypertonie) Ø  Deutlich veränderte Blutfettwerte (Dyslipidämie) Ø  Insulinresistenz (Diabetes)

Big People, Big Business...

Weltweiter Umsatz mit (nicht ärztlich verordneten) Schlankheitspillen: ca. 13 Mrd. Euro Weltweiter Umsatz mit Cholsterinsenkern: ca. 30 Mrd. Euro

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β-Oxidation Ketogenese

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Franz Knoop 1920-1928 Inhaber des ersten deutschen Lehrstuhls für „Physiologische Chemie“ in Freiburg Entdecker der β-Oxidation von Fettsäuren

Erst seit den 1990iger Jahren ist bekannt, dass bestimmte Formen von frühkindlichem, hypoglykämischem Koma und Muskelschwäche auf eine angeborene Störung der β-Oxidation zurückzuführen sind

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Triglycerid (TG) = Triacylglycerin = Triacylglycerol

Funktion: Energiespeicher Vorkommen: - Fettgewebe (Muskel) - Chylomikronen, VLDL

Struktur: 1. Neutralfette 2. Gemische, weil unterschiedliche Fettsäuren vorkommen, (vorwiegend C16 und C18)

3. Doppelbindungen haben cis-Konformation (Z-Isomere) mehrfache Doppelbindungen stehen isoliert

O CH

H2C O

H2C O

H3C (CH2)7 C O

(CH2)7 C H

C H

CH3 (CH2)14 C

O

CH3 (CH2)16 C

O

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(nach Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer)

Gesättigte Fettsäuren

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Ungesättigte Fettsäuren

(nach Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer)

Essentiell !

DHA Δ4,7,10,13,16,19- C22H32O2 In Phosphatidylserin von Membranen neuronaler Zellen; Docosahexaensäure verhindert Zelltod und fördert Zelldifferenzierung

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Die wichtigsten ungesättigten Fettsäuren

(ω-3-Fettsäure)

(ω-6-Fettsäure)

(ω-6-Fettsäure)

α

ω

α

α

α

ω

ω

ω

Doppelbindungen isoliert !

α-

cis-Δ9

cis-Δ9,12

cis-Δ9,12,15

cis-Δ5,8,11,14

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Unterschiedliche Struktur von ungesättigten Fett- säuren mit cis- und trans- Konfiguration

Z-Isomer E-Isomer

DHA

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Diacylglycerin- Lipase

H2O

Insulin Glucagon, Adrenalin

Fettsäure

Diacyl- glycerin

Triacyl- glycerin

HC O

H2C O

H2C O

C

O

R3

C

O

R2

C

O

R1

Intrazelluläre Mobilisation von Triacylglycerinen

R2 C

O

HC O

H2C OH

H2C OH

Monoacyl- glycerin

3 Fettsäuren

Glycerin

Glycerin-3- phosphat

(α-Glycerophosphat)

Dihydroxyaceton- phosphat (DHAP)

PO32-

H2C OH

HC O

H2C O NAD+ NADH+H+

PO32-

H2C OH

HC OH

H2C O

ATP ADP

Glycerinkinase

Triacylglycerin- Lipase

Leber

Glykolyse/ Gluconeogenese ubiquitär, vorwiegend in Fettgewebe

R2 C

O C

O

R1

HC O

H2C OH

H2C O

-O C

O

R H2O

H2C OH

HC OH

H2C OH

H2O Monoacylglycerin-

Lipase

β-Oxidation

Hormonsensitive Lipase (HSL) aktiv

Hormonsensitive Lipase (HSL) inaktiv

PO32-

Adipocyten-Triacyl- glycerin-Lipase

(ATGL)

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Aktivierung von Fettsäuren

2 Pi

Pyrophospha-tase Acyl-CoA-Synthetase

(Thiokinase)

R - C - O- + ATP R - C - O - P - O - Ribose-Adenin + PPi

(Acyladenylat) (Fettsäure)

AMP O O O

O-

R - C - AMP + HS-CoA R - C - S - CoA + AMP

(Acyladenylat) (Acyl-CoA)

O O

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Carnitin- Acyl-

Transferase II

Innere Mitochondrien-

Membran

Matrix

Carnitin-abhängiger Fettsäuretransport in Mitochondrien

Acyl-CoA

Carnitin

Acyl-Carnitin

Carnitin

Acyl-Carnitin

HS-CoA HS-CoA

Carnitin- Acyl-

Transferase I Carnitin-

Acyl-Carnitin- Translocase

Acyl-CoA

Symptomatik bei mutationsbedingtem Ausfall von Carnitin-Acyl

transferasen: Muskuläre Schwäche, Kardiomyopathie, Hypoglykämien!

Vermehrte Expression unter Einwirkung von langkettigen Fettsäuren und Schilddrüsen- hormonen

Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA

Regulation der β-Oxidation

Carnitin- Acyl-

Transferase I

Patho -biochemie

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Fettsäuren Transport kurzkettig (C4, C6) Carnitin-unabhängig in

Mitochondrien mittelkettig (C8, C10) langkettig (C14 – C18)* mit Carnitin* in Mitochondrien „sehr“ langkettig > C18 in Peroxisomen ohne Carnitin

Übersicht über Fettsäure-Transportmechanismen und -wege

* C16 = Palmitinsäure à Carnitin-Acyltransferasen = Carnitin-Palmitoyltransferasen

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β-Oxidation

Enoyl-CoA

Acetyl-CoA

β-Ketoacyl-CoA

β-Hydroxyacyl-CoA

H2O

HS - CoA

+

C

H

H C

OH

H C

O

S CoA CH2 R

CH2 C

O

CH2 R C

O

S CoA

H3C C

O

S CoA S CoA C

O

CH2 R Acyl-CoA

C

O

S CoA CH2 R C H

C

H

Acyl-CoA CH2 R C

O

S CoA CH2 CH2

1. Oxidation

2. Oxidation

CH2 CH2 α β

FAD

FADH2

NAD+

NADH + H+

Ketothiolase

2e- ETF = elektronentransferierendes Flavoprotein

ETF-Ubiquinon- Oxidoreduktase

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β-Oxidation

Enoyl-CoA

Acetyl-CoA

β-Ketoacyl-CoA

β-Hydroxyacyl-CoA

H2O

HS - CoA

+

C

H

H C

OH

H C

O

S CoA CH2 R

CH2 C

O

CH2 R C

O

S CoA

H3C C

O

S CoA S CoA C

O

CH2 R Acyl-CoA

C

O

S CoA CH2 R C H

C

H

Acyl-CoA CH2 R C

O

S CoA CH2 CH2

1. Oxidation

2. Oxidation

CH2 CH2 α β

FAD

FADH2

NAD+

NADH + H+

Ketothiolase

Acyl-CoA-Dehydrogenasen (Kettenlängen-spezifische Isoenzyme)

Genetische Defekte der Acyl-CoA-Dehydrogenasen führen im Kleinkindesalter zu muskulärer Schwäche, Kardiomyopathie und bei ungenügender Glucosezufuhr zu schweren Hypoglykämien; Ausscheidung von Dicarbonsäuren, die durch ω-Oxidation entstehen!

Patho -biochemie

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Energiebilanz der Fettsäureoxidation

Ø Palmitoyl~CoA + 7 FAD + 7 NAD+ + 7 H2O + 7 CoA à 8 Acetyl~CoA + 7 FADH2 + 7 NADH + 7 H+

Ø  1 NADH ist ~2,3 ATP wert (16,1 ATP gesamt)

Ø  1 FADH2 ist ~1,4 ATP wert (9,8 ATP gesamt)

Ø Die Oxidation des Acetyl~CoA liefert ~9,3 ATP (~74,4 ATP gesamt)

Ø Die Aktivierung der Fettsäure verbraucht 2 ATP-Äquivalente

Ø Nettoausbeute: ~98,3 Mol ATP/Mol Palmitat

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Vergleich Energiebilanz β-Oxidation und Glykolyse (gleiche Anzahl C-Atome!)

Energiestoffwechsel - Lipide 39

Schritt  

Gebildete Reduktionäquivalente  

ATP-Gewinn bei der Reoxidation von   ATP-Gewinn durch

Substratketten-phosphorylierung  NADH/H+   FADH2   NADH/H+   FADH2  

Stearyl-CoA à 9 Acetyl-CoA   8   8   18,4   11,2   -  

9 Acetyl-CoA à 18 CO2 + 18 H2O  

27   9   62,1   12,6   9 (-2)  

ATP-Gewinn (Summe)       111,3      

3 Glucose à 6 Acetyl-CoA   12   -   27,6   -   6  

6 Acetyl-CoA à 12 CO2 + 12 H2O  

18   6   41,4   8,4   6  

ATP-Gewinn (Summe)       89,4      

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Fettsäure-Abbau in Peroxisomen (Verkürzung von überlangen Fettsäuren)

Acyl-CoA (C>18) Enoyl-CoA

weiter wie in Mitochondrien (Abtransport von verkürzten Acyl-Ketten, NADH, Acetyl-CoA)

H2O2 O2

H2O2

O2 2 H2O +

Katalase

Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der Synthese von Gallensäuren erfolgt ebenfalls teilweise durch peroxisomale β-Oxidation

Bei Ausfall des Acyl-CoA-Transporters in der Peroxisomen-Membran: àAblagerung von langkettigen Fettsäuren v.a. im ZNS mit schwerer neurologischer Symptomatik = Adrenoleukodystrophie

Peroxisomale Acyl-CoA- Dehydro- genase

FADH2 FAD

Patho -biochemie

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Hypothese: Ablagerung langkettiger Fettsäuren in Membranen bei Adrenoleukodystrophie (ALD) führt zur Destabilisierung von Myelinschichten

Myelinisiertes Axon

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Reduktase

trans-Δ2, cis-Δ4-Dienoyl-CoA

cis-Δ4-Enoyl-CoA

H

H R – C = C – C = C – C – S – CoA

H H O

1 2 3 4 αβγ

B. R – C = C – CH2 – CH2 – C – S – CoA H H O

1 2 3 4 5 αβδ γ

Abbau ungesättigter Fettsäuren

cis-Δ3-Enoyl-CoA

Isomerase

trans-Δ2-Enoyl-CoA

A. R – C = C – CH2 – C – S – CoA H O

1 2 3 4 αβγ

H

H

H R – CH2 – C = C – C – S – CoA

O

1 2 3 4 αβγ

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Abbau von Triglyceriden und Fettsäuren

(Aktivierung über Acyl-AMP)

Insulin

+ -

1. Triglyceride

Katecholamine/Glucagon

Glycerin + 3 Fettsäuren

Leber Gewebe

(an Albumin)

Acyl-CoA in Mitochondrien

(± Carnitin) FADH2 NADH + H+

Acyl-CoA

Acetyl-CoA β-Oxidation

3. Abbau ungesättigter Fettsäuren: cis-Doppelbindungen werden durch Isomerasen in die für die β-Oxidation benötigte trans-Doppelbindung zwischen Cα und Cβ verschoben

2. Verkürzung von überlangen Fettsäuren in den Peroxisomen über β-Oxidation: FADH2 wird zur H2O2-Synthese verwendet

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Propionyl-CoA Carboxylase

Epimerase (Racemase)

Methylmalonyl-CoA Mutase

Beim Abbau ungeradzahliger Fettsäuren (und einiger Aminosäuren) entsteht Propionyl-CoA

CH3 CH2 C S CoA

O Propionyl-CoA

Succinyl-CoA

Biotin (Vitamin H)

Cobalamin (Vitamin B12)

CH2 CH2 C S CoA

O

COO-

CH C S CoA

O CH3

COO-

CO2

Methylmalonyl-CoA

D-

CH C S CoA

O

CH3

COO- L-

Abbau ungeradzahliger Fettsäuren

Außer über Propionyl-CoA können tierische Organismen keine Glucose aus Fettsäuren gewinnen!

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Pyruvat Propionyl-CoA Acetyl-CoA

Oxalacetat Methylmalonyl-CoA Malonyl-CoA

Biotin-abhängige Carboxylierungen

Petrides : Biochemie und Pathobiochemie ; Springer Nach Löffler,

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Was geschieht mit dem Acetyl-CoA aus der β-Oxidation?

Mitochondrien-haltige Zellen

Glucose

Pyruvat

NADH NAD+

Citrat Oxalacetat

Acetyl-CoA Glycerin

Fettsäuren +

Triglyceride

β-Oxidation

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Substratfluss bei physiologischem (Hunger) und pathologischem (Diabetes) Insulinmangel

Diabetes Typ I (Insulinmangel)

Diabetes Typ II (Insulinresistenz)

Hunger Hepatocyt

Dihydroxy-aceton-P

Gluconeogenese

Glucose

Pyruvat

Acetyl-CoA

NADH NAD+

Citrat Oxalacetat

Glycerin

Fettsäuren

+

Triglyceride

Acetyl-CoA ist ein allosterischer Aktivator der Pyruvatcarboxylase und fördert so zusätzlich die durch Glucagon stimulierte Gluconeogenese

β-Oxidation

ZNS Ery

Pyruvat- carboxylase

Page 48: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Diabetes Typ I (Insulinmangel)

Diabetes Typ II (Insulinresistenz)

Hunger Hepatocyt

Dihydroxy-aceton-P

Gluconeogenese

Glucose

Pyruvat

Acetyl-CoA

NADH NAD+

Citrat Oxalacetat

Glycerin

Fettsäuren

+

Triglyceride

β-Oxidation

ZNS Ery

Ketonkörper

//

Substratfluss bei physiologischem (Hunger) und pathologischem (Diabetes) Insulinmangel

Pyruvat- carboxylase

Page 49: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

CH3 S CoA C

O

CH3 CH

OH

COO- CH2

CH3 C

O

CH3

β-Hydroxy-β-Methyl- Glutaryl-CoA

= HMG-CoA

Aceton Acetacetat β-Hydroxy-Butyrat

Acetyl-CoA

Acetyl-CoA

CO2

CH3 CH2 S CoA C

O

C

O

HSCoA

Ketogenese

CH3 CH2 S CoA C

O

C

OH

COO- CH2

HSCoA

Acetyl-CoA

Acetacetyl-CoA

CH3 C

O

COO- CH2

Acetyl-CoA

Ketothiolase HMG-CoA-Synthase

HMG-CoA-Lyase

Page 50: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Ketogenese bei Fasten und Diabetes mellitus

Diabetes Typ I (Insulinmangel)

Diabetes Typ II (Insulinresistenz)

Hunger Hepatocyt

Dihydroxy-aceton-P

Gluconeogenese

Glucose

Pyruvat

Acetyl-CoA

NADH NAD+

Citrat Oxalacetat

Glycerin

Fettsäuren

+

Triglyceride

β-Oxidation

ZNS Ery

Ketonkörper

//

β-Hydroxybutyrat

Acetacetat

+

Muskel, Niere, ZNS (nach Adaptationsphase)

Acetacetat Acetacetyl-CoA

Acetyl-CoA Succinyl-CoA

Succinat

Urin

Pyruvat- carboxylase

Nur in Leber-Mitochondrien

Page 51: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Fettsäuresynthese

Page 52: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Bereitstellung von Acetyl-CoA im Cytoplasma

Cytoplasma IM Mitochondrien Matrix

Acetyl-CoA Acetyl-CoA

Citrat Citrat

Malat

Citratsynthase

cMDH mMDH Oxalacetat Oxalacetat

Malat NADH + H+ NAD+

NADH + H+ NAD+

Fettsäuren

ATP ADP + Pi

Ketoglutarat- Malat-Carrier

ATP:Citratlyase

Transport von Redoxäquivalenten (NADH + H+) vom Cytosol in die Mitochondrien (à Atmungskette!)

Page 53: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

O

Fettsäure-Synthese

H3C-C-S-CoA + ATP + HCO3- -OOC-CH2-C-S-CoA + ADP + Pi

Biotin

Acetyl-CoA Malonyl-CoA

Acetyl-CoA-Carboxylase

Citrat; Insulin Acyl-CoA; AMP (über AMP-Kinase!); Glucagon; Adrenalin

+ -

1. Geschwindigkeitsbestimmende (regulierte) Reaktion

O

(cytosolisches)

Page 54: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

H3C-C-S-Synthase

Fettsäure-Synthese

2. Reaktionen der Fettsäure-Synthase

Malonyl-CoA

CO2 H2O

2 x NADPH + H+

H3C-C-CH2-C-S-Synthase

O O

+ 6 x Malonyl-CoA

Palmitat (C16)

+ 12 x NADPH + H+

O H3C-CH2-CH2-C-S-Synthase

O

(Acetyl-) (Acetacetyl-) (Butyryl-)

Insulin Glucagon; Adrenalin; langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäuren

+ -

Fettsäure-Synthase

Page 55: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Subdomäne der Fettsäuresynthase

Periphere und zentrale SH-Gruppe der Fettsäure-Synthase

Periphere SH-Gruppe: Cystein-Rest Zentrale SH-Gruppe: 4‘-Phosphopanthetein

Page 56: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Cysteamin

Biosynthese von Coenzym A aus Pantothensäure

H

H3N+

COO- CH2 Cα HS

Cystein

Page 57: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Übertragung auf SHP

x 6 Palmitat

α β

α(ω)

1. Reduktion

Dehydratisierung

2. Reduktion

Nach Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; Springer

β

α

β

α β

Fettsäure-Synthase

Page 58: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Carnitin- Acyl-

Transferase II

Innere Mitochondrien-

Membran

Matrix

Regulation der Carnitin-Acyl-Transferase 1 durch Malonyl-CoA

Acyl-CoA

Carnitin

Acyl-Carnitin

Carnitin

Acyl-Carnitin

HS-CoA HS-CoA

Carnitin- Acyl-

Transferase I Carnitin-

Acyl-Carnitin- Translocase

Acyl-CoA

Malonyl-CoA

- Hypothalamus: Malonyl-CoA Anstieg à Appetit nimmt ab Malonyl-CoA Abfall à Appetit nimmt zu

Acetyl-CoA-Carboxylase

Acetyl-CoA AMP (über AMP-Kinase!) -

Langkettige Fettsäuren (PPARα)

Schilddrüsenhormone

+

Page 59: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Woher stammt das NADPH für die Fettsäuresynthese ?

Primär aus dem Pentose-Phosphat-Weg

Page 60: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

NADPH + H+ NADP+

Bereitstellung von NADPH im Cytoplasma

Cytoplasma IM Mitochondrien Matrix

Citrat Citrat

Malat Malat

Acetyl-CoA Acetyl-CoA

Oxalacetat Oxalacetat

Fettsäuren

Pyruvat

Malatenzym

Ketoglutarat- Malat-Carrier

Tricarboxylat- Carrier

ATP:Citratlyase

CH3 C

O

COO-

CH2 -OOC CH

OH

COO-

CO2

Malatenzym = decarboxylierende Malatdehydrogenase

Page 61: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

NADPH + H+ NADP+

Bereitstellung von NADPH im Cytoplasma

Cytoplasma IM Mitochondrien Matrix

Citrat Citrat

Malat Malat

Pyruvat

H+

Acetyl-CoA Acetyl-CoA

Oxalacetat Oxalacetat

Fettsäuren PDH

Pyruvat Carboxylase

CO2

Pyruvat

Malatenzym

Malatenzym = decarboxylierende Malatdehydrogenase

Ketoglutarat- Malat-Carrier

Tricarboxylat- Carrier

ATP:Citratlyase

Ketoglutarat- Malat-Carrier Malat

Page 62: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Löffler, Petrides, Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie; Springer

Desaturasen bauen C-C-Doppelbindungen in Fettsäuren ein

Page 63: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Nach Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; Springer

Δ6,9,12; C18

Δ8,11,14; C20

Synthese von Arachidonsäure

Δ9,12; C18

Elongase (im endoplasmatischen

Retikulum)

Merke: Δ9-Desaturase synthetisiert Ölsäure aus Stearinsäure

Δ6-Desaturase

Δ5-Desaturase (γ-Linolensäure)

Page 64: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Glycerin-3-Phosphat

Triacylglycerin-Synthese (Glycerinweg)

Acyl-CoA

+ 2 (CH2)n C CH3 S CoA

O

PO32-

H2C OH

HC OH

H2C O

2 HSCoA PO3

2-

(CH2)n CH3 C

O

H2C O

HC O

H2C O

(CH2)n CH3 C

O

GPAT = Glycerin-3-Phosphat-Acyltransferase

GPAT

H

Lysophosphatidsäure

- +

Insulin Proteinkinase A AMP-Kinase

Page 65: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phosphatidsäure

Glycerin-3-Phosphat

Triacylglycerin-Synthese (Glycerinweg)

Acyl-CoA

+ 2 (CH2)n C CH3 S CoA

O

PO32-

H2C OH

HC OH

H2C O

2 HSCoA PO3

2-

(CH2)n CH3 C

O

H2C O

HC O

H2C O

(CH2)n CH3 C

O

LPAT = Lysophosphatidat-Acyltransferase

LPAT

Page 66: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phosphatidsäure

Diacylglycerin

Glycerin-3-Phosphat

Acyl-CoA

HSCoA

Glucose (DHAP) Glycerinkinase

Glycerin

Leber, Darm Braunes Fettgewebe

Triacylglycerin-Synthese (Glycerinweg)

Fettgewebe

Acyl-CoA

+ 2 (CH2)n C CH3 S CoA

O

PO32-

H2C OH

HC OH

H2C O

2 HSCoA PO3

2-

(CH2)n CH3 C

O

H2C O

HC O

H2C O

(CH2)n CH3 C

O

(CH2)n CH3 C

O

H2C O

HC O

H2C OH

(CH2)n CH3 C

O HC O

H2C O

H2C O

Triglycerid

(CH2)n CH3 C

O

(CH2)n CH3 C

O

(CH2)n CH3 C

O

PO43- PH = Phosphatidat-Phosphohydrolase

DGAT

Diacylglycerin-Acyltransferase

Page 67: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Ethanol-Stoffwechsel

Page 68: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

NADPH + H+ NADP+

Cytoplasma IM Mitochondrien Matrix

Citrat Citrat

Malat

Pyruvat

H+

Acetyl-CoA Acetyl-CoA

Oxalacetat Oxalacetat

PDH

Pyruvat Carboxylase

CO2

Pyruvat

Malatenzym

ATP:Citratlyase

Fettsäuren

Kohlenhydrate

Ethanol

Bereitstellung von Acetyl-CoA und NADPH im Cytoplasma

Page 69: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Alkoholstoffwechsel (Leber)

Alkohol-Dehydrogenase (ADH) (Cytosolisch; enthält Zn)

NAD+

NADH + H +

Aldehyd-Dehydrogenase

Mikrosomales, ethanol-oxidierendes System (MEOS) induzierbar

Acetyl-CoA Fettsäuren

Citratzyklus Ketonkörper

Ethanol

Acetaldehyd

OH CH2 CH3

O H CH3 C

NAD+

Acetat O O-

CH3 C

Page 70: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Acetyl-CoA +

Fettsäuren

Alkoholstoffwechsel (Leber)

Ethanol

Alkohol-Dehydrogenase (ADH) (Cytosolisch; enthält Zn)

Acetaldehyd

NAD+

NADH + H +

NAD+ Aldehyd-Dehydrogenase

Mikrosomales, ethanol-oxidierendes System (MEOS) induzierbar

Acetat

Citratzyklus Fettleber Ketonkörper

Oxalacetat

Malat

(à Hypoglykämie!)

Gluconeogenese

+

+ Triglyceride

-

Patho -biochemie

Page 71: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

1. Acetaldehyd ist vermutlich der Auslöser von Leberzellschädigungen

2. Energiegehalt von Ethanol beträgt 7,1 kcal/g (1 ml EtOH wiegt 0,8 g)

3. Begrenzte Abbaugeschwindigkeit von Alkohol (ca. 1 g Ethanol pro 10 kg Körpergewicht pro Stunde)

wegen 1. vmax der ADH ab ca. 5 mM Ethanol (= 0,2 ‰) erreicht

2. Cosubstrat (NAD+) – Limitierung

4. Berechnung des Alkoholgehaltes in ‰:

Aufgenommene Menge Ethanol in g

Körpervolumen (= Körpergewicht in kg x 0,7)

Page 72: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phosphoglycerolipide

Page 73: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phospho (glycero)-Lipide

Phosphatidyl- ethanolamin

O P

O

H2C

CH R' C O

O

CH2 R C O

O

O CH2 NH3+ CH2

O-

Phosphatidyl- cholin

H2C

CH R' C O

O

CH2 R C O

O

O P

O-

O

O CH2 N+(CH3)3 CH2

Page 74: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phospho (glycero)-Lipide

Phosphatidyl- serin

O-

H2C

CH R' C O

O

CH2 R C O

O

O P

O

O CH2 NH3+

H

C

COO-

Phosphatidyl- inositol OH

C R'

O

C R

O

HO

H

H H

H

OH

O P

O-

O

O

O

O CH2

CH2

CH

H

H OH

OH

Page 75: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phospho (glycero)-Lipide

Di-Phosphatidyl- glycerin

P

O-

O

O

O C R'

O

O C R

O

H2C

CH2

HC

O P

O-

O

CH2

H2C

CH R' C O

O

R C O

O

O O CH2 CH2

H

C

OH

Cardiolipin

Page 76: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phospho(glycero)-Lipide sind Hauptbestandteil biologischer Membranen

Page 77: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Vereinfachtes Modell einer biologischen Membran

Page 78: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Synthese von Phospho(glycero-)lipiden

R' C O

R C O

H2C CH O

CH2 O

O P O-

O O

Phosphatidsäure

H2C CH R' C O

O

CH2 R C O O

OH

Diacylglycerin

CDP-Diacylglycerin

P O-

O O H2C

CH R' C O O

CH2 R C O O

O P O-

O O Ribose Cytosin

Pi CTP

PPi

2 Pi

(Ethanolamin) Cholin

CH2 N+(CH3)3 CH2 O P O-

O O

Phosphoryl-Cholin

ADP ATP

CTP PP i

Phosphatidyl-Cholin Phosphatidyl-Ethanolamin

CMP

Phosphatidyl-Inositol Inositol

CMP

CDP-Cholin (CDP-Ethanolamin)

Ribose Cytosin O

CH2 N+(CH3)3 CH2

O P O-

O

O

O P O-

Page 79: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Nach Löffler, Petrides: Biochemie und Pathobiochemie; Springer

Umwandlung von Phospho(glycero)-lipiden

Page 80: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

O P

O-

O

O H2C

CH R' C O

O

CH2 R C O

O

Alkohol

A 1

D C

A 2

Phospholipasen

Page 81: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Nahrung

Phosphatidyl-Cholin

= Lecithin

CO2

Phosphatidyl-Serin

+

Diacylglycerin

Cholin CDP-Cholin

+ 3 x –CH3

Phosphatidyl-Ethanolamin

Ethanol- amin

Serin

Phospholipase D

H2C

CH R' C O

O

CH2 R C O

O

O P

O-

O

O CH2 N+(CH3)3 CH2

D

Phospholipase D

Phosphatidyl-

cholin

Page 82: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Diacylglycerin (DAG)

IP3

OH

C R'

O

C R

O

HO

H

H H

H

OH

O P

O-

O

O

O

O CH2

CH2

CH

H

H OH

OH

P

OH

C R'

O

C R

O

HO

H

H H

H

OH

O P

O-

O

O

O

O CH2

CH2

CH

H

H P

PI

PIP2

2 ATP

Phosphatidyl- inositol

C

Phospholipase C

4

5

Page 83: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Umbau von Phospholipiden

Phospholipid Lyso-Phospholipid Phospholipase A1 / A2

+ Acyl-CoA Lysophospholipase

Fettsäure

Abbau

Phospholipasen A1 / A2 sind auch in Schlangen- und Bienengiften enthalten (Lysophospholipide haben Detergenz-Wirkung) !

Page 84: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Anordnung amphiphiler Lipide in wässrigem Milieu

Micelle

Hydrophob

Hydrophile Oberfläche

Lipid-Doppelschicht

A. B.

Hydro- phob

Bevorzugte Anordnung von: Detergentien Phospholipiden

Page 85: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phospholipide

Arachidonsäure

Phospholipase A2

Cyclooxygenasen

Prostaglandine/Thromboxan

Lipoxygenasen

Leukotriene

Aspirin

-

Gluco-

corticoide

-

Arachidonsäure-Derivate

Ca2+ +

Patho -biochemie

Page 86: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Leukotriene:

Prostaglandine:

(Gefäße, Bronchien, Uterus)

- der glatten Muskulatur

Dilatation

bzw.

Konstriktion

Thrombozytenaggregation (autokrin) -

Entzündungsmediatoren (Asthma), Bronchokonstriktion -

Thromboxan:

Fieber -

Schmerz -

Mucinproduktion Magensäure -

Prostacyclin ist Antagonist

(aus Endothelzellen)

( cAMP )

(cAMP )

F 2 α

E 2

Arachidonsäure-Derivate

- Vasokonstriktion

autokrin bzw. parakrin; G-Protein gekoppelte, heptahelikale Rezeptoren

E 2

Page 87: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Inhibitoren der Prostaglandinsynthese

Page 88: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Wirkungsweise des Aspirins

Acetylierung eines Serinrestes der Cyclooxygenase à irreversible Hemmung

Page 89: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Konsequenzen der Hemmung

Schmerzstillung à zurückzuführen auf die verminderte Synthese von PGE2

Hemmung der Thrombozytenaggregation

à zurückzuführen auf die Senkung des TXA2-Gehaltes in Thrombozyten

Page 90: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Nach Löffler, Petrides, Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie; Springer

Synthese von Prostglandinen/Thromboxan

Page 91: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Gly

Glutathion

Nach Löffler, Petrides, Heinrich: Biochemie und Pathobiochemie; Springer

Synthese von Leukotrienen

Page 92: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Etherlipid: PAF (platelet activating factor)

Page 93: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Etherlipide

(Eine Hydroxylgruppe von Glycerin ist mit Alkohol

verethert statt mit Fettsäure verestert)

1. PAF (platelet activating factor) aus Granulocyten u.a.

Funktionen: Thrombozyten (=platelets)-Aggregation

2. Plasmalogene enthalten α, β-ungesättigten Alkohol in Etherbindung

Funktionen: Radikalfänger, Antioxidantien

Zellmigration?

Vesikeltransport, Membranfusion

Signaltransduktion?

Mediator von akuten Entzündungs- bzw. allergischen Reaktionen

Page 94: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Sphingolipide

Page 95: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Grundstruktur von Sphingolipiden: Sphingomyelin

Page 96: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Serin

Palmitat

Sphingosin Ceramid

Sphingolipide

CH

(CH2)12

CH3

HC

H2C

HC

OH

HC

NH3+

OH

HSCoA

R* S CoA C

O

C O

H2C

HC

OH

HC

NH

OH

R*

Page 97: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

(Aus Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer)

Page 98: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Gesättigte Fettsäuren

Page 99: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Ungesättigte Fettsäuren

Page 100: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Ganglioside aktivierte Formen von Glucose, Galactose, Galactosamin, NANA

C O

Phosphatidyl- Cholin

DAG

Sphingomyelin

UDP- Zucker UDP

Sulfatide

Sphingolipide

R*

Serin

Palmitat

Sphingosin Ceramid

CH

(CH2)12

CH3

HC

H2C

HC

OH

HC

NH3+

OH

H2C

HC

OH

HC

NH

OH

R* R* C O

H2C

HC

O

HC

NH

OH

P Cholin

UDP- Glucose

Galactose UDP- oder

Glucosyl-, Galactosyl-Ceramide Cerebroside

PAPS

H2C O

HC

HC

NH

OH

C O

CH2OH O

OH HO OH

Page 101: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

Phospho-Adenosin- Phospho-Sulfat

= PAPS

Sulfatide

Page 102: Energiestoffwechsel --- Lipide - uniklinikum-saarland.de · Inhibition der Enzym- Aktivität durch Malonyl-CoA ... Katalase Die Verkürzung der Seitenkette von Cholesterin bei der

(Aus Löffler/Petrides: Biochemie & Pathobiochemie, Springer)

Gangliosid GM-1

Besonders zahlreich im ZNS

Bilden Teil der Blutgruppenantigene

Bilden Rezeptoren für - Proteine (TSH) - Toxine (Cholera) - Viren

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Lipidosen = lysosomale Speicherkrankheiten

α

Patho -biochemie

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Morbus Defektes Enzym Abgelagerte Verbindung Symptomatik

Tay-Sachs Hexosaminidase NANA-haltige Ganglioside

Neurodegeneration und/oder periphere

Symptome (z.B. Hepatospleno-megalie bei M.

Gaucher)

Gaucher Glucosidase Gluco-Cerebroside

Niemann-Pick Sphingomyelinase Sphingomyelin

Fabry Galactosidase Dreizucker-Cerebroside

Nierenfunktions-Störung,

Parästhesien, Angiokeratome

Ursachen: Instabile Lysosomen? Blockierter Stofftransport von/zu Lysosomen?

Therapien: Enzymersatz; pharmakologische Chaperone; Genersatz?

Lipidosen = lysosomale Speicherkrankheiten

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Cholesterin und Gallensäuren

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Struktur des Cholesterins

Isopren

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CH3 S CoA C

O

β-Hydroxy-β-Methyl- Glutaryl-CoA

= HMG-CoA

Acetyl-CoA

Acetyl-CoA CH3 CH2 S CoA C

O

C

O

HSCoA

Synthese von HMG-CoA aus Acetyl-CoA

CH3 CH2 S CoA C

O

C

OH

COO- CH2

HSCoA

Acetyl-CoA

Acetacetyl-CoA

Ketothiolase HMG-CoA-Synthase

Die ersten Schritte der Cholesterin-Biosynthese bis zum HMG-CoA sind identisch mit den ersten Schritten der Ketonkörper-Synthese

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Cholesterin-Biosynthese

Acetyl-CoA (C2)

HMG-CoA (C6)

Mevalonat „aktives“ Isopren (C5) (im Cytosol)

2 NADPH + H+

1.

HMG-CoA-Reduktase (in ER-Membran)

3 ATP

Isopentenylpyrophosphat Dimethylallylpyrophosphat

Isopentenylpyrophosphat Dimethylallylpyrophosphat

Mevalonat HMG-CoA

-CO2

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Cholesterin-Biosynthese

Acetyl-CoA (C2)

HMG-CoA (C6)

Mevalonat „aktives“ Isopren (C5) (im Cytosol)

2 NADPH + H+

Glucagon; Cortisol AMP (über AMP-Kinase!) Cholesterin (Transkription ) Gallensäuren Statine (=Mevalonatanaloga)

-

1.

HMG-CoA-Reduktase (in ER-Membran)

3 ATP

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Lovastatin – ein kompetitiver Inhibitor der HMG-CoA-Reduktase

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Cholesterin-Biosynthese

Acetyl-CoA (C2)

HMG-CoA (C6)

Mevalonat „aktives“ Isopren (C5) (im Cytosol)

2 NADPH + H+

Glucagon; Cortisol AMP (über AMP-Kinase!) Cholesterin (Transkription ) Gallensäuren Statine (=Mevalonatanaloga)

-

1.

Farnesyl-PP (C15)

„aktives“ Isopren (C5)

3 x 2.

Squalen (C30)

Cholesterin (C27)

Farnesyl-PP (C15)

2 x O2

3.

Ubichinon Dolichol-PP Häm A Lipidanker von Proteinen

HMG-CoA-Reduktase (in ER-Membran)

3 ATP

(Squalen-Epoxidase)

(Prenyltransferase)

Geranyl-PP

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HO COO-

Desoxy- cholsäure

COO-

Litho- cholsäure

HO

HO

Sekundäre GS

Glyco-, Tauro-chenodesoxycholsäure

Gallensäuren und Gallensalze

Glycin

Taurin

Cholesterin HO

OH

HO C O

SCoA

Cholyl-CoA HO

HO

OH

C O NH-CH2-COO-

Glyco- cholsäure

HO

O NH-CH2-CH2-SO3

- HO

OH

C

Taurocholsäure HO

C24 ß C27

Chenodesoxy- cholsäure OH

COO-

HO

C27 à C24

Cholsäure OH

HO COO-

HO

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Galle Gallen“salze“ = Gallen-Konjugate

Wichtigste Bestandteile: 1. Gallen“salze“ : Cholesterin : Phosphatidyl-Cholin = 20:1:3 2. Bilirubin-Diglucuronid 3. Weitere Konjugate

2 Funktionen: 1. Fettverdauung (Gallen“salze“ sind Detergentien) 2. Ausscheidung von Produkten der Biotransformation

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Galle

Bis zu 90% der Gallensäuren werden rückresorbiert. Es werden ca. 0,5 g Gallensäuren pro 24 Stunden ausgeschieden.

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Serumlipoproteine

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Serumlipoproteine

Chylomikronen

HDL (= High Density Lipoprotein)

LDL (= Low Density Lipoprotein)

VLDL (= Very Low Density Lipoprotein)

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Chylomikronen VLDL

(Very Low Density Lipoproteins)

LDL (Low Density Lipoproteins)

HDL (High Density Lipoproteins)

Dichte (g/ml) < 0.94 0.94 -1.006 1.019 -1.063 1.063-1.21

Zusammensetzung (%):

Triglyceride 86 55 6 4 Cholesterin / Cholest.ester 5 19 50 19

Phospholipide 7 18 22 34

Apolipoprotein 2 8 22 43 Wichtige

Apolipoproteine A, B48, C, E B100, C, E B100 A, C, E

Durchmesser (nm) 100 – 1000 30 – 70 15 – 25 7 – 10 Wanderung in der

Serumelektrophorese - prä β β α2 - Globuline

Funktion Triglyceridtran-

sport DarmàGewebe

Lipidtransport LeberàGewebe

Cholesterin-lieferant

Rücktransport von Cholesterin

zur Leber

Serumlipoproteine

Zwischenstufe bei der Umwandlung von VLDL in LDL à IDL (= Intermediate Density…)

*

*

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Serumlipoprotein Partikel (Beispiel: Low Density Lipoprotein, LDL)

Blau: Phosphoglycerolipide

Grau: Apolipoproteine

Grün: Triacylglyceride

Rot: Cholesterin (amphiphil,

kleine Kopfgruppe –OH)

Orange: Cholesterinester

(Speicher- und Transportform)

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Cholesterinester – Transport und Speicherform des Cholesterins

Palmitoylcholesterin

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Bildung von Cholesterinestern für Transport und Speicherung

Auf HDL (Transport):

LCAT = Lecithin/Cholesterin-Acyltransferase Cholesterin + Phosphatidylcholin (=Lecithin) à Cholesterinester + Lysolecithin

Intrazellulär (Speicher):

ACAT = Acyl-CoA/Cholesterin-Acyltransferase Cholesterin + Acyl-CoA à Cholesterinester + CoA

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Lipoproteinlipase Pankreaslipase Hormonsensitive Lipase

Vorkommen:

auf Endothelzellen in Dünndarmlumen ubiquitär intrazellulär Muskel-/Fettgewebe (v. a. in Fettgewebe) über Proteoglykane gebunden

Substrate:

Triacylglycerine von Triacylglycerine Diacylglycerine, aus Chylomikronen/VLDL aus der Nahrung Speicher-Triacylglycerinen freigesetzt

Produkte:

Fettsäuren + Glycerin Fettsäuren + Fettsäuren + Monoacylglycerin Monoacylglycerin

Hepatische Lipase: Lipoproteinlipase der Hepatocyten für Remnants von Chylomikronen und IDL

Übersicht über Lipasen

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Die wichtigsten Apolipoproteine

A I Aktivator der LCAT auf den HDL

(... wird von Chylomikronen auf HDL Vorstufen übertragen!)

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Die wichtigsten Apolipoproteine

A I Aktivator der LCAT auf den HDL

B100 Ligand des LDL-Rezeptors (= Apo B100-Rezeptor) auf den (V)LDL

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Die wichtigsten Apolipoproteine

A I Aktivator der LCAT auf den HDL

B100 Ligand des LDL-Rezeptors (= Apo B100-Rezeptor) auf den (V)LDL

B48 Strukturelement von Chylomikronen

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Die wichtigsten Apolipoproteine

A I Aktivator der LCAT auf den HDL

B100 Ligand des LDL-Rezeptors (= Apo B100-Rezeptor) auf den (V)LDL

B48 Strukturelement von Chylomikronen

C II Aktivator der Lipoproteinlipase (VLDL, Chylomikronen)

(... wird von HDL auf „unreife“ Chylomikronen übertragen!)

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Die wichtigsten Apolipoproteine

A I Aktivator der LCAT auf den HDL

B100 Ligand des LDL-Rezeptors (= Apo B100-Rezeptor) auf den (V)LDL

B48 Strukturelement von Chylomikronen

C II Aktivator der Lipoproteinlipase (VLDL, Chylomikronen)

E Ligand des hepatischen ApoE-Rezeptors (Aufnahme von Chylomikronen-Resten (= Remnants) in Leber)

Ligand des Scavenger Receptors Class B Type I (SR-BI) (Bindung von HDL an Leberzellen zur Aufnahme von Cholesterinestern)

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VLDL und Chylomikronen

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Apo C, E

+ LCAT

EXTRAHEPAT. GEWEBE

LEBER

Remnants

+ Apo CII

Nahrungs-TG/ -Cholesterin

+ Apo A, B48

Chylomikronen

DARMEPITHEL

TG

FS Glycerin

HDL +

Cholesterinester

Cholesterin

Apo AI

LEBER

Apo C, E

Stoffwechsel der Serumlipoproteine

FS = Fettsäuren

Apo = Apolipoprotein LCAT = Lecithin-Cholesterin-Acyltrans- ferase (Plasmaprotein aus der Leber)

Lipoprotein- Lipase

HDL (Vorstufe)

Cholesterin

ABCA 1

ABCA 1 = ATB Binding Cassette Transporter A1

TG = Triacylglycerine +

TG (de novo) +

Cholesterin +

Apo B100

FS (Albumin)

Glycerin

Lipoprotein- Lipase

TG

VLDL

LDL

IDL Cholesterin- ester

(aus HDL)

LDL- Rezeptor

ACAT

+

ACAT = AcylCoA-Cholesterin-Acyltransferase

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Exkurs: mRNA-Editing

……………………CAA……………………

……………………UAA…………………… Stop-Codon

Desaminierung von Cytosin (= „mRNA-Editing“)

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Steroidhormone und Vitamin D

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Pregnenolon

Cortisol

17-Hydroxylase

Cholesterin

Desmolase

18-Hydroxylase

Progesteron

H

Aldosteron

H

H

21-Hydroxylase

11-Hydroxylase Corticosteron

17-HO-Pregnenolon

17-HO-Progesteron

Dehydroepiandrosteron

Androstendion

Lyase (Theca interna)

Steroidhormonsynthese in der Nebennierenrinde

Androstendion (de novo oder aus NNR!)

Testosteron Östradiol

Östron

5α-Reduktase

5-Dihydro-Testosteron

Testis / Ovar (Granulosa)

Aromatase

O 20

21

HO

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O

HO O

O

18

11

HO 21

O

O

Androstendion

O

HO OH

O

17 11

HO 21

Cortisol

O

O

Progesteron 11

21

17

O 20

21 Pregnenolon

HO

O HO O

O

18

11

HO 21

11

18 20

19

21 22

17 Cholesterin

HO

Aldosteron

OH

O

Testosteron

5

19

OH

HO

Östradiol

C27

C21

C19

C18

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Ergosterol (Pflanzen, Hefe)

HO

Biosynthese von aktivem Vitamin D - Hormon Squalen

7-Dehydro-Cholesterin Vitamin D3 = Cholecalciferol 25-Hydroxy-Vitamin D3

1,25-Dihydroxy-Vitamin D3 = 1,25-Dihydroxy-Cholecalciferol

= Calcitriol

20

7

25

CH2 19

6

5

1 3

HO

HO

20

7

25

CH2 19

6

5

1 3 HO HO

HO

20

19

7

1

3

25

CH3

6

5 HO

Durch UV-Licht In der Haut

Über Vitamin D – Bindeprotein (DBP)

in die Leber Über DBP à Niere; glomerulär filtriert

Rückresorption im proxim. Tubulus

über Megalin- rezeptor

Vitamin D2 = Ergocalciferol

UV

Ergocalcitriol

20

7

25

CH2 19

6

5

1 3 HO

D-Vitamine = Calciferole

Parathormon (PTH)

+

17

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1,25-Dihydroxy-Vitamin D3

Ca2+

Knochen

Mobilisation Mineralisation

Ca2+- Mangel Parathormon (PTH) +

25-Hydroxy-Vitamin D3

+

Vitamin D - Hormon

Dünndarm

Resorption Resorption

Niere + Calbindin

Apikaler Ca2+- Kanal

Ca2+

Basolaterale Ca2+- ATPase

+ Wachstumsfaktoren!

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Zusammenfassende Übersicht Lipidstoffwechsel

Eicosanoidhormone

Steroidhormone

Vitamin D

Gallensäuren

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