BIODISPONIBILIDADE Prof. Iury Zoghaib
BIODISPONIBILIDADE
Prof. Iury Zoghaib
CONCEITO
• Biodisponibilidade compreende os seguintes
aspectos da maneira dinâmica pela qual a droga e/ou
seus metabólitos:
a) atingem a circulação sistêmica;
b) chegam ao local ou locais de ação;
c) liberam-se em locais pré-absortivos do corpo.
• Os locais de ação (biofases) podem ser alcançados
pelas drogas que são transportadas pela circulação
geral ou, diretamente, a partir de um local vizinho de
administração.
CLASSIFICAÇÃO 1. Biodisponibilidade absoluta:
– Se define pela velocidade e extensão com que a molécula química da droga penetra no corpo ou é liberada em locais pré absortivos para, em seguida, alcançar a circulação sistêmica.
– É subdividida em:
A. Sistêmica: se refere à entrada da droga na circulação sistêmica;
B. Biofásica: indica a chegada da droga no seu local de ação;
C. Pré-absortiva:, a droga é aplicada para provocar efeitos localizados.
CLASSIFICAÇÃO
• As biodisponibilidades sistêmica e biofásica são
idênticas quando a passagem da droga da
circulação sistêmica (compartimento central ou
plasmático) para os locais de ação (compartimento
da biofase) é suficientemente rápida para
estabelecer um equilíbrio entre os dois
compartimentos.
CLASSIFICAÇÃO
2. Bioequivalência comparativa:
– Observa-se que dois produtos farmacêuticos,
apesar de encerrarem a mesma quantidade de
droga, podem ser bioinequivalentes, isto é,
apresentar diferentes biodisponibilidades.
– Essas inequivalências entre diferentes
formulações farmacêuticas podem gerar
ineficácia terapêutica ou séria toxicidade.
– O fato é importante especialmente para as
drogas que possuem índice terapêutico baixo.
CLASSIFICAÇÃO 3. Biodisponibilidade in vitro:
– Visa à previsão da biodisponibilidade in vivo,
utilizando-se padrões de dissolução já
estabelecidos pela USP (United States
Pharmacopoeia) e FDA (Federal and Drug
Administration);
– Os testes in vitro poderão reduzir os
experimentos realizados em pacientes humanos.
IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade é o primeiro dos muitos fatores
que determinam a relação entre a dose da droga e a intensidade da sua ação.
• As drogas não absorvidas, por algum motivo, deixam o paciente sem medicação útil.
• As diferenças da absorção de um mesmo ingrediente ativo, proveniente de formas farmacêuticas de diferentes origens ou de diferentes lotes de fabricação, levam os pacientes a ficar super ou sub-medicados. O resultado se reflete em insuficiência terapêutica ou no aparecimento de efeitos adversos graves.
IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade não se relaciona apenas com as
moléculas farmacologicamente ativas, mas também, e muito especialmente, com as formas farmacêuticas (comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes etc.) usadas terapeuticamente e que encerram as drogas ativas.
• Os estudos de biodisponibilidade são decisivos para as drogas que se usam na prevenção ou tratamento de quadros patológicos graves, particularmente aquelas que:
– Têm curva de dose-resposta quase vertical;
– Índice terapêutico desfavorável;
– Fraca solubilidade em água.
FATORES DE VARIAÇÃO • Quando a via de administração não é a intravenosa a
biodisponibilidade deixa de ser total e é influenciada
por fatores que dependem da droga:
• Propriedades físico-químicas;
• Processos da sua industrialização;
• Sua forma farmacêutica; e
• Das características do paciente (que não de pendem
da droga);
• Maneira de liberação da droga ativa da sua forma ou
formulação farmacêutica (comprimido, cápsula,
suspensão etc.).
FATORES DE VARIAÇÃO • A chegada de uma droga à circulação geral, a
partir da forma farmacêutica em que é administrada, envolve duas etapas:
a) Liberação da droga da sua formulação farmacêutica e sua solubilização;
• Quando as drogas são administradas em forma sólida, o processo de sua liberação é que constitui o fator limitante da velocidade de absorção.
b) Transferência da droga dissolvida através de membranas biológicas e através de órgãos, como o fígado, para circulação geral.
FATORES DE VARIAÇÃO • A dose, a forma farmacêutica e a via de
administração influem na biodisponibilidade das
drogas.
• Fatores individuais, tais como:
1.Peso corpóreo;
2.Idade;
3.Sexo;
4.Quadros
patológicos;
5.Características
genéticas;
6.Ansiedade;
7.Estresse;
8.Ingestão de água;
9.pH da urina, etc.
• Outros fatores que também influem são ingestão
concomitante de alimento e interação com outras drogas.
• Influência da via de administração na
biodisponibilidade. Concentrações
plasmáticas de ampicilina em função do
tempo, em lactentes de O a 7 dias,
depois de doses intramusculares (O) e de
suspensão oral (8) de 10 mg por kg.
EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM
METABÓLICA
• Este efeito se refere à possibilidade de a droga, antes
de cair na circulação sistêmica, sofrer, pelo menos
parcialmente, ações metabólicas pelo epitélio
intestinal e pelo fígado.
• As drogas administradas por via oral atravessam
essa primeira passagem, pela parede intestinal e
pelo sistema porta, após a absorção.
• Para a maioria das drogas, o metabolismo do
primeiro passo ou primeira passagem, não é
significativo.
EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM
METABÓLICA • Quando se observa este metabolismo, grande parte
da droga é degradada pela parede intestinal e pelo fígado, com redução da biodisponibilidade e diminuição da resposta terapêutica.
• Pode se evitar o metabolismo do primeiro passo administrando-se a droga por via parenteral, sublingual ou retal.
• As seguintes drogas sofrem metabolismo da primeira passagem: propranolol, dopamina, metildopa, levodopa, imipramina, nortriptilina, morfina, meperidina, propoxifeno, naloxona, AAS, atropina, lidocaína e estrógenos naturais.
MEIA-VIDA DAS DROGAS
Prof. Iury Zoghaib
CONCEITOS
• A meia-vida é um conceito cronológico.
• Indica o tempo em que uma grandeza considerada se
reduz à metade do seu valor.
• Em farmacocinética, a meia-vida se refere ao tempo
que leva determinada concentração da droga para
reduzir-se à sua metade e é representada por T1/2.
• “Vida média” exprime a duração média da
concentração e não sua meia-vida.
• “Vida plasmática” da droga é outra expressão
encontrada, igual a “vida média”.
CONCEITOS
• As seguintes locuções são usadas como sinônimos
de meia-vida da droga:
– Meia-vida plasmática da droga;
– Meia-vida biológica da droga.
• A meia-vida plasmática das drogas é um dos índices
básicos da farmacocinética, originando dados
importantes para a interpretação dos efeitos
terapêuticos ou tóxicos das drogas, da duração do
efeito farmacológico e do regime posológico
adequado.
CONCEITOS • O conhecimento da meia-vida da droga é útil para se
conseguir a concentração plasmática máxima
constante média, após doses repetidas em intervalos
que representem a sua meia-vida.
• Quando se administra um medicamento em doses
repetidas, a intervalos regulares, após um período de
tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas, obtém-se a
chamada concentração plasmática máxima
constante média, concentração esta orientadora do
regime posológico.
CONCEITOS • A meia-vida biológica de uma droga pode variar de
um indivíduo para outro.
• Após o tempo de 4 a 6 meias-vidas, a droga praticamente atinge sua concentração plasmática máxima constante média (Css);
• Quanto mais curta a meia-vida, mais rapidamente se alcança a Css;
• Quanto mais curta a meia-vida, mais flutuará a concentração plasmática entre as doses. Este fato leva ao emprego de preparações de liberação prolongada ou retardada a fim de se evitarem as grandes variações da concentração plasmática da droga;
CONCEITOS
• Quando a meia-vida é prolongada acima do valor
normal, como acontece com os digitálicos e a
gentamicina na presença de insuficiência renal, o
tempo é maior para se alcançar a Css. Isto pode
levar a concentrações sanguíneas muito mais
elevadas que as normais, podendo atingir níveis
tóxicos. A dose, nesses casos, deve ser diminuída ou
os intervalos entre as doses prolongados;
CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA DAS DROGAS
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CONCEITOS
• A concentração constante das drogas é chamada de
média porque varia continuamente em decorrência
da meia-vida, da distribuição e da eliminação da
droga.
• A constância da concentração plasmática máxima
média é contingencial e reflete um estado estável de
equilíbrio dinâmico (steady state) entre a dose da
droga que é administrada e a taxa da droga que é
distribuída (do sangue para os tecidos) e eliminada
(metabolismo e excreção da droga).
AJUSTE POSOLÓGICO • Tendo-se conhecimento da concentração
plasmática indicada pela terapêutica, o ajuste posológico é estabelecido de dois modos:
1. Com uma dose inicial, de ataque, seguida de doses de manutenção;
2. Com uma série de doses repetidas até que, após quatro a seis meias-vidas da droga, atinja-se a concentração plasmática máxima constante média da droga em questão.
• Se a dose for administrada em intervalos mais curtos que o da meia-vida, poderá ocorrer acúmulo de droga no organismo.
• Variação da dose com intervalo constante entre as
doses.
• Variação do intervalo entre as doses, mantendo-se a
dose constante.
•A redução à metade da dose e do intervalo entre doses
resulta na diminuição das flutuações, mas a
concentração plasmática constante média permanece
inalterada.
•A administração de uma dose de ataque adequada elimina a
demora em alcançar a concentração constante.
AJUSTE POSOLÓGICO
• Além do intervalo entre as doses administradas e a
velocidade de eliminação da droga, outros fatores
também interferem no controle da concentração
plasmática constante média como, por exemplo, a
magnitude da dose da droga, a biodisponibilidade e
o volume aparente de distribuição.
ESTUDO GRÁFICO DA
CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Trata-se da curva da concentração da droga pelo
tempo, curva esta que descreve a cronologia da
variação da concentração e que permitiu diversas
deduções de interesse farmacocinético.
• A parte inicial da queda rápida da concentração é
chamada de fase alfa ou distributiva, porque
representa o processo relativamente rápido da
distribuição da droga do compartimento central
(sangue) para os compartimentos periféricos
(tecidos).
ESTUDO GRÁFICO DA
CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA
• A segunda parte é a fase beta ou de eliminação,
durante a qual a droga desaparece, principalmente
pela saída irreversível do compartimento central
(sangue).
• Esta meia-vida de eliminação é a meia-vida da droga
no plasma sanguíneo após ter-se chegado ao
equilíbrio de distribuição e representa a meia-vida
mais importante na farmacocinética.
ESTUDO GRÁFICO DA
CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Toma-se necessário lembrar que a área situada sob a
curva concentração / tempo (AUC) não só reflete a
biodisponibilidade, mas também a constante de
velocidade de eliminação e o volume aparente de
distribuição da droga.
• O símbolo AUC provém das iniciais de três palavras
inglesas: Área, Under, Curve.
VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO
PLASMÁTICA • Pode ser provocada por muitas causas, observando-
se, às vezes, variações até de 30 vezes em
indivíduos diferentes com a mesma dose de uma
droga.
• As variações individuais são originadas nas
biotransformações; na absorção; na distribuição; na
excreção; na biodisponibilidade; na patologia renal,
hepática, tireoidiana, cardíaca; e na interação com
outras drogas.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O efeito farmacológico e, conseqüentemente, o
efeito terapêutico estão mais relacionados à
concentração plasmática da droga do que à dose
administrada.
• Do ponto de vista clínico, a droga proporciona seu
maior benefício quando atinge a concentração
plasmática constante terapêutica.
• Este fato é apontado porque podem ser atingidas
concentrações plasmáticas constantes médias em
nível tóxico (superdosagem) ou em nível ineficaz
(subdosagem).
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O profissional de saúde não deve usar apenas a
concentração plasmática para suas decisões
terapêuticas.
• O estado clínico geral do paciente, suas
características fisiológicas e bioquímicas devem
sempre ser consideradas para complementar a
informação da concentração plasmática.
Administração oral de dose única de uma droga.
• Variação da concentração plasmática em decorrência da dose
(Q) aplicada sob a forma de infusão intravenosa.
• Relação entre concentração plasmática da droga e
efeitos terapêuticos e tóxicos.
DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS
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CONCEITOS
• Depois de administrada e absorvida, a droga é
distribuída, isto é, transportada pelo sangue e outros
fluidos a todos os tecidos do corpo.
• Apesar de ser um todo funcional, o organismo
divide-se em diferentes compartimentos bem
delimitados pelas membranas biológicas.
• Os princípios e propriedades de que depende a
absorção são também aplicáveis à distribuição.
• A absorção, a distribuição, as biotransformações e a
excreção das drogas são etapas inseparáveis,
freqüentemente simultâneas da farmacocinética.
CONCEITOS
• Inicia-se a análise da distribuição a partir do
momento em que a droga chega ao sangue, e então
são estudadas a concentração plasmática da droga, a
permeabilidade do endotélio capilar, a ligação da
droga às proteínas plasmáticas e a
biodisponibilidade e volumes de distribuição da
droga.
LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • No sangue, quase todas as drogas se subdividem em
duas partes: uma livre, dissolvida no plasma, e outra que se liga às proteínas plasmáticas, especialmente à fração albumínica.
• A droga e a proteína formam um complexo reversível, passível portanto de dissociação.
• Do ponto de vista farmacológico, somente a parte livre é que exerce suas ações e produz seus efeitos, pois é esta parte que pode ser distribuída, atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular.
LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS
• A parte ligada às proteínas plasmáticas constitui
fração de reserva da droga e só se torna
farmacologicamente disponível no momento em que
se convertem porção livre.
• Forma-se, no sangue, um equilíbrio entre a parte
ligada e a parte livre da droga.
• À medida que a parte livre é utilizada pelo
organismo, a parte ligada vai-se desligando para
substituir aquela parte livre que é distribuída,
acumulada, metabolizada e excretada.
LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • Certas substâncias de baixa solubilidade no plasma,
como os corticosteróides e as vitaminas A e E, são levadas aos seus locais de ação sob a forma ligada às proteínas do sangue.
• Além da albumina, as globulinas e a hemoglobina também podem ligar-se a determinadas drogas.
• Chamamos essas proteínas droga-ligantes pela expressão receptores passivos ou silenciosos aceptores, porque dessa interação droga-proteína plasmática não resulta efeito farmacológico, como se observa na interação da droga com seus receptores verdadeiros ou específicos.
LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • A relação entre as partes livre e ligada varia
amplamente e esta relação influi na ação terapêutica.
• O grau da ligação protéica das drogas depende de:
– Afinidade entre droga e proteínas plasmáticas;
– Concentração sanguínea da droga;
– Concentração das proteínas sanguíneas.
• As drogas podem também ligar-se a proteínas teciduais fora dos seus locais de ação, constituindo sítios de depósitos que são capazes, igualmente, de estabelecer equilíbrio com a parte livre plasmática da droga.
LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS
PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS
• As tetraciclinas, por exemplo, acumulam-se no
tecido ósseo, o DDT no tecido adiposo, a cloroquina
no tecido hepático.
• Uma droga ligada à albumina pode ser deslocada
por outra que possua maior afinidade pela albumina.
• Então, por competição farmacológica, a
concentração plasmática da parte livre da droga
deslocada se eleva e pode inclusive produzir níveis
tóxicos.
PERMEABILIDADE CAPILAR
• Em conjunto, os capilares possuem superfície
considerável.
• Nos músculos, por exemplo, em cada milímetro
quadrado, existem cerca de dois mil capilares.
• Uma pessoa de 70 kg possui em volta de 6.000 m2
de superfície capilar.
• Na absorção, as drogas chegam ao sangue
atravessando o endotélio capilar de fora para dentro.
Na distribuição, esse movimento é de dentro para
fora do capilar.
PERMEABILIDADE CAPILAR
• As drogas atravessam as paredes capilares por duas
vias: transcelular e intercelular.
• Na via transcelular, a droga atravessa a célula
endotelial por pinocitose, por difusão simples ou
transporte ativo.
• Na via intercelular, a travessia das moléculas das
drogas é feita através de sistemas de poros ou canais
existentes no endotélio, entre as células.
VOLUME REAL E APARENTE
DE DISTRIBUIÇÃO • Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro
para fora e sair da corrente sanguínea, a droga se distribuirá no líquido extracelular dos tecidos.
• A velocidade e extensão dessa distribuição dependerão da maior ou menor riqueza vascular e da hemodinâmica, isto é, da velocidade do fluxo sanguíneo do órgão considerado.
• Depois de certo tempo, igualam-se as concentrações sanguínea e extracelular da droga, diluindo-se em aproximadamente 12 litros, que representam a soma dos volumes de líquido intersticial e do plasma sanguíneo.
VOLUME REAL E APARENTE
DE DISTRIBUIÇÃO
• Se a droga tiver capacidade de atravessar as
membranas celulares, então ela se diluirá também no
líquido celular, cujo volume é igual a
aproximadamente 28 litros.
• Se somarmos os volumes do plasma sanguíneo (3
litros), do líquido intersticial extravascular (12
litros) e o do líquido intracelular de todas as células
(28 litros) teremos um total de aproximadamente 40
litros em homem adulto de 70 kg, o que representa o
total de água do organismo.
VOLUME REAL E APARENTE
DE DISTRIBUIÇÃO
• A droga que pelas suas propriedades (tamanho
molecular, lipossolubilidade, grau de ionização)
possa atravessar os epitélios de absorção, o
endotélio capilar e as membranas celulares
distribuir-se-á nos 40 litros de água de todo
organismo, que constituem o volume real de
distribuição.
VOLUME REAL E APARENTE
DE DISTRIBUIÇÃO
• Volume aparente de distribuição (Vd) é o volume
no qual a droga teria que se dissolver, a fim de
atingir a mesma concentração em que ela se
encontra no plasma sanguíneo.
• Nesta definição, a concentração plasmática da droga
é aquela observada após absorção e distribuição e
antes da eliminação.
• O volume aparente de distribuição descreve a
relação entre a quantidade de droga no corpo inteiro
e a quantidade existente no plasma.
VOLUME REAL E APARENTE
DE DISTRIBUIÇÃO
• Elevados volumes aparentes de distribuição indicam
que as drogas possuem grandes concentrações
teciduais, em comparação com a concentração
plasmática e vice-versa.
• O volume aparente de distribuição se exprime em
litros pelo peso total do corpo, ou por quilo do peso
corpóreo.
VOLUME REAL E APARENTE
DE DISTRIBUIÇÃO
• O volume aparente de distribuição de uma droga
pode variar de indivíduo para indivíduo e de acordo
com muitos fatores:
– Dependentes da droga:
• Lipossolubilidade;
• Polaridade, ionização;
• Grau de ligação com proteínas plasmáticas ou
com proteínas teciduais.
VOLUME REAL E APARENTE
DE DISTRIBUIÇÃO – Dependentes do paciente:
• Idade;
• Peso e tamanho corporais;
• Hemodinâmica;
• Concentração das proteínas plasmáticas;
• Estados patológicos;
• Genética.
• Então, a mesma dose de medicamento pode produzir os mais diferentes volumes aparentes de distribuição em diferentes pacientes.
• Essas diferenças também resultam em diferentes respostas terapêuticas a uma mesma dose de medicamentos.
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Drogas apoLares, lipossolúveis, de tamanho
molecular reduzido, atravessam a barreira
hematoencefálica, enquanto as drogas polares,
ionizadas e de grande tamanho tendem a ser
impedidas.
• Além desse passo sangue-cérebro, as drogas que
estejam no sangue também podem atingir o líquido
cefalorraquidiano pela travessia do plexo coróide,
constituindo a chamada barreira hemoliquórica.
• Naturalmente a droga que atinge o líquido
cefalorraquidiano vai,com este, chegar livremente ao
cérebro.
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • O líquido cefalorraquidiano encontra-se no espaço
subaracnóideo e nos ventrículos cerebrais e é
formado nos plexos coróides, que são capilares
revestidos por um epitélio.
• As drogas, portanto, atingem o SNC através de duas
barreiras: a hematoencefálica e a hematoliquórica.
• Como, entretanto, o líquido cefalorraquidiano é
contínuo com o fluido extracelular do cérebro, as
duas barreiras são englobadas geralmente na
expressão única hematoencefálica.
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Em clínica, a barreira hematoencefálica assume
importância especial em dois casos:
– Quando se deseja levar agentes antimicrobianos
até o SNC a fim de combater infecções aí
localizadas;
– Drogas que precisam atingir o encéfalo, a fim de
modificar a atividade do SNC (hipnóticos,
anestésicos, tranqüilizantes etc.).
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
• A penicilina tem dificuldade em atravessar a barreira
porque é ácido orgânico muito ionizado e sua fração
não-ionizada não é lipossolúvel. Mas atravessa
quando nos quadros de meningites.
• Os anestésicos gerais facilmente atingem o SNC por
não serem ionizados e porque são lipossolúveis com
elevado coeficiente de partição gordura/água.
• As substâncias hidrossolúveis podem atravessar por
difusão simples se possuírem pequeno peso
molecular (uréia, álcool).
• Outras substâncias atravessam com o auxílio de
sistemas transportadores, como é o caso da glicose.
BARREIRA PLACENTÁRIA • A barreira placentária representa um conjunto de
tecidos que se localizam entre a circulação materna
e a fetal.
• Essa barreira pode facilitar ou restringir a passagem
de drogas da circulação materna para a fetal.
• As drogas que atravessam essa barreira biológica
são as lipofílicas e não-polares e de peso molecular
inferior a 1.000, do mesmo modo como acontece na
barreira hematoencefálica.
• Os anestésicos, álcool, antibióticos, morfina e
heroína, por possuírem as propriedades citadas,
podem atravessar a barreira e alcançar o feto.
BARREIRA PLACENTÁRIA
• A placenta não é apenas uma barreira inerte, mas
também um tecido metabolizador que pode
transformar drogas, produzindo metabólitos das
mesmas e até inativá-las, protegendo, assim, os
órgãos ainda imaturos do feto.
• Por outro lado, os metabólitos de drogas, produzidos
pela placenta, podem ser mais tóxicos do que a
droga originária e lesar o feto.
• A talidomina é teratogênica porque a placenta ou
feto a metabolizam e produzem metabólitos polares
que são responsáveis pelos efeitos sobre o feto.
• Vias de entrada de compostos estranhos no organismo fetal através da placenta.
BARREIRA PLACENTÁRIA
• As drogas que penetram no organismo materno
através da pele podem ser parcialmente
metabolizadas na própria pele ou nos pulmões.
• As drogas que são absorvidas pelo trato
gastrointestinal são parcialmente metabolizadas na
mucosa intestinal, no fígado ou pulmões. Nesses
dois casos, a mistura do sangue venoso dilui a
concentração da droga antes de ela chegar às artérias
uterinas.
BARREIRA PLACENTÁRIA • As drogas absorvidas pela mãe por via inalatória são
logo transferidas para o sangue arterial e daí à
circulação uterina.
• Conclui-se então que as drogas absorvidas pela via
pulmonar materna são potencialmente mais
perigosas para o feto do que as drogas absorvidas
pelas outras vias.
ACUMULAÇÃO DE DROGAS • Certas drogas não se distribuem de maneira
uniforme, acumulando-se preferencialmente em determinados tecidos.
• Esses depósitos ou seqüestros estabelecem um equilíbrio com o plasma sangüíneo e vão-se liberando lentamente.
• Já vimos que as proteínas plasmáticas constituem um reservatório provisório das drogas, mas os verdadeiros depósitos são representados pelos outros tecidos.
• Os metais pesados, por exemplo, como mercúrio e bismuto, fixam-se no baço, rim e fígado.
BIOTRANSFORMAÇÕES
DAS DROGAS
Prof. Iury Zoghaib
CONCEITOS • As biotransformações das drogas constituem
processos complexos de interação entre droga e
organismo.
• A droga modifica a função orgânica (efeito), e o
organismo transforma a droga (metabolismo).
• Estas modificações que se processam nas
substâncias têm a finalidade de torná-las mais
polares, mais solúveis na água, para serem mais
facilmente eliminadas pelo rim, a mais importante
via de eliminação.
CONCEITOS
• As transformações que se processam nas drogas são
governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos
existentes em vários órgãos e tecidos.
• O fígado é o órgão central do metabolismo das
drogas.
• Outros órgãos e tecidos também participam do
metabolismo, como os rins, pulmões, pele, mucosa
intestinal e plasma sanguíneo.
ENZIMAS CATALISADORAS
DAS DROGAS • Para que uma reação enzimática se realize são
necessários a enzima e o substrato.
• Enzimas são catalisadores de natureza protéica,
elaborados pelos seres vivos, que participam das
complexas reações vitais.
• A holoenzima (enzima completa) é formada de duas
frações: apoenzima (fração protéica) e coenzima
(fração aprotéica).
ENZIMAS CATALISADORAS
DAS DROGAS
• Quando a natureza da coenzima é muito simples,
como no caso dos íons, recebe o nome de ativador
ou cofator.
• O substrato (droga) é a substância sobre a qual a
enzima age.
As principais coenzimas metabolizadoras das drogas são:
ENZIMAS CATALISADORAS
DAS DROGAS • De acordo com sua origem, as enzimas
metabolizadoras das substâncias estranhas ao organismo podem ser divididas em três grupos:
1. Enzimas microssomais metabolizadoras das drogas, localizadas na parte lisa do retículo endoplasmático das células, principalmente hepáticas.
– Microssomo hepático é a fração subcelular de homogenado de fígado, rico em fragmentos de retículos endoplasmáticos;
ENZIMAS CATALISADORAS
DAS DROGAS
2. Enzimas não-microssomais, existentes na
mitocôndria, lisossomo, citoplasma e plasma
sanguíneo;
3. Enzimas da flora intestinal, elaboradas pelas
bactérias do intestino.
REAÇÕES METABOLIZADORAS
DAS DROGAS • Sob o ponto de vista bioquímico, as reações que
metabolizam as substâncias estranhas ao organismo
dividem-se em dois grupos:
– Reações não-sintéticas:
• São reações bioquímicas que modificam as
drogas por introdução ou desmascaramento de
radicais em suas estruturas.
• Realizam-se por: oxidação, redução e hidrólise.
• Estas reações são preparatórias das sínteses.
REAÇÕES METABOLIZADORAS
DAS DROGAS
– Reações sintéticas (sínteses ou conjugações):
• São reações químicas que conjugam os grupos
funcionais das drogas, ou dos seus metabólitos
aos grupos de substâncias endógenas.
• Como exemplos de grupos funcionais de
drogas, temos: hidroxila, carboxila e amino.
• Como exemplos de grupos funcionais de
substâncias endógenas, temos: metila, ácido
acético, ácido sulfúrico, ácido glicurônico e
aminoácidos.
FATORES FISIOLÓGICOS • No feto o sistema enzimático metabolizador das
drogas está ausente;
• No prematuro e no recém-nascido está diminuído, só
atingindo os níveis do adulto após seis semanas.
• Os velhos são mais hipersensíveis às drogas. A
causa desta hipersensibilidade tem sido atribuída a
uma deficiência na elaboração de enzimas.
• A dieta carente, o jejum e a subnutrição produzindo
a diminuição de proteínas e outros elementos
nutricionais necessários à síntese das enzimas
orgânicas vão produzir diminuição do metabolismo
das drogas.
FATORES F ARMACOLÓGICOS • pH urinário:
– O pH urinário assume grande importância na excreção das drogas ácidas e básicas.
– As substâncias básicas se eliminam mais facilmente em meio ácido, enquanto os ácidos se excretam melhor em meio alcalino.
• Ativação enzimática (indução):
– A indução das enzimas microssomais pode provocar uma diminuição quantitativa da ação e da toxicidade da droga.
– Esta ativação ocorre nas enzimas oxidativas, podendo também processar-se em outras enzimas hepáticas.
FATORES F ARMACOLÓGICOS
• Inibição enzimática:
– As enzimas oxidativas microssomais podem ser
inibidas por drogas, como o éster
dietilaminoetanol do ácido difenilpropilacético
(SKF 585A) e N-metil-3-piperidil-
difenilcarbonato (MPDC).
– A inibição enzimática se processa também em
enzimas extramicrossomais, como no caso da
prostigmina, que bloqueia a atividade da
acetilcolinesterase, produzindo um aumento da
ação da acetilcolina.
Excreção das Drogas
Prof. Iury Zoghaib
CONCEITOS • Atualmente o termo eliminação não significa apenas
excreção, mas também inclui processos metabólicos que inativam a droga e, em menor grau, realizam sua redistribuição tecidual.
• Esses três processos (excreção, biotransformação inativadora e redistribuição tissular), removendo a droga do seu local de ação, terminam sua ação no organismo.
• No processo de excreção, as drogas ou seus metabólitos voltam à corrente sanguínea e são excretados através dos rins, pulmões, bile, suor, lágrimas, saliva, leite, secreção nasal etc.
CONCEITOS • A via renal constitui a principal via de excreção das
drogas.
• A excreção renal é realizada por dois processos:
1. Filtração glomerular;
2. Secreção tubular.
• Também na excreção se aplicam os conhecidos
princípios de transporte através das barreiras
biológicas.
CONCEITOS
• No caso da excreção renal, os epitélios dos túbulos
proximal e distal permitirão a reabsorção ou não de
substâncias que se acham no filtrado glomerular de
acordo com as propriedades físicas do meio (pH) e
da molécula da droga (tamanho, lipossolubilidade,
ionização).
• As drogas que forem filtradas pelo glomérulo renal,
se possuírem elevado coeficiente de partição
lipídio/água (lipossolúvel), não se ionizarem e
tiverem pequeno tamanho molecular, serão
reabsorvidas, voltando à circulação geral.
CONCEITOS • Qualquer droga que esteja livre no sangue pode ser
filtrada pelo glomérulo renal.
• A parte da droga que está ligada às proteínas plasmáticas e as drogas livres de elevado peso molecular não são filtradas.
• Fisiologicamente, a reabsorção tubular renal por transporte ativo traz, de volta ao plasma muitas substâncias que sofrem filtração glomerular, como, por exemplo, a glicose e aminoácidos.
• O fenômeno oposto consiste na secreção tubular, isto é,substâncias que atingem a luz tubular não pela filtração glomerular, e sim pela travessia do epitélio tubular a partir do plasma sanguíneo.
CONCEITOS
• O grau de ligação protéica plasmática das drogas
não influi significativamente na sua secreção
tubular, pois a célula tubular renal é capaz de
separar a proteína plasmática a fim de excretar a
droga.
• O sistema transportador tubular desse mecanismo
segue os princípios do transporte ativo.
• Essas drogas, depois de secretadas pelos túbulos,
caem na luz tubular e podem seguir dois caminhos:
(a) serão excretadas com a urina;
(b) poderão ser reabsorvidas.
CLEARANCE RENAL DAS DROGAS • Clearence é a palavra inglesa usada universalmente
para indicar a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.
• O sangue se livra e é depurado da substância em questão na unidade de tempo (minuto).
• O clearence da creatinina, por exemplo, é de 120 ml por minuto. Às vezes a palavra clearence é traduzida por depuração.
• O clearence de uma droga pode ter o mesmo conceito atual de eliminação, isto é, metabolismo e excreção.
• A droga pode ser excretada sem modificações ou parcialmente sob a forma de metabólitos.
CLEARANCE DAS DROGAS • As biotransformações hepáticas, a excreção renal, a
eliminação pulmonar e excreção fecal são os processos usuais de eliminação das drogas que determinam o clearence.
• O clearence ou depuração de uma droga é inversamente proporcional à sua meia-vida de eliminação (T1/2β) e diretamente proporcional ao volume aparente de distribuição (Vd).
• Quanto maior o volume aparente de distribuição, mais achatada será a curva da concentração na fase de eliminação (β) e mais lentamente diminuirá a concentração plasmática.
• Para qualquer valor de Vd, quanto maior for o clearence da droga maior será a sua eliminação.
CLEARANCE DAS DROGAS • Para qualquer valor da meia-vida de eliminação
(T1/2β) quanto maior o volume de distribuição (Vd) maior será o clearence da droga.
• O clearence da creatinina é um índice da função renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas.
• O clearence renal de uma droga, mesmo em indivíduos com função renal normal, pode variar de paciente para paciente e em diferentes ocasiões de acordo com o pH urinário, ligação com proteína plasmática e fluxo sanguíneo renal.
INSUFICIÊNCIA RENAL E EXCREÇÃO DE DROGAS
CLEARANCE HEPÁTICO
DAS DROGAS • Apesar de a via hepática não ser a via habitual de
excreção, o fígado, especialmente pela sua capacidade metabolizadora, ocupa lugar estratégico na distribuição e destino das drogas.
• O clearence hepático mais elevado possível é igual à taxa de fluxo sanguíneo que passa pelo fígado, isto é, por volta de 1,5 litro/minuto em adulto normal.
• Uma droga com este clearence hepático será completamente removida do sangue em uma passagem através do fígado e, se ela é administrada por via oral, sua biodisponibilidade sistêmica será igual a zero.
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA E
DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS • Na presença de patologia hepática, o metabolismo e
a eliminação das drogas podem ser alterados.
• O clearence hepático, se alterado, vai modificar o
clearence total das drogas.
• Entre as causas mais comuns dessa alteração citam-
se:
– Indução ou inibição das enzimas hepáticas que
metabolizam as drogas;
– Doença hepática;
– Estase biliar.
CLEARANCE CORPÓREO TOTAL • A velocidade de eliminação de uma droga pelo
corpo dividida pela sua concentração plasmática
média fornece o clearence total.
• O clearence corpóreo total é calculado pela divisão
da dose da droga disponível sistematicamente pela
área situada sob a curva da concentração pelo tempo
(AUC) produzida por aquela dose.
• O clearence total seria a soma dos clearences
individuais da droga pelos diversos órgãos e tecidos
do corpo.
RELAÇÃO DOSE-EFEITO
Prof. Iury Zoghaib
CONCEITOS
• Para qualquer substância farmacologicamente ativa,
na faixa de sensibilidade da estrutura afetada pela
droga, a intensidade do efeito é diretamente
proporcional à sua concentração no local de ação.
• Entende-se como local de ação as estruturas a serem
afetadas pela droga, conhecidas também como
biofases.
CONCEITOS • O estudo da dose se chama posologia.
• A dose de um medicamento, em terapêutica clínica,
deve ser suficiente e nunca excessiva.
• A regra principal da posologia é que ela deve ser
suficiente para produzir o efeito terapêutico
desejado e ótimo, com a menor quantidade possível
de medicamento e, se possível, sem se observarem
reações adversas e efeitos colaterais.
• Em clínica usam-se doses médias, isto é, doses
interpretadas de acordo com a curva de Gauss.
CONCEITOS • Mesmo os pacientes aparentemente idênticos em
todos os aspectos não respondem de modo uniforme à mesma dose do medicamento.
• A curva de Gauss fornece dados e princípios que podem ser aplicados a todos os pacientes.
• A dose média é a dose com que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente.
• A dose aplicada visa à concentração do medicamento na biofase (uso sistêmico ou tópico) onde ele vai agir, constituindo um meio estimulante ou depressor das células atingidas.
CONCEITOS • A concentração ótima representa a dose adequada.
• Quando surgem reações adversas, a dose deve ser alterada ou se suspende a medicação.
• Dose oficial é aquela registrada nos compêndios oficiais, isto é, nas farmacopéias.
• A dose oficial pode ser, e em geral é, a dose usual da droga.
• Esta dose usual se refere à quantidade da droga que habitualmente produz no adulto o efeito terapêutico esperado.
• Refere-se em geral à via oral de administração e a um adulto de 70 kg.
• Naturalmente que a dose usual pode variar de acordo com o caso clínico.
CONCEITOS • Para muitas drogas, a dose correta dependerá do
peso, idade, condição do paciente, sua resposta ao tratamento, sua sensibilidade ou tolerância e possível antagonismo ou sinergismo com outras medicações.
• Quando o caso clínico permite, o estabelecimento da dose deve ser cuidadoso e por meio de tentativa, a não ser que exista ampla margem de segurança. Por outro lado, em casos graves, o tratamento deve ser agressivo.
• Em ambas as possibilidades, a posologia inadequada da droga indicada é tão prejudicial quanto o uso de droga não indicada.
CONCEITOS
• A dose inicial mínima é aquela usada em pacientes
que jamais tomaram a droga e representa a menor
quantidade capaz de produzir efeito terapêutico.
• Se o efeito é satisfatório, mantém-se a dose; se se
deseja efeito mais intenso, eleva-se a dose.
• A dose máxima é definida como a maior dose
tolerada sem sintomas tóxicos.
• A dose mínima mortal ou letal se refere à menor
quantidade da droga capaz de produzir a morte.
CONCEITOS • A dose letal ou mortal mediana é a dose que se
determina em animais de laboratório em condições
controladas.
• Significa que é a dose mortal para dada porcentagem
de animais, usualmente 50%,de onde surgiu a
expressão dose letal 50% (DL50) ou dose mortal
50% (DM50).
• A dose terapêutica ou dose efetiva se situa entre as
doses terapêuticas mínima e máxima.
• O índice terapêutico é um algarismo resultante da
divisão da DL50 pela DE50.
CONCEITOS • A dose tóxica é aquela capaz de produzir
perturbação funcional acentuada no organismo tanto no homem quanto no animal experimental.
• Em geral, a dose é estabelecida em relação ao peso, e também deve-se levar em conta se o paciente é recém-nascido, prematuro, jovem, velho, se é muito gordo ou muito magro.
• A diferença de doses entre os sexos é geralmente orientada pelas diferenças de peso.
• Para as drogas muito potentes, o peso de qualquer adulto assume importância primordial na determinação da posologia.
Gráfico de índice terapêutico
RELAÇÃO ENTRE DOSE E EFEITO