ACIDEMIA METILMALÔNICA

ACIDEMIA METILMALÔNICA

Bruno Medeiros GuardiaCarla Serrano de LimaLucas Porteiro PrósperoMarcelo Sato SanoMarcelo Toledo Curti


Histórico

Definição e Etiologia

Epidemiologia e Manifestações Clínicas

Diagnóstico

Tratamento

Grupos de Apoio


HISTÓRICO



Diagnóstico

Tratamento

Grupos de Apoio

HISTÓRICO

Fim da Década de 60 – Oberholtzer et al.:

– Paciente de 2 anos com disfunção tubular renal, crises de desidratação e acidose, falecendo durante uma descompensação.

– Paciente de 6 anos com quadro semelhante: com instabilidade ácido-base e propensão à cetose. Foi encontrado ácido metilmalônico (AMM) em urina, sangue e LCS. Apresentava problemas de crescimento e motores, mas cognição normal.

HISTÓRICO

Mesmo ano - Stokke et al.:

– Família com 2 crianças mortas devido a acidose e coma; 3º filho produzia AMM em excesso, não respondendo à cobalamina parenteral; respondeu à hiperalimentação com aminoácidos, gorduras, glicose e outros carboidratos.

– Outra paciente com quadro parecido respondeu à cobalamina.


Histórico

DEFINIÇÃO E ETILOGIA:

– Fontes de Propionil-CoA

– Mutações:

• Gene MCM

• Via da Cobalamina


Diagnóstico

Tratamento

Grupos de Apoio

DEFINIÇÃO

Acidemia Orgânica (Grupo I):– Distúrbio metabólico ↑ácidos orgânicos em

fluidos biológicos– Mesmo grupo das acidemias Isovalérica (AIV) e

Propiônica (APP)

Erro Inato do Metabolismo Herança autossômica recessiva

ETIOLOGIA

Etapa deficiente do metabolismo:

Propionil-CoA

Metilmalonil-CoA Succinil-CoA

AdoCbl

Mutase

FONTES DE PROPIONIL-CoA

50%: catabolismo de aminoácidos essenciais:– Valina– Isoleucina– Metionina– Treonina


Isoleucina

Valina

Metionina

Treonina


Catabolismo de ácidos graxos de cadeia ímpar (25%)

Fermentação na flora intestinal por bactérias aeróbias (25%)

Colesterol e timina

ETIOLOGIAS

Mutação no gene MCM: Metilmalonil-CoA mutase

Mutação em genes relacionados à cobalamina

MMC6p21

MCEE2p13.3

MMAB12q4

MMAA4q31.1

MMADHC2q23.2

MUTAÇÃO NO GENE MCM

Locus 6p21 188 mutações ~ 55% missense (sentido trocado) mut° c.655a>t e c.1106g>a mut- c.2080c>t Algumas mutações são mais comuns

em determinadas etnias

MUTAÇÕES EM GENES DA COBALAMINA

MMAA (4q31.1-q31.2) CblA (Importe mitocondrial de cobalamina)

MMAB (12q24) CblB (enzima) Mutações nos genes que codificam CblC, CblD

eCblF estão presentes em casos de AMM associada à homocistinúria


Histórico


EPIDEMILOGIA E MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:

– Neonatal Grave

– Crônica Intermitente

– Lentamente Progressiva

– Complicações Secundárias

Diagnóstico

Tratamento

Grupos de Apoio

EPIDEMIOLOGIA

Incidência: 1:50.000 50% dos pacientes possuem mutação

no gene MCM Os demais apresentam mutações em

genes relacionados à cobalamina e à racemase (epimerase)

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Varia de acordo com:

– Gravidade do defeito enzimático– Momento de início da descompensação:

• Desencadeada por: estresse catabólico• Acompanhada de: letargia, vômitos,

desidratação e recusa alimentar

Formas:– Neonatal grave– Crônica intermitente– Lentamente progressiva

NEONATAL GRAVE 70% a 80% dos casos Sintomas na primeira semana de vida Sintomas inespecíficos de intoxicação:

• Recusa alimentar• Sucção débil• Vômitos• Desidratação• Perda de peso• Distensão abdominal• Constipação intestinal• Disfunção neurológica

CRÔNICA INTERMITENTE Ocorre após infecções ou hiperingestão protéica Sintomas digestivos (vômitos cíclicos) Déficit de crescimento Manifestações neurológicas Acidose metabólica Hiperamonemia Cetonúria Pancitopenia Aversão a proteínas

LENTAMENTE PROGRESSIVA

Pode ser oligossintomática Sintomas digestivos Atraso do DNPM Atraso de crescimento ponderoestatural Anorexia Osteoporose Hipotonia Diagnóstico diferencial: RGE e doença

celíaca

COMPLICAÇÕES SECUNDÁRIAS

Neurológicas Renais Cutâneas Cardiológicas Alterações metabólicas:

• Inibição em passos do metabolismo intermediário• Síntese de ácidos graxos anormais• Prejuízo ao ciclo de Krebs diminuição de ATP


Histórico



DIAGNÓSTICO:

– Exames de Triagem

– Testes Bioquímicos Específicos

– Diagnóstico Enzimático

Tratamento

Grupos de Apoio

DIAGNÓSTICO

Baseado em: • Suspeita clínica• Exames de triagem • Testes bioquímicos específicos

Confirmação:• Estudos enzimáticos• Análise molecular

EXAMES DE TRIAGEM

Acidose metabólica Cetonemia e cetonúria Hiperamonemia Neutropenia Trombocitopenia e/ou anemia Glicose diminuída ou elevada Lactato normal ou aumentado Cálcio normal ou diminuído Função hepática normal Triagem urinária: teste do p-nitroamilina (AMM)

TESTES BIOQUÍMICOS ESPECÍFICOS

1) Análise de ácidos orgânicos em fluidos biológicos por cromatografia de gases/ espectrometria de massa:– Urina:

• Ácidos metilmalonato e metilcitrato• 3-hidróxipropionato• Propionilglicina

– Plasma:• Metilmalonato


2) Análise quantitativa de aminoácidos no plasma e na urina:

– Perfil normal não exclui diagnóstico

– Pode estar associada à homocistinúria


3) Análise de carnitina livre e esterificada:

– Diminuição da carnitina livre

– Aumento de acilcarnitinas

DIAGNÓSTICO ENZIMÁTICO

Determinação da atividade de metilmalonil-CoA mutase em fibroblastos

Incorporação de (14C) propionato em fibroblastos em presença e ausência de hidroxicobalamina em meio de cultivo

DIAGNÓSTICO

Screening ao nascimento:– Análise de aminoácidos e acilcarnitina– Redução da mortalidade

Teste no portador:– Casos de acidúrias orgânicas identificadas na família – Orientação familiar

Teste pré-natal:– Atividade enzimática no líquido amniótico ou nas vilosidades

coriônicas – Testes moleculares no DNA de células obtidas de

vilosidades coriônicas ou por amniocentese


Histórico



Diagnóstico

TRATAMENTO:

– Agudo

– Crônico

• Nutrição

• Medicamentoso

• Cirúrgico

Grupos de Apoio

TRATAMENTO

Em casos de suspeita:– Suporte hemodinâmico e ventilatório– Correção da acidose de pH < 7,2– Suspender o aporte protéico– Evitar o catabolismo mediante maior aporte

calórico– Forçar a diurese– Tratamento das infecções intercorrentes– Eliminação de toxinas de forma rápida

TRATAMENTO AGUDO

Crise/descompensação: – Restrição da ingestão protéica– Hidratação: fornecer solução glicosada e

bicarbonato– Facilitar a eliminação de toxinas:

hemofiltração, diálise e diálise peritoneal

TRATAMENTO CRÔNICO

Nutrição: – Evitar danos em cérebro, rins, coração,

pâncreas e manutenção do desenvolvimento

– Reduzir produção de propionato:• Restrição de aminoácidos precursores• Restrição ácidos graxos de cadeia curta ímpar• Evitar jejum• Alimentação específica

TRATAMENTO

– Monitorização do tratamento dietético:• Estado nutricional: curva de peso, tônus e

trofismo muscular• Parâmetros laboratoriais: dosagem de

proteínas totais• Dosagem de ácidos orgânicos: metilmalonato

na urina• Dosagem quantitativa de aminoácidos no

plasma e na urina

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

L-carnitina diária em crises agudas

Hidroxicobalamina para pacientes B12 responsivos

Antibióticos: metronidazol e neomicina

TRATAMENTO CIRÚRGICO

Transplante hepático:– Aporte enzimático– Diminuir o avanço do retardo mental– Consideração de riscos– Melhora qualidade de vida– Não corrige defeito enzimático

PROJETO DE LEI N° 123/99, DE 1999Câmara do Deputados RS

Art. 1° - O Estado, através de seus órgãos competentes, distribuirá PROPIMEX para o tratamento de portadores de Acidemia Metilmalônica.

Art. 3° - As despesas decorrentes da presente lei correrão à conta da seguinte dotação orçamentária: Secretaria da Saúde e do Meio Ambiente 2001.1375.4282.488 - Apoio Operacional às Ações de Saúde.

Justificativa

A ingestão de PROPIMEX, de utilização exclusiva nos portadores da Acidemia Metilmalônica, é indispensável para a garantia de sobrevivência destes pacientes e melhoria de sua qualidade de vida. O uso não pode ser descontinuado e deve ser mantido pela vida toda.

O produto é fabricado nos Estados Unidos e na Inglaterra e sua utilização representa uma despesa significativa, inacessível nos casos até agora diagnosticados, considerando-se que o preço de uma lata é atualmente R$ 90,00, com consumo mensal estimado em 6 latas.

Deputado Sérgio Zambiasi


Histórico



Diagnóstico

Tratamento

GRUPOS DE APOIO:

– IGEIM

– Instituto Canguru

– Organic Acidemia Association

GRUPOS DE APOIO

IGEIM - Instituto de Genética e Erros Inatos do Metabolismo

ONG criada em 2006 para ampliar as atividades do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo (CREIM)

Médicos, portadores, familiares e associações de pacientes e conta com algum apoio da iniciativa privada

Ambulatório de Doenças Metabólicas Hereditárias (ADMH) e Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo (LEIM)

GRUPOS DE APOIO

Instituto Canguru 2002 –Fundação do Instituto Canguru por um grupo de

familiares e amigos de pacientes que buscavam orientação e maiores informações sobre as doenças metabólicas hereditárias

Organização da Sociedade Civil de Interesse Público – OSCIP – sem fins lucrativos, para trocar informações, facilitar o acesso aos tratamentos e alertar a sociedade para a importância de um diagnóstico precoce

Público de aproximadamente 3.900 pessoas, tendo atendido neste ano cerca de 950 pessoas

GRUPOS DE APOIO

Organic Acidemia Association Organização voluntária sem fins lucrativos Fornecer informação a familiares e

profissionais de saúde Screening, arrecadação de fundos e

distribuição de dinheiro para pesquisa

GRUPOS DE APOIO

“We just wanted to end our story by saying that when Kumiko was first diagnosed with MMA, it was frightening. One of the scariest things was how little information was available. I don’t mean technical information like what is going on with her metabolism, but simpler questions like what kind of life she might have, and what to expect. When we found the Organic Acidemia Association and read what other parents had written about there children, their progress, and what their lives were like, it was a great relief. So, now it is my turn to try and help others with Kumiko’s story. If you are a parent with a child recently diagnosed with MMA or similar condition, believe me when I tell you that while everything might seem overwhelming at first and there is always some stress, soon it will become easier. Good luck!” - Chris, Mina and Kumiko Boscarino

BIBLIOGRAFIA Martins, Ana Maria Beatriz; Jurkiewicz Cecília; Micheletti Renata Bernardes de Oliveira - Protocolo Brasileiro de Dietas

Erros Inatos do Metabolismo – Cap.6 pp 59-66 – 1ed São Paulo, Farma, 2007 Cornejo V, Raimann E. Hiperfenilalaninemias em errores innatos em el metabolismo del niño 2ed Santiago: Editorial

Universitaria, 1999, pp 71-99 Van Gosen L. Organic acidemias: a methylmalonic and propionic focus.- J Pediatr Nurs. 2008 Jun;23(3):225-33. Review Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit Metab

Dis. 2008 Jun;31(3):350-60. Epub 2008 Jun 19. Review Hörster F, Hoffmann GF. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of methylmalonic aciduria-recent advances and

new challenges. Pediatr Nephrol. 2004 Oct;19(10):1071-4. Epub 2004 Aug 4. Review. Chandler RJ, Venditti CP. Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia. Mol Genet Metab. 2005 Sep-

Oct;86(1-2):34-43. Epub 2005 Sep 22. Review. Tanpaiboon P. Methylmalonic acidemia (MMA). Mol Genet Metab. 2005 May;85(1):2-6. Review. Champe, Pamela C. Bioquímica Ilustrada / Pamela C. Champe, Richard A. Harvey, Denise R. Ferrier 3ed – Porto

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ACIDEMIA METILMALÔNICA

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