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Déficits immunitaires primitifs Pauline SOULAS-SPRAUEL CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) « Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité » Service d’Immunologie clinique Hôpitaux Universitaires de Strasbourg [email protected]
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Déficits immunitaires primitifs

Jan 15, 2016

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Déficits immunitaires primitifs. Pauline SOULAS-SPRAUEL CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC) « Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité » Service d’Immunologie clinique Hôpitaux Universitaires de Strasbourg [email protected]. Plan du cours. I. Définition. - PowerPoint PPT Presentation
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Page 1: Déficits immunitaires primitifs

Déficits immunitaires primitifsDéficits immunitaires primitifs

Pauline SOULAS-SPRAUEL

CNRS UPR 9021 (Hôpital Civil / IBMC)

« Tolérance B lymphocytaire et autoimmunité »

Service d’Immunologie clinique

Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

[email protected]

Page 2: Déficits immunitaires primitifs

Plan du cours

II. Anomalies des lymphocytes (LT, LB et NK)

III. Anomalies du complément

IV. Anomalies des cellules phagocytaires

IV. Anomalies des cellules phagocytaires

I. DéfinitionV. Autres anomalies de l’immunité innée

VI. Conclusion

Page 3: Déficits immunitaires primitifs

I. Définition

II. DIP avec anomalies des lymphocytes A. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-

NKB. Autres DIP avec anomalies

spécifiques des LTC. DIP avec anomalies spécifiques

des LB

III. DIP avec anomalies du complément

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires

V. Autres DIP avec déficits de l’immunité innée

VI. Conclusion

Plan du cours

Page 4: Déficits immunitaires primitifs

• Anomalies dans le développement, la maturation et la fonction des différents éléments du système immunitaire

• diagnostiqués après plusieurs épisodes d'infections (quand elles ne sont pas graves)

• le type d'infection est variable selon le type de déficit

• parfois association avec cancers ou maladies autoimmunes

I. Définition

Page 5: Déficits immunitaires primitifs

I. Définition : fréquence

• SCIDs (Severe combined Immunodeficiencies) - DICS (Déficits immunitaires combinés sévères) : 1/75000 à 1/100000 naissances

• Agammaglobulinémies : 1/50000• Déficits immunitaires communs variables

(DICV) : 1/10000 à 1/50000• Déficit sélectif en IgA : 1/500

Fréquence des DIP : quelques exemples :Fréquence des DIP : quelques exemples :

Page 6: Déficits immunitaires primitifs

I. Définition

Page 7: Déficits immunitaires primitifs

Plusieurs classifications possibles :Classification des DIP selon les mécanismes impliqués :

Plusieurs classifications possibles :Classification des DIP selon les mécanismes impliqués :

• Développement lymphocytaire

• Présentation antigénique

• Réparation des cassures de l'ADN

• Commutation de classe des Ig

• Migration cellulaire

• Voie des TLRs

Rem : certaines affections incluent

des anomalies de pls de ces voies

I. Définition

• Destruction des pathogènes

intracellulaires

• Destruction des pathogènes

par la voie oxydative

• Voie cytotoxique

• Apoptose

• Complément…

Page 8: Déficits immunitaires primitifs

Degré de sévérité du déficit

Degré de sévérité du déficit

• Si anomalie génétique sur une voie de

signalisation unique : à priori pathologie sévère

• Si anomalie génétique sur une voie redondante :

phénotype moins sévère

• sévérité va également dépendre du type de

mutation : atteinte d'un domaine important de la

protéine ou non ?

I. Définition

Page 9: Déficits immunitaires primitifs

Le type d'infection peut orienter sur le type de DIPLe type d'infection peut orienter sur le type de DIP

Système/cellules atteints

LB, anticorps

Cellules phagocytaires

Complément

LT CD4+

LT CD8+

NK

Germes

bactéries pyogènes (otites, sinusites) encapsulées (S. aureus, S. pneumoniae, H. Influenzae)

Id

Id + N. meningitidis...

infections opportunistes (cf

VIH)

virus

herpes virus

I. Définition

Page 10: Déficits immunitaires primitifs

Les Déficits Immunitaires Combinés SévèresLes Déficits Immunitaires Combinés Sévères

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-

NK

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-

NK

Absence ou réduction très sévère du nombre de LT, accompagnée ou non d’une réduction en LB, ou NK, ou les 2.

Bébés « bulle »

Page 11: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-

NK

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies des LT +/- LB +/-

NK

. DICS T- B+ NK+ : anomalies spécifiques des LT. DICS T- B+ NK+ : anomalies spécifiques des LT

1

de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

1T-B+NK+

T-B+NK-

T-B-NK+

T-B-NK-

gène IL7Rα : développement Tgène CD3 : défaut de transduction de signal nécessaire au développement T

Page 12: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou

aux 3 lignées

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou

aux 3 lignées

2

de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

2

T-B+NK+

T-B+NK-

T-B-NK+

T-B-NK-

. DICS T- B+ NK- : anomalies communes aux LT et NK. DICS T- B+ NK- : anomalies communes aux LT et NK

gène γc : chaîne commune à pls récepteurs de cytokines nécessaires au développement T et NKgène JAK3 : signalisation récepteurs de cytokinesgène CD45 : protéine Tyr Phosphatase membranaire, inhibe JAK

Page 13: Déficits immunitaires primitifs

Le déficit en chaîne c des récepteurs de cytokines entraîne un déficit immunitaire très sévère (cas n°2)

Leonard WJ, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

2T-B+NK-

T-B-NK+

T-B-NK-

CD45

Régulation d’autres kinases

Page 14: Déficits immunitaires primitifs

J Clin Invest, 2007, 117, 2083

Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165

Déficience en c : essais de traitement par thérapie géniqueDéficience en c : essais de traitement par thérapie génique

Thérapie possible : greffe de

cellules souches hématopoïétiques

d'un donneur compatible (parent,

fratrie)

Pb : manque de donneurs

compatibles

Alternative : thérapie génique

Page 15: Déficits immunitaires primitifs

CD34+ haematopoietic progenitor cell

Nature Rev Immunol, 2002, 2, 165

Déficience en c : essais de traitement par TGDéficience en c : essais de traitement par TG

Page 16: Déficits immunitaires primitifs

Science, 2003, 302, 415

J Clin Invest, 2007, 117, 1456

Déficience en c : essais de traitement par TGDéficience en c : essais de traitement par TG

Page 17: Déficits immunitaires primitifs

Résultats préliminaires très encourageants : 9/10

patients développent des fonctions T normales

Pb : 3 patients ont développé après pls années

une leucémie T

Causé par l'intégration du rétrovirus dans un

locus contenant l'oncogène LMO2

L'expression de LMO2 dans les cellules T matures

conduit alors à une prolifération incontrolée des

LT

Déficience en c : essais de traitement par thérapie géniqueDéficience en c : essais de traitement par thérapie génique

Page 18: Déficits immunitaires primitifs

3

3

de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

3

T-B+NK+

T-B+NK-

T-B-NK+

T-B-NK-

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3

lignées

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux 3

lignées

. DICS T- B- NK+ : anomalies communes aux LT et LB. DICS T- B- NK+ : anomalies communes aux LT et LB

gène Rag1/Rag2 et artemis : gènes de la recombinaison VDJ

Page 19: Déficits immunitaires primitifs

L’exemple des mutations dans les gènes artemis ou Rag1/Rag2L’exemple des mutations dans les gènes artemis ou Rag1/Rag2

Rappel sur la recombinaison VDJ

De Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

Page 20: Déficits immunitaires primitifs

Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+

Exemple du déficit en Artemis : SCID T-B-NK+

Artemis est une protéine impliquée dans la

recombinaison VDJ Artemis est une protéine également impliquée

dans la réparation des cassures de l'ADN

Exemple d'une famille

présentant des mutations du

gène artemis

maladie génétique récessive

associée à une

radiosensibilité des cellules

Nicolas N, J Exp Med, 1998, 188, 627

Page 21: Déficits immunitaires primitifs

Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations

Déficit SCID en Artemis : un bon exemple de l'information apportée par les mutations

Le Deist F, Immunol Rev, 2004, 200, 142

Page 22: Déficits immunitaires primitifs

Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris

Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris

Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379

Page 23: Déficits immunitaires primitifs

Rooney S, Mol Cell, 2002, 10, 1379

Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris

Exemple du déficit en Artemis : confirmation du phénotype SCID chez la souris

Page 24: Déficits immunitaires primitifs

Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes

Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes

Des mutations hypomorphes d'Artemis aboutissent à

une perte partielle de fonction de la protéine :

troncation de la partie C-terminale de la

protéine : phénotype = lymphopénie et non SCID

Page 25: Déficits immunitaires primitifs

Faible taux de VDJ autorise quelques lymphocytes à

se développer : ces lymphocytes ont un répertoire

polyclonal

Chez ces patients est souvent associé un

développement de leucémie B ; dû au défaut de

réparation des cassures de l'ADN

Moshous D, J Clin Invest, 2003, 111, 381

Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes

Exemple du déficit en Artemis : mutations hypomorphes

Page 26: Déficits immunitaires primitifs

4

de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

4

T-B+NK+

T-B+NK-

T-B-NK+

T-B-NK-

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux

3 lignées

II. DIP avec anomalies des lymphocytesA. DICS : Anomalies communes aux LT et LB ou NK, ou aux

3 lignées

. DICS T- B- NK- : anomalies communes aux LT et LB et NK. DICS T- B- NK- : anomalies communes aux LT et LB et NK

gène ADA (adénosine déaminase) : synthèse d'ADN, survie cellulaire

Page 27: Déficits immunitaires primitifs

Essai de TG dans la maladie ALD :

Essai de TG dans la maladie ALD :

ALD : adrénoleucodystrophie liée à l’X : mutation du gène ada

Science, 2009, 326, 805

Page 28: Déficits immunitaires primitifs

Essai de TG dans la maladie ALD :

Essai de TG dans la maladie ALD :

NEJM, 2009, 360, 447 TG efficace Pas d’effet secondaire leucémogène à 4 ans Nouvelle voie de thérapie qui pourrait remplacer la thérapie substitutive (PEG-ADA) ?

Page 29: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

= classés dans les DICS, pas toujours spécifiques aux LT (cf précédemment)

. Autres anomalies de développement des LT :. Autres anomalies de développement des LT :

Syndrome de Di George : gène TBX

Page 30: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

. Anomalies d’activation des LT :. Anomalies d’activation des LT :

+ déficit CD40-CD40L (cf hyper IgM3)

Page 31: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT

. Anomalies de fonction des LT :. Anomalies de fonction des LT :

Maladie : XLP : syndrome

lymphoprolifératif lié à l'X

Mutation du gène SH2D1A = SAPLTeff

Page 32: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT4. Anomalies de régulation des LT :4. Anomalies de régulation des LT :

Maladie : APECED : autoimmune polyendocrinopathy-ectodermal-dystrophy-syndromeMutation du gène AIRE

Page 33: Déficits immunitaires primitifs

Souris AIRE KOSouris AIRE KO

Aire KO mice

WT mice

Science, 2002, 298, 1395

Infiltrats lymphocytaires que les souris AIRE KO développent dans certains organes

Page 34: Déficits immunitaires primitifs

AIRE contrôle l’autoimmunité par une régulation de l’expression ectopique d’antigènes périphériques dans les MECs de la médulla thymique.

Les auteurs ont purifié les ARN des cellulesMECs de souris AIRE KO et WT, ont préparéles ADNc, puis les ont hybridé à 12000 gènes murins présents sur une puce à ADN.

L’absence de AIRE résulte en une diminution voire une abolition de l’expression d’un nombre important de gènes dans les cellules MECs

Rôle du gène AIRERôle du gène AIRE

Page 35: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT

II. DIP avec anomalies des lymphocytesB. Autres DIP (non DICS) avec anomalies

spécifiques des LT4. Anomalies de régulation des LT :4. Anomalies de régulation des LT :

Maladie : IPEX : immunodysregulation, polyendocrinopathy and enteropathy, X-linked syndromeMaladie endocrinienne et autoimmuneDéficit en cellules T régulatricesMutation du gène FoxP3

ALPS : autoimmune lymphoproliferative syndromeMutation de plusieurs gènes de l’apoptoseProlifération des LT et LB : nombre ecessif de LT DN CD4-/CD8-

Page 36: Déficits immunitaires primitifs

Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence d’au moins une des classes d’Ig = hypo- ou a-gammaglobulinémie

Les déficits en LB vont se traduire par une diminution ou absence d’au moins une des classes d’Ig = hypo- ou a-gammaglobulinémie

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

+ Artemis…

= DICS, non spécifiques des LB (cf précédemment)Hypo ou agammaglobulinémies

1. Anomalies de maturation des LB dans la moelle :1. Anomalies de maturation des LB dans la moelle :

Kurosaki T., Curr Opin Immunol, 2002, 14, 341

Page 37: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques

des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques

des LB :2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :

Rappel sur la diversification du répertoire B

AID

de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

Page 38: Déficits immunitaires primitifs

Rappel sur les mécanismes de maturation des anticorps

de Villartay JP, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

CSR : class switch recombination : commutation de classe des Ig

SHM : somatic hypermutation ; mutation hypersomatique

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :

Page 39: Déficits immunitaires primitifs

a. Syndromes d’Hyper-IgM (hIgM)

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

Hyper-IgM2 :Déficit AID (activation induced deaminase) ou UNG (uracyl N glycosylase)Enzymes exprimés dans les LBDéfaut du processus de switch Hyper-IgM3 :Déficit CD40 exprimé sur les LBHyper-IgM4

Hyper-IgM1 :Déficit CD40L exprimé sur les LT

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :

Page 40: Déficits immunitaires primitifs

Comprend :

des anomalies de signaling par le CD40

impliquant les LT

des anomalies intrinsèques aux LB, dûes à

des déficits de commutation isotypique des Ig

Le pronostic de ces dernières est meilleur ; le

traitement par des Ig est en général efficace

a. Syndromes d’Hyper-IgM (hIgM)

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :

Page 41: Déficits immunitaires primitifs

Déficit en AIDDéficit en AID

défaut de switch et d'hypermutation somatique défaut de switch

activité enzymatique anormaleactivité enzymatique normale

Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855

Page 42: Déficits immunitaires primitifs

b. XL-EDA-ID : Déficit en NEMO

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

Notarangelo LD, J Allerg Clin Immunol, 2006, 117, 855

Déficit en I (NEMO) : voir partie V.

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :

Page 43: Déficits immunitaires primitifs

c. DICV

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :

DICV : déficit immunitaire communs variables

Les DICV sont caractérisés par un

déficit en anticorps IgG et IgA

Sont diagnostiqués plus tard dans

la vie au décours d'infections

répétées type otites, sinusites...

Nombre LB souvent normal

Défaut de différenciation en

cellules plasmocytaires

Taux d'IgM svt normal

Page 44: Déficits immunitaires primitifs

c. DICV2. Anomalies de fonction des LB matures :

Page 45: Déficits immunitaires primitifs

d. Déficit sélectif en IgA

Causes génétiques mal connues : locus de susceptibilité détecté dans le CMH, appelé IGAD1

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

2. Anomalies de fonction des LB matures :2. Anomalies de fonction des LB matures :

Page 46: Déficits immunitaires primitifs

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

CONCLUSION :

II. DIP avec anomalies des lymphocytesC. DIP avec anomalies spécifiques des LB :

CONCLUSION :

Page 47: Déficits immunitaires primitifs

III. DIP avec anomalies du complément :III. DIP avec anomalies du complément :

Rappel sur le système du complément

Page 48: Déficits immunitaires primitifs

III. DIP avec anomalies du complément :III. DIP avec anomalies du complément :

Page 49: Déficits immunitaires primitifs

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :

1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes :1. Anomalies de production/différenciation des phagocytes :

a. Neutropénies congénitales sévères :

gène ELA2 (elastase 2) : protéine de défense anti-bactérienne produite par les PNN+ autres gènes

b. Neutropénies cycliques :

gène ELA2 (elastase 2)

Page 50: Déficits immunitaires primitifs

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :

2. Anomalies de migration des phagocytes :2. Anomalies de migration des phagocytes :

Déficit en GDP-fucose, synthèse de sialyl Lewis x (LAD2)

Déficit en sous unité CD18 d’intégrine 2 (LAD1)

Page 51: Déficits immunitaires primitifs

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :

3. Anomalies de fonction des phagocytes :3. Anomalies de fonction des phagocytes :

a. Maladies granulomateuses chroniques :

gènes CYBA et CYBB : transporteurs d’elections (production ROS)+ défauts de la voie de la NADPH oxydase

Page 52: Déficits immunitaires primitifs

IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :IV. DIP avec anomalies des cellules phagocytaires :

3. Anomalies de fonction des phagocytes :3. Anomalies de fonction des phagocytes :

b. Déficits de la voie de l’IFN- :

MSMD : mendelian susceptibility to mycobacterial diseases

Tyk2

Boucle d’amplification de la production d’IL-12/IL-23

Page 53: Déficits immunitaires primitifs

V. DIP avec autres déficits de l’immunité innée :V. DIP avec autres déficits de l’immunité innée :

Déficits dans la voie de NF-kB :

NEMO = I-

IL-1R

2. Déficits dans la voie TLR/IL-1R :

IRAK-4MyD88

3. Déficits dans la voie TLR3/UNC93B :

TLR3UNC93B

UNC93B

Page 54: Déficits immunitaires primitifs

VI. Conclusion :VI. Conclusion :

DIP : atteinte de toute molécule du système immunitaire

DIP illustrent rôle vital de l’immunité innée et adaptative dans la défense contre les infections

Autres DIP : exemples :

• voie cytotoxique LT CD8+

• Maladies autoinflammatoires : TNF-R etc…

Ménasché G, Immunol Rev, 2005, 203, 165