Tomeu Oliver Tormo 1* , Mireia Calvo Vega 2* , Irina Royo 2 , Dra. Cristina Camprubi 2 , Albert Torrents 1,2 . Dr. Valentín Cadenas García 3 1 Reference Laboratory Metabolics, 2 Reference Laboratory Genetics, 3 Hospital Rafael Mendez. * Coautores. ACIDEMIA METILMALÓNICA COMBINADA CON HOMOCISTINURIA TIPO CblD (CblD-MMA/HC): 3er. CASO DE ETNIA GITANA DETECTADO EN NUESTRO LABORATORIO. Fundamento y objetivos La vitamina B12 (cobalamina) es metabolizada a metilcobalamina y adenosilcobalamina, dos coenzimas esenciales para mantener la homeostasis intracelular de la homocisteína (HC) y el ácido metilmalónico (MMA). Desajustes adquiridos o heredados en el metabolismo de la cobalamina (Cbl) pueden dar lugar a acúmulos de HC y/o MMA en plasma y orina. Desórdenes en su metabolismo intracelular son clasificados de la A a la J de acuerdo al fenotipo clínico y a los análisis genéticos y de complementación. La deficiencia de CblD es uno de los desórdenes más raros y complejos del metabolismo de la cobalamina ya que puede dar lugar a pacientes con diferente variabilidad bioquímica dependiendo de la naturaleza y la localización de las variantes presentes. CblD-MMA/HC está causada por variantes patogénicas en el gen MMADHC (2q23.2) que se transmite siguiendo un patrón de herencia autosómica recesiva. Los pacientes afectados presentan clínica variable: retraso en el desarrollo, convulsiones, hipotonía, graves dificultades en el aprendizaje, trastornos del comportamiento y anomalías en la marcha. El trastorno puede presentarse desde la primera infancia hasta la edad adulta. GeneReviews: Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism Caso clínico Mujer 18 años en situación de Encefalopatía con mutismo acinético. Ingresada por deterioro progresivo del estado general en relación con infección del tracto urinario (ITU) y negativa a la ingesta. Tendencia al sueño, mutismo, escasa colaboración, y no obedece órdenes. Hipocinética, movilización de extremidades disminuida. Hipertonía a la movilización pasiva. Encamamiento prolongado, déficit funcional global. Padres consanguíneos, madre con posible epilepsia y primos lejanos con encefalopatías congénitas. Alta consanguinidad familiar. Desarrollo psicomotor inicial normal. Alteraciones conductuales en la escuela pero desarrollo intelectual referido como normal. Embarazada a los 14 años, después del parto presenta cuadro de agitación y depresión con alteración de la marcha. A los 17 años es institucionalizada por discapacidad intelectual moderada-severa no filiada con alteraciones de conducta y heteroagresividad. Bioquímica: aumento del VCM (91.2 fl,), HC elevada: 219 μmol/L ; MMA elevado. Trombosis en vena yugular. Estudio molecular (NGS): variante patogénica c.748C>T p.(Arg250Ter) en homocigosis en el gen MMADHC. En nuestro laboratorio hemos detectado 9 casos de desórdenes relacionados con el metabolismo intracelular de la cobalamina: 6 casos de trastorno CblC (el más común de todos ellos) y 3 casos de CblD- MMA/HC. Dentro de éste último identificamos a 2 hermanas en 2017 y éste tercer caso en 2019. En los tres se encontró la misma variante patogénica, dándose la circunstancia de que se trata de dos familias de etnia gitana asentadas en 2 comunidades autónomas españolas diferentes. Considerando que las tres pacientes diagnosticadas en nuestro laboratorio de CblD-MMA/HC con herencia autosómica recesiva presentan la misma causa genética, y teniendo en cuenta la consanguinidad que suele existir en las familias de etnia gitana, se plantea la hipótesis de que dicha variante pueda ser una variante prevalente en población gitana en nuestro país. No obstante, para profundizar en esta hipótesis serían necesarios estudios poblacionales. Comentarios Metabolics & Genetics | Póster www.referencelaboratory.es Coelho et al. 2008, Stucki et al 2012, Nogueira et al.2017, Brasil et al. 2018, Soylu Ustkoyuncu et al. 2018
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Tomeu Oliver Tormo1*, Mireia Calvo Vega2*, Irina Royo2, Dra. Cristina Camprubi2, Albert Torrents1,2. Dr. Valentín Cadenas García3
1Reference Laboratory Metabolics, 2Reference Laboratory Genetics, 3Hospital Rafael Mendez. *Coautores.
ACIDEMIA METILMALÓNICA COMBINADA CON HOMOCISTINURIA TIPO CblD (CblD-MMA/HC):
3er. CASO DE ETNIA GITANA DETECTADO EN NUESTRO LABORATORIO.
Fundamento y objetivos
La vitamina B12 (cobalamina) es metabolizada a metilcobalamina y adenosilcobalamina,dos coenzimas esenciales para mantener la homeostasis intracelular de la homocisteína(HC) y el ácido metilmalónico (MMA).
Desajustes adquiridos o heredados en el metabolismo de la cobalamina (Cbl) pueden darlugar a acúmulos de HC y/o MMA en plasma y orina.
Desórdenes en su metabolismo intracelular son clasificados de la A a la J de acuerdo alfenotipo clínico y a los análisis genéticos y de complementación.
La deficiencia de CblD es uno de los desórdenes más raros y complejos del metabolismo dela cobalamina ya que puede dar lugar a pacientes con diferente variabilidad bioquímicadependiendo de la naturaleza y la localización de las variantes presentes.
CblD-MMA/HC está causada por variantes patogénicas en el gen MMADHC (2q23.2) que setransmite siguiendo un patrón de herencia autosómica recesiva.
Los pacientes afectados presentan clínica variable: retraso en el desarrollo, convulsiones,hipotonía, graves dificultades en el aprendizaje, trastornos del comportamiento yanomalías en la marcha. El trastorno puede presentarse desde la primera infancia hasta laedad adulta.
GeneReviews: Disorders of Intracellular Cobalamin Metabolism
Caso clínico
Mujer 18 años en situación de Encefalopatía con mutismo acinético. Ingresada por deterioro progresivo del estado general en relación con infección del tractourinario (ITU) y negativa a la ingesta. Tendencia al sueño, mutismo, escasa colaboración, y no obedece órdenes. Hipocinética, movilización de extremidadesdisminuida. Hipertonía a la movilización pasiva. Encamamiento prolongado, déficit funcional global.
Padres consanguíneos, madre con posible epilepsia y primos lejanos con encefalopatías congénitas. Alta consanguinidad familiar. Desarrollo psicomotor inicialnormal. Alteraciones conductuales en la escuela pero desarrollo intelectual referido como normal. Embarazada a los 14 años, después del parto presenta cuadro deagitación y depresión con alteración de la marcha. A los 17 años es institucionalizada por discapacidad intelectual moderada-severa no filiada con alteraciones deconducta y heteroagresividad.
Bioquímica: aumento del VCM (91.2 fl,), HC elevada: 219 µmol/L ; MMA elevado. Trombosis en vena yugular.
Estudio molecular (NGS): variante patogénica c.748C>T p.(Arg250Ter) en homocigosis en el gen MMADHC.
En nuestro laboratorio hemos detectado 9 casos de desórdenesrelacionados con el metabolismo intracelular de la cobalamina: 6 casosde trastorno CblC (el más común de todos ellos) y 3 casos de CblD-MMA/HC. Dentro de éste último identificamos a 2 hermanas en 2017 yéste tercer caso en 2019. En los tres se encontró la misma variantepatogénica, dándose la circunstancia de que se trata de dos familias deetnia gitana asentadas en 2 comunidades autónomas españolasdiferentes.
Considerando que las tres pacientes diagnosticadas en nuestrolaboratorio de CblD-MMA/HC con herencia autosómica recesivapresentan la misma causa genética, y teniendo en cuenta laconsanguinidad que suele existir en las familias de etnia gitana, seplantea la hipótesis de que dicha variante pueda ser una varianteprevalente en población gitana en nuestro país. No obstante, paraprofundizar en esta hipótesis serían necesarios estudios poblacionales.
Comentarios
Metabolics & Genetics | Póster www.referencelaboratory.es
Coelho et al. 2008, Stucki et al 2012, Nogueira et al.2017, Brasil et al. 2018, SoyluUstkoyuncu et al. 2018
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