Eine Spritze gegen Krebs – Durchbruch in der Therapie … · • Immuntherapien: lenken das Immunsystem gegen die Tumorzellen –Aktivierend („Gas geben“): z.B. Tumorimpfung,

1

Haut-

Tumor-

Zentrum

Hannover

HTZH

Eine Spritze gegen Krebs –Durchbruch in der Therapie des

schwarzen Hautkrebses?

Ralf GutzmerKlinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie

HTZH

HTZH

HTZH

Häufigkeit

• +60% in 7 Jahren

• SchwarzerHautkrebs: 318.000 Betroffene

• Heller Hautkrebs: 1.304.000 Betroffene

Barmer GEK Arztreport 2014

HTZH

Gründe für Häufigkeitszunahme

• Risikofaktoren

– UV-Strahlung

– Immunsuppression

• Demographische Entwicklung

• Früherkennungsprogramm

Barmer GEK Arztreport 2014

HTZH

2

HTZH

Zelltypen –Hauttumoren

• Hornzellen/ Keratinozyten – “hellerHautkrebs” -Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom

• Pigmentzellen/ Melanozyten –“schwarzer Hautkrebs”– malignes Melanom

HTZH

Problem:

wenn ein Melanom metastasiertist, verstirbt der Patient daran

Balch et al.,

J Clin Oncol 2009

HTZH

Klinische Studien

Seit 2004 Teilnahme unseres Hauttumorzentrums

an 36 klinischen Studien

17 Studien Immuntherapie

--Melanom

17 Studien zielgerichtete

Therapie--14x Melanom--3x Basalzell-

karzinom

2 Studien Chemo-therapie--Melanom

HTZH

Medikamentöse Therapie

• Chemotherapien: zerstören Zellen, die sich schnell teilen– keine Überlegenheit (nebenwirkungsreiche)

Polychemotherapie versus (milde) Mono-Chemotherapie

• Immuntherapien: lenken das Immunsystem gegen die Tumorzellen– Aktivierend („Gas geben“): z.B. Tumorimpfung,

Botenstoffe wie Interferon alpha, Interleukin 2– Blockade von negativen Feedbackmechanismen

(„Bremsen des Immunsystems“): CTLA-4, PD-1

• Zielgerichtete Therapien: Greifen gezielt in relevante molekulare Signalwege ein

HTZH

Medikamentöse Therapie

• Chemotherapien: zerstören Zellen, die sich schnell teilen– keine Überlegenheit (nebenwirkungsreiche)

Polychemotherapie versus (milde) Mono-Chemotherapie

• Immuntherapien: lenken das Immunsystem gegen die Tumorzellen– Aktivierend („Gas geben“): z.B. Tumorimpfung,

Botenstoffe wie Interferon alpha, Interleukin 2– Blockade von negativen Feedbackmechanismen

(„Bremsen des Immunsystems“): CTLA-4, PD-1

• Zielgerichtete Therapien: Greifen gezielt in relevante molekulare Signalwege ein

HTZH

Immuntherapie „Bremsen lösen“

3

HTZH

Immuntherapie „Bremsen lösen“

Seit Juli 2011 CTLA4-Inhibitor Ipilimumabzugelassen zur Therapie des metastasierten Melanoms

Mehrere PD1/PD-L1 Inhibitoren derzeit in klinischer Testung

HTZH

Hodi et al.,

N Engl J Med 2010

HTZH

Ipilimumab - Nebenwirkungen

• Autoimmunphänomene– Dermatitis

– Colitis

– Hepatitis

– Hypophysitis

– Pneumonitis

– …..

• Algorithmen zum Nebenwirkungsmanagement– Produktinformationen– Aktuelle Publikationen

HTZH

PD1- Inhibitoren

• 107 „ausbehandelte“ MelanompatientenTopalian et al., J Clin Oncol 2014

HTZH

HTZH

Medikamentöse Therapie

• Chemotherapien: zerstören Zellen, die sich schnell teilen– keine Überlegenheit (nebenwirkungsreiche)

Polychemotherapie versus (milde) Mono-Chemotherapie

• Immuntherapien: lenken das Immunsystem gegen die Tumorzellen– Aktivierend („Gas geben“): z.B. Tumorimpfung,

Botenstoffe wie Interferon alpha, Interleukin 2– Blockade von negativen Feedbackmechanismen

(„Bremsen des Immunsystems“): CTLA-4, PD-1

• Zielgerichtete Therapien: Greifen gezielt in relevante molekulare Signalwege ein

4

HTZH

HTZH

Zielgerichtete Therapie

Flaherty & McArthur, Cancer 2010

KIT-Mutationen: 2%

NRAS-Mutationen: 15%

BRAF-Mutationen: 40%

HTZH

Zielgerichtete Therapie

Flaherty & McArthur, Cancer 2010

KIT-Mutationen: 2%

NRAS-Mutationen: 15%

BRAF-Mutationen: 40%

Seit Februar 2012 BRAF-Inhibitor Vemurafenibzugelassen zur Therapie des metastasierten BRAF mutierten Melanoms, seit September 2013 Dabrafenib

HTZH

BRAF-Inhibitoren - Wirkung

DabrafenibHauschild et al., ASCO 2013

VemurafenibChapman et al., ASCO 2012

HTZH

Molekulare Diagnostik entscheidet über die Perspektive des Patienten

• Welcher Test?• Welches Gewebe?• Intensive Zusammenarbeit

mit Pathologie (Vortrag Herr Prof. Kreipe)

HTZH

Aber:

• Wirkung lässt nach/Resistenz• Neue und ungewöhnliche Nebenwirkungen

5

HTZH

Exantheme

HTZH

Hand-Fuß-Syndrom

Degen…Gutzmer, J Dt Derm Ges 2010

HTZH

Pannikulitiden

Degen….Gutzmer, Eur J Dermatol 2013

HTZH

Plattenepithelkarzinome

Gutzmer et al., Dt. Ärzteblatt 2012

HTZH

HTZH

Vemurafenib: verruciforme Hyperkeratosen

6

HTZH

Hänßle….Gutzmer, Arch Dermatol2012

HTZH

HTZH

HTZH

HTZH

HTZH

Resistenz-entwicklung

BRAFi

Van Allen …Gutzmer et al., CancerDiscovery 2014

7

HTZH

• Kombination / Sequenz BRAF-Inhibitor und Strahlentherapie ?

Satzger….Gutzmer, J Clin Oncol 2013

HTZH

Intermittierende Therapie

Koop….Gutzmer, Br J Dermatol 2013

HTZH

Zielgerichtete Therapie

Flaherty & McArthur, Cancer 2010

KIT-Mutationen: 2%

NRAS-Mutationen: 15%

BRAF-Mutationen: 40%

HTZH

Kombination MEK+BRAF

Flaherty et al., NEJM 2012

HTZH

Klinische Studien

Seit 2004 Teilnahme unseres Hauttumorzentrums

an 36 klinischen Studien

17 Studien Immuntherapie

--Melanom

17 Studien zielgerichtete

Therapie--14x Melanom--3x Basalzell-

karzinom

2 Studien Chemo-therapie--Melanom

HTZH

Jahrestherapie-Kosten

• Ipilimumab (Immuntherapie Melanom): ca. 120.000 Euro

• Vemurafenib/Dabrafenib (zielgerichtete TherapieMelanom): ca. 96.000 Euro

• Vismodegib (Basalzellkarzinom): ca. 118.000 Euro

• Vor der Zulassung: weitere Substanzen und Kombinationen

8

HTZH

Status quo „Melanom“

• Neue erfolgreiche Therapien

• Ungewöhnliche Nebenwirkungen und hoheKosten setzen Erfahrung in derIndikationsstellung und Überwachung voraus

• Viele Ansätze für translationaleForschungsansätze (Vortrag Frau Prof. Falk)

• Noch keine “Heilung” – weitere Forschungnotwendig

HTZH

Status quo „Melanom“

• Das Vorgehen wird immer spezialisierter (wie beianderen Tumorerkrankungen)

• Konsequenz: spezialisierte Zentren(“Hauttumorzentren”) mit enger interdisziplinärerZusammenarbeit und klinischer Forschung

• Diese Infrastruktur inkl. Zertifizierung kostet Geld, ist aber notwendig

HTZH

Hauttumorzentrum der MHH