Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica · - Nauseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal. - Rash cutáneo. - Espasmos musculares y calambres, dolor

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Monitorización de inhibidores de la Tirosin-Quinasa

Dra. Vanesa Escudero Ortiz

Unidad de Farmacoterapia Personalizada

Plataforma de Oncología- Hospital Quirón

Torrevieja-Alicante

[email protected]

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Agenda

Introducción

Personalización de dosificación en inhibidores de la Tirosin-Quinasa

Imatinib

Farmacología clínica Relación exposición- eficacia Personalización de las dosis de imatinib Casos clínicos

Pazopanib

Farmacología clínica Relación exposición- eficacia y exposición - toxicidad Casos clínicos

Conclusiones


Necesidad de Personalizar la Posología


Necesidad de Personalizar la Posología

DISEASE

PROGRESION

MODEL

DRUG

MODEL

Disposition

Kinetics

Biophase

Distribution

Pharmacokinetics

Drug

keo Ce CP

Surrogate

response

Biosensor

Process

Pharmacodynamics

H

H

Biosignal

Flux

Trans-

duction

kin

kout

Biosignal S

Pharmacogenetics

Pharmacogenomics

Clinical

endpoint

R

Pharmacotherapy


Personalizar = Controlar la variabilidad

Adaptado de Mathijssen R, et al. Oncologist 2007;12:913-23

BIOMÉTRICOS

Peso

Talla

Superficie corporal

Edad

FISIOLÓGICOS

Raza

Embarazo

Menopausia

VARIABILIDAD

BIOQUÍMICOS

Función renal

Función hepática

Proteínas

Hematocrito

GENÉTICOS

Metabolismo

Transportadores

TRATAMIENTO

Vía administración

Dosis/Intervalo dosificación

Duración infusión

COSTUMBRES

Adherencia al tratamiento

Dieta

Alcohol, tabaco, café

Ejercicio, Stress

CO-MEDICACIÓN

Inducción e

inhibición enzimáticas

ENFERMEDAD

Tipo tumor

Metástasis hepáticas

Ascitis

Cirugía previa


Monitorización terapéutica de fármacos


Personalización de la dosificación en inhibidores de

la Tirosin-Quinasa


Target intracelular de los fármacos TKis

EGFR

PDGFR

VEGFR

Abl JAK

Src

Raf

MAPK

MEK ERK Ras

PI3-K AKT

Raf

MAPK

MEK ERK Ras

PI3-K AKT

Tumor Cell Endothelial Cell

Pro

life

rati

on

/Su

rviv

al

Meta

sta

sis

An

gio

ge

nesis

Tra

nscri

pti

on

STAT

Erlotinib

Lapatinib

Gefitinib

Vandetanib

Sunitinib

Sorafenib

Dasatinib

Nilotinib Imatinib

Axitinib

Motesanib


Farmacocinética de los fármacos TKis

Baker SD and Hu S, Clin Pharmacol Ther 2009, 85:208-11


La dosificación fija puede ser insuficiente

Unión a proteínas

- AAG

- Albúmina

A

D

M

E

Alimentos

Antiácidos

Transportadores ABC

Met. presistémico

Interacciones:

- Inhibidores

- Inductores

Polimorfismos genéticos

Co-medicación

Metástasis hepáticas

Cumplimiento terapéutico variable (16% al 100%)*

TOXICIDAD EFICACIA

VARIABILIDAD EXPOSICIÓN


Elevada variabilidad farmacocinética

Klümpen HJ et al, Cancer Treat Rev. 2011;37:251-60


Clara evidencia entre exposición y eficacia

Gao B et al, J Clin Oncol 2012;30:4017-25


Clara evidencia entre exposición y toxicidad

Gao B et al, J Clin Oncol 2012;30:4017-25


Criterios que justifican la TDM en Tkis

Disponibilidad de técnicas analíticas para la cuantificación del

fármaco.

Gran variabilidad farmacocinética entre pacientes.

Correlación entre exposición (PK) y respuesta (PD).

Ensayos clínicos prospectivos.


La TDM en Tkis añade valor….

Monitorización de la adherencia al tratamiento.

Minimizar infradosificación.

Permite detectar falta de adherencia al tratamiento.

Detectar alteraciones en la exposición por interacción con

otros fármacos.

Evitar cambios anticipados a segundas líneas de tratamiento.


Imatinib


Imatinib

Mecanismo de acción

Whirl-Carrillo et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics (2012) 92(4): 414-417.

Inhibe de forma potente la Bcr-Abl tirosina kinasa in vitro, a nivel celular, e in vivo.

Kit, DDR1 y DDR2, CSF-1R (c-kit), PDGRF-alpha y PDGFR-beta.


Imatinib

- Leucemia mieloide crónica (LMC)

- Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

- Síndrome mielodisplásicos o mieloproliferativos (SMD/SMP)

- Síndrome hipereosinofílico avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica

- Tumores del estroma gastrointestinal (GIST)

- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)

Indicaciones


Imatinib

Posología y forma de administración

LMC pacientes adultos: 400 mg/día (fase crónica)

600 mg/día (fase acelerada o crisis blástica)

LMC en niños: 340 mg/m2 a 570 mg/m2 al día

LLA pacientes adultos : 600 mg/día

LLA en niños: 340 mg/m2 al día

GIST: 400 mg/día

La dosis prescrita debe ser administrada oralmente con alimentos y con un gran vaso de agua para minimizar el riesgo de irritaciones gastrointestinales.


Imatinib

Reacciones adversas

- Aumento de peso.

- Toxicidad hematológica: neutropenia, trombocitopenia y anemia.

- Dolor de cabeza.

- Nauseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal.

- Rash cutáneo.

- Espasmos musculares y calambres, dolor muscular, óseo y articular.

- Retención de líquidos y fatiga.


Imatinib

Farmacocinética. Absorción

- Absorción oral rápida, tmax 2 h

- Biodisponibilidad 98% independiente de la formulación o dosis. No

influenciada por comida.

- Inhibidores de transportadores de elusión (ABCB1 and ABCG2).

- Inhibidores enzimáticos (CYP3A4 and CYP3A5).

- El AUC de imatinib incrementa proporcionalmente con la dosis y no se ve

influenciado significativamente por el peso.


Imatinib

Farmacocinética. Distribución

- Vd de 435 L.

- Elevada unión a proteínas plasmáticas 95% (albúmina and AAG).

- t1/2 = 18 h.

- Escasa penetración por barrera hematoencefálica

Concentración en plasma 100 veces superior a concentración LCR.

- Transporte activo a células leucémicas y se plantea la hipótesis de un

posible papel para el transportador de cationes orgánicos (OCT) 1.


Imatinib

Farmacocinética. Metabolismo

Blood cell IMATINIB


Principal: CYP3A4 y 3A5

Menor: CYP C9, 2C19, 2D6 y 1A2

Metabolito principal. Representa aproximadamente el 10% del AUC de imatinib


Imatinib

Farmacocinética. Metabolismo Blood cell IMATINIB


Inductores del CYP3A4 (rifampicina)

Exposición a imatinib

Imatinib = Potente inhibidor de CYP3A4 Cl simvastatina se ve disminuido en un 70%


Imatinib Elevada Variabilidad Farmacocinética

Widmer N et al. Br J Clin Pharmacol 2006,62:97-112

Parámetro Variabilidad

Cmax 30-80%

Cmin 40-60%

AUC 40-83%

Vd 63%

Cl 36%

Klümpen HJ et al. Cancer Treat Rev 2011,37:251-60


Imatinib Relación exposición - eficacia

Th

rou

gh

im

ati

nib

pla

sma l

eves

(ng

/mL

)

Without MMR (n=34) With MMR (n=34)

P<0.001

885 ng/mL

1350 ng/mL

n=26 (76%)

Cmin > 1000 ng/mL

n=24 (71%)

Cmin<1000 ng/mL


Imatinib

Alcanzar y mantener niveles plasmáticos de 1000 ng/mL mejora la respuesta clínica (CCyR, MMR) en LMC

Relación exposición - eficacia

Q1 vs Q2-Q4; p=0.005

Q1 vs Q2-Q4; p=0.008





p=0.0105

Alcanzar y mantener niveles plasmáticos de 1000 ng/mL mejora la respuesta clínica (PFS) en GIST



Miura M et al. Biol Pharm Bull 2015,38:645-54


Imatinib 2/3 de los pacientes infradosificados

133 PERSONALIZED DAILY DOSES OF IMATINIB BY THERAPEUTIC DRUG MONITORING INCREASE THE RATES OF

MOLECULAR RESPONSES IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA. FINAL RESULTS OF THE RANDOMIZED

OPTIM IMATINIB STUDY

Rousselot P, Johnson-Ansah H, Huguet F et al.

(57th Annual Meeting Association of Hematology, Orlando, 5-8 Dec 2015)

CP-CML

IM 400 mg/d Cmin,ss (día 15)

Cmin,ss < 1000 ng/mL

Cmin,ss ≥ 1000 ng/mL

Arm A1: Aumento dosis (TDM mensual)

Arm A2: Manejo estándar (TDM mensual)

Arm A3: Observación (TDM cada 3 meses)

Objetivo primario: Comparación del % de MMR a los 12 meses.

Cmin,ss (día 15)

Cmin,ss < 1000 ng/mL

Cmin,ss ≥ 1000 ng/mL

Arm A1: MMR 63% (49-77%), 600 mg/d, AE=58%

Arm A2: MMR 37% (23-51%), 391 mg/d, AE=51%

Arm A3: MMR no estadísticamente diferente a A1 (p=0.12)

n=86 (65%)

n=47 (35%)

n=43

n=43

p=0.031

Las MMR obtenidas en el grupo A1 son comparables a las de nilotinib (55%) y dasatinib (46%)


Imatinib TDM para detección de adherencia

Marin D et al. J Clin Oncol 2010, 28: 2381-88

La TDM permite identificar fallos de la terapia debidas a falta de adherencia al tratamiento


Imatinib TDM para detección de adherencia

La adherencia al tratamiento con Tkis suele estar comprometida y empeora al incrementarse el tiempo de tratamiento


Personalización de la dosificación de imatinib


Personalización de las dosis de imatinib

Dosis inicial = 400 mg/d

Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

mg

/L)

0 5 10 15 20

01

23

Petain A N. et al. Clin Cancer Res. 2008;14:7102-9

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

mg

/L)

0 5 10 15 20

01

23



Perfil de un paciente tipo representativo de la

media de la población




Tiempo

(h)

Cp observadas

(ng/mL)

Intervalo de

Predicción 50%

3.0 1700 1720 – 2900

24 600 530 – 1290

Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

mg

/L)

0 5 10 15 20

01

23




Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

mg

/L)

0 5 10 15 20

01

23

Tiempo

(h)

Cp observadas

(ng/mL)

Intervalo de

Predicción 50%

3.0 1700 1720 – 2900

24 600 530 – 1290

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

mg

/L)

0 5 10 15 20

01

23


Dosis recomendada = 600 mg/d




Caso clínico

Paciente 1 Varón, 49 años Diagnóstico de Ca. mucoepidermoide de parótida Inicia tratamiento con imatinib 600 mg/día

1ª Monitorización

Cmin, ss = 224.3 ng/mL

Dosis = 600 mg/día

3ª Monitorización

Cmin, ss = 1037 ng/mL

Dosis = 400 mg/12 h

Aumento de dosis de un 33 % sin toxicidad

2ª Monitorización

Cmin, ss = 242.2 ng/mL

Dosis = 800 mg/día

Muestreo: Basal, 1, 2, 4 y 6 h tras la toma del fármaco

Tiempo (h)

Co

nce

ntr

ació

n (

ug

/L)

360 362 364 366 368 370 372

01

23

4

PACIENTE: José A. Alarcón Ramírez NHC: 36745


Caso clínico

Paciente 2 Varón, 40 años Diagnóstico de sarcoma sinovial de glúteo Inicia tratamiento con imatinib 300 mg/día

1ª Monitorización


Dosis = 300 mg/día 3ª Monitorización

Cmin, ss = 900 ng/mL Dosis = 300 mg/12 h

TDM permite detectar infradosificación en tratamientos a largo plazo

2ª Monitorización


Dosis = 300 mg/12 h

Muestreo: Basal, 1, 2, 4 y 6 h tras la toma del fármaco

1 mes 1 año

Tiempo (h)

Concentr

ació

n (

ug/L

)

192 194 196 198 200 202 204

01

23

4

PACIENTE: Camilo Pascual Pico NHC: 229313

Tiempo (h)

Concentr

ació

n (

mg/L

)

0 2 4 6 8 10 12

0.7

0.9

2.0

3.0

4.0

PACIENTE: Camilo Pascual Picó NHC: 229313

2ª Monitorización 3ª Monitorización

↓ 37 %


Caso clínico

La exposición se reduce un 30% tras 3 meses de tratamiento


Tiempo (h)

Concentr

ació

n (

ug/L

)

170 175 180 185 190

01

23

PACIENTE: Ana Toro Rojano NHC: 226160

Caso clínico

Paciente 3 Mujer, 58 años. Diagnóstica de sarcoma retroperitoneal Hipotiroidismo en tratamiento con levotiroxina (100 mg/día) Inicia tratamiento con imatinib 300 mg/día Tras días de tto con imatinib = cansancio, confusión, decaimiento.

Niveles plasmáticos de

imatinib correctos

1º - Sospecha intoxicación por imatinib ----- Suspensión del tratamiento. 2º- Analítica función tiroidea = Hipotiroidismo 3º Aumentos de dosis levotiroxina 100 mg/día hasta 300 mg/día 4º Reinicio tto 300 mg/día de imatinib

Se descarta toxicidad por sobreexposición al fármaco


Pazopanib


Pazopanib

Inhibe múltiples receptores:

1. Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR)-1, -2 y -3.

2. Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)-α y –β.

3. Factor de células madre (c-KIT).

Mecanismo de acción

IC50: 10, 30 y 47 nM

IC50: 71 y 84 nM

IC50: 74 nM

Boudou-Rouquette et al. Clinical opinion on drug metabolism & toxicology . 2016


Pazopanib

- Tratamiento de primera línea del Carcinoma de Células Renales

avanzado (CCR) en adultos y para los pacientes con enfermedad

avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas.

- Determinados subtipos de Sarcoma de Tejidos Blandos (STB)

avanzado secundario a tratamiento con quimioterapia para tratar

su enfermedad metastásica o en pacientes cuya enfermedad ha

progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neo-

adyuvante y/o adyuvante.

Indicaciones


Pazopanib

Posología y forma de administración

CCR y STB pacientes adultos: 800 mg/día.

Modificaciones de dosis escalonada en incrementos de 200 mg según

tolerabilidad.

CCR y STB en niños: < 2 años : No usar.

2– 18 años: No establecida seguridad y eficacia

Pazopanib se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas.

La administración conjunta con alimentos AUC y Cmax en un 45% y 52%, respectivamente1

Heath EI et al. Nature 2010,88 (6):818 - 823


Pazopanib

Reacciones adversas

- Hipertensión.

- Trombosis.

- Proteinuria.

- Hepatotoxicidad.

- Hipotiroidismo.

- Disfunción cardíaca (Aumento intervalo QT)

- Trastornos gastrointestinales

- Despigmentación y cambio de color del cabello.

- Etc…


Pazopanib

Farmacocinética. Absorción

- Absorción oral de moderada a lenta, tmax 2-4 h (dosis única)

tmax 4-8 h (dosis múltiple)

- Biodisponibilidad 14-39 %. Baja solubilidad y absorción incompleta.

La biodisponibilidad un 146% (IC90%: 108 – 197) al administrar los comprimidos machacados.

La biodisponibilidad al administrar fármaco con alimentos.

AUCalimento rico en grasa/AUCayuno de 2.3 (IC del 90% 1,6, 3,4)

AUCalimento bajo en grasa/AUCayuno de 1.9 (IC del 90% 1,2, 3,0)


Pazopanib

Farmacocinética. Distribución

- Vd de 9 - 13 L.

- Elevada unión a proteínas plasmáticas 99% (10-100 µg/ml)

Sustrato de P-gp (ABCB1) y BCRP (ABCG2) in vitro.

Inhibidor de transportadores renales OCT2 (SLC22A2), MATE1

(SLC47A1) y MATE2-K (SLC47A2).

- t1/2 = 31 h.

- No hay evidencias sobre penetración por barrera hematoencefálica,

barrera placentaria y excreción en leche materna.


Pazopanib

Farmacocinética. Metabolismo

Principal: CYP3A4

Menor: CYP1A2 y ¿2C8?


M26: Metabolito principal. Actividad VEGFR similar a la del pazopanib. M27, M24. 10-20 veces menos activos


Pazopanib

800 mg/día Cmin > 20 mg/L Toxicidad < G3

800 a 600 mg/día Cmin > 20 mg/L Toxicidad > G3

Ajuste dosis por PK Dosis media 1378 mg (1000-1800 mg) Cmin > 20 mg/L 6 semanas Toxicidad < G3

Escalado de dosis Cmin < 20 mg/L 8 semanas Toxicidad > G3

Variabilidad Farmacocinética


Pazopanib Relación exposición - eficacia

800 mg/día 93 % pacientes Cmin ≥ 15 µg/mL

Actividad clínica = Reducción tamaño tumoral

Exposición - eficacia

Cmin ≥ 15 µg/mL

Incidencia 77% de hipertensión

Exposición - toxicidad Cmin ≤ 15 µg/mL

Incidencia 39% de hipertensión

vs



Los pacientes con Cmin ≥ 20 mg/L presentaron una < de 40% en IAUGC



Cmin ≥ 20 mg/L aumenta la supervivencia libre de enfermedad


Pazopanib Relación exposición - toxicidad

Cmin ≥ 20 mg/L correlaciona con un incremento de la presión arterial


Personalización de la dosificación de pazopanib


Experiencia sobre TDM de pazopanib

Paciente Diagnóstico Monitorización Dosis Cmin, ss (mg/L)

1 Angiosarcoma de mama

1 800 mg/ día 22.23





1 800 mg/ día 22.23

2 Adenocarcinoma renal

1 800 mg/ día 4.52





1 800 mg/ día 22.23


1 800 mg/ día 4.52

3 Ca. Renal de células claras

1 400 mg/día 38.42





1 800 mg/ día 22.23


1 800 mg/ día 4.52


1 400 mg/día 38.42

4 Angiosarcoma de partes blandas

1 800 mg/ día 19.24

2 800 mg/ día 21.11

3 800 mg/ día 21.85

4 800 mg/ día 4.81

5 400 mg/ día 22.69





1 800 mg/ día 22.23


1 800 mg/ día 4.52


1 400 mg/día 38.42

4 Angiosarcoma de partes blandas

1 800 mg/ día 19.24

2 800 mg/ día 21.11

3 800 mg/ día 21.85

4 800 mg/ día 4.81

5 400 mg/ día 22.69

5 Ca. gástrico 1 800 mg/ día 0.77

2 1200 mg/ día 7.1

Alta variabilidad intra e interindividual


TDM de Tkis en la Unidad del Farmacoterapia Personalizada

Unidad de Farmacoterapia Personalizada Plataforma de Oncología

Hospital Quirón Torrevieja

Imatinib

Gefitinib

Lapatinib

Sorafenib

Pazopanib

Erlotinib

Sunitinib

Dasatinib Nilotinib


TDM de Tkis en la Unidad del Farmacoterapia Personalizada


Las dosis estándar de TKis no son adecuadas para todos los

pacientes y por ello necesitamos PERSONALIZAR las posologías.

El CONTROL de la VARIABILIDAD en los procesos PK, PG y PD llevará

a la verdadera PERSONALIZACIÓN.

Para poder CONTROLAR debemos CONOCER y CUANTIFICAR.

La Farmacología Cuantitativa (M&S) es una herramienta necesaria

para la correcta personalización de la dosificación.

Personalizar Aporta BENEFICIO CLÍNICO pero, hoy en día, es una

herramienta infrautilizada.

Conclusiones


La TDM de Tkis añade valor en cuanto que permite:

• Detectar infradosificaciones.

• Detectar falta de adherencia al tratamiento.

• Detectar alteraciones en la exposición por interacción con otros

fármacos.

• Evitar cambios anticipados a segundas líneas de tratamiento.

Conclusiones


Conclusiones


Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Monitorización de inhibidores de la Tirosin-Quinasa

Dra. Vanesa Escudero Ortiz

Unidad de Farmacoterapia Personalizada

Plataforma de Oncología- Hospital Quirón

Torrevieja-Alicante

[email protected]

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica · - Nauseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal. - Rash cutáneo. - Espasmos musculares y calambres, dolor

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