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canavis terapeutico

Feb 19, 2018

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Tomás Vásquez
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    Recibido: octubre 15 de 2009 - Aceptado: noviembre 27 de 2009Biosalud, Volumen 8, enero - diciembre, 2009. pgs. 166 - 177

    RESUMEN

    Las preparaciones de Cannabis sativa L. tales

    como marihuana, hashish y dagga, han sidousadas en medicina por varios siglos. Ahora sesabe que el 9tetrahidrocannabinol (9-THC) ysus compuestos relacionados, ejercen una ampliagama de efectos sobre los sistemas inmune,digestivo, reproductivo, ocular, cardiovascular,y nervioso central. La presente revisin analizala literatura disponible relacionada con losefectos teraputicos de la Cannabis.

    Palabras clave:medicina, Cannabis, teraputica,

    historia, drogas de abuso.

    CANNABIS,A THERAPEUTIC OPTION

    ABSTRACT

    Cannabis sativa L. preparations, such asmarijuana, hashish and dagga, have been usedin medicine for many centuries. It is now knownthat 9tetrahydrocannabinol (9-THC) and itsrelated compounds, exert a wide array of effectson the immune, digestive, reproductive, ocular,cardiovascular, and central nervous systems.The present review analyses the literature

    related to the therapeutic effects of Cannabis.

    Key words: medicine, Cannabis, therapeutic,history, abused drugs.

    CANNABIS, UNA OPCIN TERAPUTICA

    Jos Henry Osorio1

    Hugo Fernando Tangarife2

    1Universidad de Caldas, Laboratorio de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular, Departamento de Ciencias Bsicasde la Salud. Manizales, Colombia. E-mail: [email protected] de Antropologa y Sociologa. Maestra en Culturas y Droga. Universidad de Caldas.

    ISSN 1657-9550

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    Cannabis, una opcin teraputica

    INTRODUCCIN

    Algunas versiones e investigaciones histricasy actuales ubican a la cannabis (Cannabis sativaL.) como una planta que contiene propiedades

    teraputicas, que pueden ayudar a prevenir ycontrolar enfermedades. La Cannabis ha sidoutilizada dentro de la medicina natural comoplanta beneciosa y est siendo consideradadentro de la farmacologa actual como unamedicina efectiva para aliviar diferentes tiposde enfermedades. La clasificacin botnicade la Cannabis ha sido incierta por muchotiempo. Hoy en da es asignada a la familiacannabaceae, que consta de tres especies: C.indica, C. ruderalis y C. sativa (1). La or, las

    hojas y la resina de la planta Cannabis sativacontienen ms de 400 sustancias, de las cuales60 tienen una estructura cannabinoide similara su principio activo ms importante, el 9-Tetrahidro cannabinol (9-THC) (Figura 1), queproduce la mayora de las acciones psicoactivasy efectos teraputicos atribuidos a la planta,como los efectos antiemtico, analgsico, sedantey estimulante del apetito (2).

    Figura 1. Estructura del 9tetrahidrocannabinol.

    Otros cannabinoides con ms o menos relevancia

    clnica son el 8-tetrahidrocannabinol (8-THC), el cannabigerol, el cannabidiol (CBD),el cannabinol (CBN) y el cannabicrmeno (2).Los constituyentes activos de la Cannabis soncompuestos aceitosos no nitrogenados. Laspropiedades de los productos elaborados a partirde la Cannabisse deben a los cannabinoides, delos cuales el ms efectivo es el 9- 9-THC. La

    concentracin ms alta se halla en la resina delas inorescencias pistiladas sin fertilizar (1). Sehan identicado otros 60 cannabinoides y 200compuestos qumicos en la planta Cannabissativa(3).La mayora de los efectos del 9-THC estn

    mediados por sus acciones como agonista sobrelos receptores cannabinoides del organismo,tanto en humanos como en animales (4). Lapresente revisin analiza la literatura disponiblerelacionada con los usos teraputicos de laCannabis.

    HISTORIA DE LA CANNABISCOMO MEDICAMENTO

    La relacin del hombre con la Cannabis, dataprobablemente desde hace unos 10.000 aos, esdecir, desde el descubrimiento de la agriculturadel viejo mundo (5). En China se han conservadovestigios de la utilizacin de la planta quedatan de 4000 aos a.C., en Turkestn de casi3000 aos a.C., y en Turqua desde el siglo VIIIa.C. (5). La Cannabis o camo en sus distintasvariedades, se utiliza desde hace miles de aospara la produccin de fibra, y por sus finespsicoactivos y teraputicos. Hay constancia desu uso para el tratamiento del reuma, la gripe y

    el paludismo en los tratados mdicos chinos de2700 a.C.; y fue introducida en Europa duranteel siglo XIII. Hasta el siglo XIX la Cannabis fueuno de los preparados usados habitualmente enmedicina como anticonvulsivante, analgsica,ansioltica y antiemtica (6). Los vedas Hindescantaron a la Cannabiscomo a uno de los nctaresdivinos, capaz de otorgar al hombre todo tipo dedones, desde salud y larga vida, hasta visionesde los dioses (5). Para la tradicin brahmnicaortodoxa su uso agiliza la mente, otorga salud

    y larga vida, ofrece deleite, valor y deseossexuales potenciados (7). El primer dato que setiene del uso medicinal de esta planta es el delemperador chino y herbario, Shen Nung, quienhace 5.000 aos recomendaba la Cannabiscontrael paludismo, el beriberi, las constipaciones,los dolores reumticos, la distraccin continuay los padecimientos femeninos. Hoa-Glio,

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    otro antiguo herbario chino, recomendabauna mezcla de resina de camo y vino comoanalgsico para la ciruga (5). En la antigua Indiase hallaron muchos ms usos de la planta comomedicina popular. Se crea que agilizaba la mente,

    prolongaba la vida, mejoraba el juicio, bajaba laebre, induca al sueo y curaba la disentera(5). La obra mdica llamada Sushrataarmabaque poda curar la lepra. El Bharaprakasha delao 1600 d.C., aproximadamente, la describecomo antiemtica, digestiva, capaz de afectar labilis, punzante y astringente; se prescriba paraestimular el apetito, mejorar la digestin y anarla voz (5). En India la utilizaban para controlarla caspa, alivio de dolores de cabeza, manas,insomnio, enfermedades venreas, tosferina,

    dolores de odo y tuberculosis. En frica erautilizada para aliviar la disentera, el paludismo,el ntrax y la ebre (7). En la Europa medievallos primeros mdicos, Dioscrides y Galeno,recomendaban el camo silvestre contra bolasy quistes y otros tumores duros(6).Prcticamentetodas las culturas de la antigedad la utilizaron,pero su difusin y utilizacin mayor se debe alos rabes. Se estudi por primera vez desdeun punto de vista cientco a nales del sigloXVIII en Francia, donde se extendi dentro delmundo cultural de la Bohemia. (8). En 1800

    la Cannabis se us ampliamente en Europacomo sedativo y calmante y se registraron losprimeros casos de su uso como estimulante(9); en 1860 se cre en Estados Unidos, elprimer Comit de Mdicos para estudiarsistemticamente sus usos y propiedades; y fueslo hasta 1964 cuando se aisl el componenteactivo 9tetrahidrocannabinol (9-THC) y sedio formalmente a la investigacin cientca enesta rea (10). Los primeros estudios cientcoscontrolados sobre los efectos del 9-THC se

    realizaron en 1970, y en 1988 se descubrique las clulas cerebrales tienen receptoresnaturales especcos para el 9-THC. En 1992,se encontr que el metabolismo del ser humanoproduce sustancias similares al 9-THC como laanandamida, un endocannabinoide, y se autorizel uso de 9-THC sintetizado en laboratoriopara tratar las nauseas en pacientes con sida

    (11). Para el ao 1997 fue asilado un segundocomponente natural en el cerebro, estrechamenteemparentado desde la bioqumica con el 9-THC, el denominado 2-araquidonoilglicerol(2-AG). Los descubrimientos relacionados con el

    mecanismo de accin del 9-THC comenzaron en1984, cuando Howlett y Fleming postularon quelos cannabinoides inhiben la adenilato ciclasa(12) y en 1988, este mismo grupo descubri unsitio de unin especco para cannabinoidesen cerebros de rata (13). Posteriormente lalocalizacin de los receptores cannabinoidesen especies de mamferos, incluyendo loshumanos, fue lograda por autorradiografa (14)y el gen del receptor cannabinoide fue clonado(15, 16). Este receptor se denomin receptor

    cannabinoide tipo I. Posteriormente, en 1992un segundo receptor denominado receptorcannabinoide 2 fue identicado en la periferia,pero no en el cerebro (17). Todo esto dio origena la identificacin del denominado sistemaendocannabinoide, responsable de los efectosdel 9-THC en el organismo.

    EL SISTEMAENDOCANNABINOIDE

    L o s r e c e p t o r e s c a n n a b i n o i d e s , l o sendocannabinoides (Tabla 1) y la maquinarianecesaria para su sntesis y degradacin,representan los elementos de un sistemanovedoso de sealizacin, que involucrauna amplia gama de funciones fisiolgicas,denominado sistema endocannabinoide (18, 19).De manera general, el sistema endocannabinoideest involucrado en funciones de estrs yrecuperacin, as como en el mantenimientodel balance homeosttico (20), neuroproteccin

    (21-23), modulacin de la nocicepcin (24),regulacin de la actividad motora (25) y elcontrol de ciertas fases del procesamiento de lamemoria (26-28). En adicin este sistema estinvolucrado en la modulacin de las respuestasinmunes e inamatorias (29-31). Adems, inuyeen los sistemas cardiovascular y respiratorio,controlando la frecuencia cardaca, la presin

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    sangunea y las funciones bronquiales (32).Tambin es importante porque ejerce accionesantiproliferativas en clulas tumorales (33).

    La e nzima que h idr o l iza , e l p r ime r

    endocannabinoide encontrado (anandamida),ha sido denominada amida hidroxilasa de cidograso (FAAH) (34-36). Este descubrimiento hasido atractivo para el desarrollo de frmacos queinhiben la FAAH incrementando los niveles deanandamida y otras N-acetiletanolamidas. Otrosdos miembros de la familia de la anadamida,denominados homo--linoleniletanolamida(homo--LEA) y docosotetraeniletanolamide,han sido identificados y aislados (37), y seha demostrado que causan inhibicin de

    la adenilato ciclasa, produciendo efectosconductuales tpicos de los cannabinoides(38, 39). El segundo endocannabinoideencontrado, el 2-araquidonoilglicerol (2-AG),se une, al igual que la anandamida, a ambos

    receptores cannabinoides (40, 41). En 2001fue encontrado un tercer andocannabinoide,el 2-AG eter, un agonista endgeno para losreceptores CB1 y CB2 (42, 43); y en 2002 fuedescubierto un antagonista endgeno para elreceptor CB1, la O-arachidonoiletanolamina,denominada virodamina (44); y posteriormentefue reportado otro endocannabinoide, laN-araquidonoildopamina (NADA) (45, 46); lasestructuras de los principales endocannabinoidesson presentadas en la Tabla 1.

    Tabla 1. Principales compuestos del sistema endocannabinoide.

    COMPUESTO ESTRUCTURA QUMICA

    ANANDAMIDA

    2-AG

    VIDORAMINA

    NOLADIN ETER

    N-ARAQUIDONIL-DOPAMINA

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    La Figura 2 (47), esquematiza los principalesefectos de la estimulacin del receptor CB1 sobrelas cascadas de sealizacin intracelular, losque nalmente son responsables de los posiblesefectos teraputicos de los cannabinoides.

    La activacin de CB1 lleva a la estimulacinde protenas Gi/o, que a su vez, inhiben laconversin de ATP a cAMP, mediada porla adenilato ciclasa. Las molculas de cAMP

    pueden unir las subunidades reguladoras de laprotena cinasa A (PKA) y causar la liberacin desubunidades catalticas. La PKA activada puedefosforilar los canales de potasio tipo A, causandouna disminucin de la corriente. Por lo tanto, el

    efecto negativo de CB1 sobre la adenilato ciclasa,trae como resultado nal la activacin de loscanales de potasio (47).

    Figura 2. Principales efectos de CB1 en las cascadas de sealizacin intracelular (47).

    Gi/o activada por CB1 puede, adems, inhibirdirectamente los canales de calcio tipo N oP/Q, activando los canales de potasio (Kir),estos ltimos dos efectos son controlados porla protena cinasa C (PKC), la cual despus desu activacin pueden fosforilar CB1 en el tercerloop citoplasmtico y desacoplar el receptorde los canales inicos. La activacin de CB1

    puede, adems, estimular diferentes cinasasintracelulares, tales como la cinasa de adhesinfocal (FAK), la fosfatidilinositol-3-cinasa (p13-K)y las dems cinasas dependientes de p13-K,como son la protena cinasa B (PKB)/AKT,ERKs, la cinasa c-Jun N-terminal (c-JNK), y lacinasa p38 MAPK (p38). La estimulacin delas cinasas citoplasmticas puede, tambin,

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    mediar la expresin inducida por CB1 de genestempranos inmediatos (IEG), tales como losfactores de transcripcin c-fos, c-jun, y zif268, ascomo el factor neurotrco derivado del cerebro(BDNF) (47).

    ESTADO ACTUAL DE LOS USOSTERAPUTICOS DE LA CANNABIS

    El sistema cannabinoide endgeno (SCE)interviene en el control de mltiples procesosbiolgicos en todos los vertebrados, comola coordinacin del movimiento corporal, laregulacin de funciones neurovegetativas, y laanalgesia, entre otros, constituyendo entonces

    la base neurosiolgica de los usos teraputicosde la Cannabis(48).

    El uso teraputico de la Cannabis suele tenerun perl de efectos secundarios graves menorque los frmacos convencionales (49). Loscannabinoides tienen una utilidad clnicaasociada a sus efectos antiemticos, orexgenosy analgsicos. Tambin se estn llevando acabo diversos estudios para valorar su posibleutilizacin en el tratamiento de la esclerosismltiple, los trastornos del movimiento, los

    procesos proliferativos, la osteoporosis o elglaucoma, entre otros (50).

    Los cannabinoides, actan en el organismoimitando a los compuestos endgenosendocannabinoides, mediante la activacin dereceptores especcos situados en la superciede las clulas. En pacientes con cncer, porejemplo, mejoran las nuseas y los vmitosprovocados por la quimioterapia, estimulanel apetito y disminuyen el dolor (51). Adems,

    los cannabinoides inhiben el crecimiento delos tumores en experimentos realizados enanimales de laboratorio. Lo hacen modulandorutas clave de sealizacin celular, lo que dalugar a acciones antitumorales tales como lamuerte por apoptosis de las clulas neoplsicasy la inhibicin de la angiognesis del tumor.Todo parece indicar, que los cannabinoides

    son agentes antineoplsicos selectivos, ya quepueden matar a las clulas del tumor sin afectarperceptiblemente a la viabilidad de las clulasnormales (51).

    Desde hace muchos aos se ha observado lacapacidad de los cannabinoides de reducir lasecrecin gstrica y la formacin de lceras. Sepueden elaborar tratamientos con cannabinoidesque acten a travs de los receptorescannabinoides del cerebro o mediante elcontrol de los nervios perifricos. De hecho, estdemostrado que los agonistas de los receptorescannabinoides CB1 relajan el esfnter esofgicoen perros y hurones; este efecto est mediado porlos receptores cannabinoides a nivel perifrico

    en el nervio vago, as como a nivel central. Tantolos endocannabinoides, como los cannabinoidesreducen la motilidad intestinal y gstrica, lasecrecin de cido clorhdrico, los vmitos y lasnauseas, y pueden actuar como antidiarreicos,aumentando adems el apetito (52).

    Los cannabinoides se encuentran actualmentebajo estudio por su potencial teraputico enel tratamiento de la depresin ya que afectandirectamente al estado anmico. Los resultadosde las investigaciones bsicas realizadas en

    distintos campos indican que este sistemaes, en efecto, un objetivo viable para nuevosfrmacos antidepresivos (53). Los modelosde depresin con roedores han demostradoque alteran los niveles de cannabinoidesendgenos y de los receptores cannabinoidesCB1, datos que implican a este sistema en laetiologa de la depresin. Adems, los frmacoscannabinoides han demostrado ecacia en laspruebas con roedores utilizadas para valorarla actividad antidepresiva medicamentosa, y

    estos efectos parecen compartir mecanismosde accin comunes con los actuales frmacosantidepresivos, como los inhibidores selectivosde la recaptacin de serotonina (53).

    Los enfermos que sufren de enfermedadescrnicas arman que el consumo de Cannabisno slo mitiga los sntomas fsicos, como el

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    dolor, las nuseas y la falta de apetito, sino quetambin mejora el bienestar general y disminuyela ansiedad y la depresin. En varios estudiosclnicos, en los que fueron monitorizadoslos parmetros subjetivos, los cannabinoides

    no slo mejoraron los sntomas fsicos, sinotambin dieron lugar a mejora del bienestar y aefectos antidepresivos cuanticados. Estudiosrealizados con voluntarios sanos que fumabanCannabismostraron una correlacin positiva depuntuaciones en una escala de depresin (laMMPI), lo que indica un efecto antidepresivo(54).

    Los cannabinoides disminuyen la reactividadal dolor, tanto en modelos animales de dolor

    agudo como de dolor crnico, neuroptico einamatorio. El cannabinoide ms estudiadoha sido el THC administrado por va oral,intravenosa o directamente al cerebro y en lamdula espinal en ratas. Los cannabinoides y losopioides tienen una accin sinrgica en el controldel dolor. Cuando se administran dosis bajasde cannabinoides con dosis subteraputicas demorna, se produce una importante potenciacindel efecto antinociceptivo. Esta sinergia estmediada por receptores y se puede bloquear

    con antagonistas tanto cannabinoides comoopioides (55, 56).

    La ecacia analgsica de los cannabinoides se haevaluado en el tratamiento del dolor oncolgico,neuroptico y postoperatorio. Actualmente haydiversos estudios en curso que estn evaluandosu ecacia analgsica en estos tipos de dolor.El uso de cannabinoides en el tratamiento deldolor neuroptico se basa en los resultados deuna serie de casos con nabilona y de 4 pequeos

    ensayos clnicos en los cuales se ha evaluado laecacia de varios cannabinoides administradospor va oral o sublingual en pacientes condolor secundario a esclerosis mltiple, lesindel plexo braquial, citica por ciruga espinal,neuralgia del trigmino y algias faciales, entreotros tipos de dolor neuroptico, resistente a lostratamientos analgsicos habituales (57).

    Las personas que sufren de trastornos por dcitde atencin (TADH), disfuncin sintomtica concambios en los niveles de actividad, pueden enalgunos casos beneciarse de la Cannabiscomotratamiento en lo que parece ser una regulacin

    de la actividad a un nivel que puede considerarseptimo para el comportamiento. Existenevidencias de que el consumo de Cannabistiene un impacto positivo en el rendimiento,el comportamiento y el estado mental de losindividuos (58).Adems de las investigaciones en cursoreseadas hasta ahora, los cannabinoides seestn evaluando como neuroprotectores yagentes antitumorales. Diversos cannabinoidesnaturales y sintticos han mostrado efectoantitumoral en estudios in vitro en cultivos declulas de origen glial y neuronal, y en estudiosin vivo en ratas a las que se haban inducidogliomas cerebrales. Tambin se ha visto que elefecto citosttico de los cannabinoides se limitaa las clulas tumorales. La viabilidad de lasclulas nerviosas sanas no resulta alterada. Elmecanismo antitumoral de los cannabinoidesest relacionado con la apoptosis y la inhibicinde la angiognesis (59).

    Existen desde hace aos varios cannabinoidesdisponibles en el mercado, con indicacionesteraputicas establecidas. Los compuestosdronabinol y nabilona han sido aprobadospor la FDA para el tratamiento de las nuseasy los vmitos refractarios provocados por laquimioterapia y para el sndrome de anorexia-caquexia asociado al sida (48).

    Actualmente se llevan a cabo estudios clnicosen Fase II y III con otros muchos preparados,entre ellos el extracto de Cannabisen cpsulas

    Cannador con dronabinol y otros cannabinoidesen una relacin de 2/1. El derivado sintticodel 9-tetrahidrocannabinol-COOH, el cidoajulmico (tambin conocido como CT3 oIP751) estudiado por Indevus Pharmaceuticals,y el cannabinoide sinttico cannabinor que seacopla selectivamente a los receptores CB2 bajoinvestigacin por Pharmos Corporation (60).

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    La nabilona (Nabilone), es un anlogosinttico del 9-tetrahidrocannabinol, registradoen el Reino Unido, Canad e Irlanda parael tratamiento de las nuseas y vmitossecundarios a la quimioterapia antineoplsica

    que no responden a los tratamientos habituales,y el THC sinttico o dronabinol (Marinol),registrado en Estados Unidos para la mismaindicacin, as como para el sndrome deanorexia-caquexia de los pacientes con sidao cncer terminal. En otros pases se fabricanextractos de Cannabiscon un contenido conocidoy estandarizado de principios activos paraproyectos de investigacin (Savitex en el ReinoUnido y Cannador en Alemania). La compaabritnica GW Pharmaceuticals tiene previsto

    comercializar prximamente Sativex en formade aerosol por va sublingual, para el tratamientodel dolor neuroptico y la espasticidad y otrossntomas de la esclerosis mltiple (61).

    Los estudios que se encuentran ms avanzadosen medicamentos son los del Sativex, aerosolque se aplica sobre la mucosa oral, obtenidoa partir de dos extractos estandarizados de latotalidad de Cannabis [el Tetranabinex ricoen 9-tetrahidrocannabinol, y el Nabidiolexrico en cannabidiol (CBD)], y que contiene 2,7

    mg de 9-THC y 2,5 de CBD en cada pulsacin.La mayora de los pacientes no esperan deestos frmacos ni euforia ni cualquier otraalteracin del estado o de la capacidad mental,sino un control de sus sntomas. No se haobservado fenmeno de tolerancia ni sntomassignicativos de abstinencia con el Sativex alargo plazo en los estudios sobre seguridadrealizados durante cinco aos, incluso cuandola administracin ha tenido que suspenderse demanera brusca (62). En las farmacias holandesas,

    se encuentran disponibles el Bedrocan, conun contenido medio en 9-THC del 18% (en

    concreto: 15,5- 21,0%) y el Bedrodinol, con un13% de 9-THC (11,0-14,8%) (63).

    La evidencia apoya la viabilidad del desarrollode medicamentos derivados de la Cannabis

    que cumplan con las normas reguladoras,sin excepcin. Las ventajas son numerosas, eincluyen la necesidad de conseguir un productoseguro, con sus correspondientes controlesde calidad y evitando los riesgos del mercadonegro (62), esto debido a que el mercadonegro de la Cannabis(marihuana, hachs) tieneuna accidentada historia de contaminacin yadulteracin. La primera suele ser consecuenciade hongos, bacterias y residuos de plaguicidas.Contaminacin y adulteracin. La segunda

    es un acto voluntario. La Cannabis puede seradulterada con otros compuestos psicoactivos,principalmente por dos razones: el adulterantepuede mejorar la ecacia de la Cannabisde bajacalidad, o puede mitigar sus efectos secundarios(64).

    CONCLUSIN

    El conocimiento de los efectos de la Cannabissobre el sistema endocannabinoide en los

    ltimos tiempos, ha permitido revalorizarsu uso en el tratamiento mdico. Todos losdatos disponibles mencionan una variedad deindicaciones, con efecto analgsico, antiemticoy estimulador del apetito. Los datos sobresu efectividad en la espasticidad muscularson dbiles, pero prometedores. Tambin esprometedor su efecto sobre los trastornos delmovimiento, la epilepsia y el glaucoma; poreso es indudable que la Cannabises una opcinimportante para las investigaciones cientcas

    que buscan adecuar las propiedades de la plantapara su utilizacin teraputica.

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