第四节 微囊与微球

第四节 微囊与微球

药剂教研室张娜

Microcapsules and microspheres

2

本节学习要求：1. 微囊、微囊化的概念2 ．药物微囊化后的特点3 ．单凝聚法和复凝聚法制备微囊的原理4 ．液中干燥法制备微囊机理5 ．微囊中药物的释放机理

Main contents

1. Introduction 2. Wall materials and substances 3. Preparation methods (1) single coacervation method (2) double coacervation method (3) multiple emulsion method 4. Characters

Introduction 1. 微囊（ microcapsules）

天然的或合成的高分子材料 ( 囊材 , wall materials)，

将固体或液体药物（囊心物 ,substance） 包囊而成的直径为 1~500um （通常为

~250um ）的封闭微小胶囊。

2. 微囊化（ microencapsulation）

Microcapsules Microsphere

Microparticles

microencapsulation

Microencapsulation 是 50年代发展起来的一种新技术， 60年代开始在药剂学方面应用

Microparticles can be used as tablets, capsules and injections

Microencapsulation

1. 延长药物作用时间 特 性2. 提高药物稳定性 ,防止药物氧化、挥发

3. 掩盖不良臭味（鱼肝油） 4. 防止药物在胃内失活或对胃的刺激性 5. 减少复方配伍禁忌 6. 使缓释、控释、靶向 7. 改进某些药物的物理特性，液体药物固体化

Wall materials and substances

(1) Wall materials 囊材 : 用于包囊所需的材料

(2) Substances 囊心物： 主药，附加剂（稳定剂，

稀释剂，促进剂 )

Wall materials 的一般要求 性质稳定，有适宜的释药速度。

无毒无刺激，能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定。

有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物，具有符合要求的粘度，渗透性，亲水性，溶解性等特性。

1 天然高分子 天然高分子材料是最常用的囊材与载体材料，因其稳定、无毒、成膜性或成球性较好。

(1) 明胶 gelatin (Mav 1500~2500 )

(2) 阿拉伯胶

甲壳素脱乙酰化的产物，具有类似粘多糖的结构

•水不溶性， 溶于稀酸

•荷阳离子

甲壳素 (Chitin) 是一种线性氨基多糖，广泛存在于节足动物类的翅膀和外壳及真菌和藻类的细胞壁中。

甲壳素 (Chitin) 是一种线性氨基多糖，广泛存在于节足动物类的翅膀和外壳及真菌和藻类的细胞壁中。

(3) 壳聚糖 (Chitosan)

多糖化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。

海藻酸钠可溶于不同温度的水中海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用 CaCl2 固化成囊。

可与甲壳素或聚赖氨酸合用作复合材料。

(4) 海藻酸盐

海藻酸盐结构

海藻酸钙凝胶蛋格结构的形成

EDTA

因为只有 GG 单元与 Ca 2+作用，所以海藻酸盐原料中的 M/G 含量直接影响着产品的性质。

释放越缓慢 释放越缓慢交联程度就越大交联程度就越大G 含量越高G 含量越高

海藻酸钙微球的制备方法

药物的装载途径

(1) 成球后在药液中溶胀

(2) 与海藻酸钠溶液混合，在成囊时包入。

将海藻酸钠溶液滴入 CaCl2/ 壳聚糖混合液中

海藻酸盐为多聚阴离子，同为多糖类的 chitosan 是一种阳离子聚合物。

二者通过静电力的结合可谓天作之和

海藻酸钙－壳聚糖微球的制备方法

海藻酸钙－壳聚糖微球

常采用加热固化 法。

(5) 蛋白类

人血清白蛋白小牛血清白蛋白人血清白蛋白小牛血清白蛋白

(6)淀粉

普通淀粉的性能不能满足控释的要求

用作囊材或载体材料的为淀粉的衍生物

羟乙基淀粉 羟甲基淀粉

羟乙基淀粉 羟甲基淀粉

2 半合成高分子材料

在强酸中不溶解 可溶于 pH>6 的水

溶液 最常用肠溶衣材料

在强酸中不溶解 可溶于 pH>6 的水

溶液 最常用肠溶衣材料

CMC-NaCAPECHPMC

阴离子型的高分子电解质

遇水溶胀，体积可增大 10倍

常与明胶配合作复合囊材 也单独作囊材。

阴离子型的高分子电解质

遇水溶胀，体积可增大 10倍

常与明胶配合作复合囊材 也单独作囊材。 不溶于水

缓释阻滞材料

不溶于水 缓释阻滞材料溶于水

薄膜衣材料溶于水 薄膜衣材料

合成高分子材料

生物不可降解材料

生物可降解材料

PVPPVAPVPPVA

PLAPLGAPLA

PLGA

组成比 产品标号 产品名

DL-乳酸 羟基乳酸

重量平均分子量

固有粘度(dl / g)

825-11806 PLA-0005 100 0 5, 000 0. 085-0. 099

822-11816 PLA-0010 100 0 10, 000 0. 118-0. 137

829-11826 PLA-0015 100 0 15, 000 0. 147-0. 177

826-11836 PLA-0020 100 0 20, 000 0. 177-0. 216

829-11946 PLGA-7505 75 25 5, 000 0. 082-0. 098

826-11956 PLGA-7510 75 25 10, 000 0. 119-0. 140

823-11966 PLGA-7515 75 25 15, 000 0. 152-0. 185

820-11976 PLGA-7520 75 25 20, 000 0. 186-0. 230

821-11906 PLGA-5005 50 50 5, 000 0. 088-0. 102

828-11916 PLGA-5010 50 50 10, 000 0. 122-0. 143

825-11926 PLGA-5015 50 50 15, 000 0. 154-0. 186

822-11936 PLGA-5020 50 50 20, 000 0. 187-0. 229

The microencapsulation methods

(1) single coacervation method (2) double coacervation

method (3) multiple emulsion method

single coacervation method

以一种高分子化学物为囊材

加入的凝聚剂使囊材凝聚析出

形成含药微囊

gelatin

强亲水性非电解质乙醇、丙酮

强亲水性非电解质乙醇、丙酮

强亲水性电解质NaSO4

强亲水性电解质NaSO4

凝聚剂为强亲水性非电解质或强亲水性电解质，能夺走囊材胶粒上水合膜中的水

这种凝聚是可逆的，可使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。

最后利用囊材的某些物化性质，使凝聚囊固化，形成稳定的微囊。

CAP 强酸性介质 固化 CAP 强酸性介质 固化

Gelatin + 甲醛 / 戊二醛 交联固化 Gelatin + 甲醛 / 戊二醛 交联固化

固体或液体药物 混浊液（或乳浊液）

3%~5% 明胶溶液

50 ℃ 10% 醋酸溶液调至 ph3.5~3.8 加稀释液 凝聚囊 滴加 60% 硫酸钠溶液

37% 甲醛溶液

沉降囊（用 20%NaOH 调至 ph8~9 ） 固化囊 （ 15℃ 以下）

水洗至无甲醛 微囊 制剂

取 600g/L硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度

取 600g/L硫酸钠溶液，在不断搅拌下滴入药物中，在显微镜下观察成囊，根据消耗的硫酸钠的体积数，计算体系中硫酸钠的浓度

硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加 15g/L ，用量为成囊体系的 3倍以上，液温15℃

硫酸钠稀释液的浓度，应比成囊体积中硫酸钠的浓度增加 15g/L ，用量为成囊体系的 3倍以上，液温15℃

Gelatin microcapsules

成囊条件 ① 凝聚系统的组成：水、明胶、 NaSO4

药物吸附明胶的量

② 明胶溶液的浓度与温度

影响胶凝的主要因素就是胶液的浓度、温度及电解质影响胶凝的主要因素就是胶液的浓度、温度及电解质

温度越低

越易胶凝

温度越低

越易胶凝

浓度越高越易胶凝浓度越高越易胶凝

电解质对胶凝的影响 阴离子的影响较阳离子明显

SO42- ＞ Cl-

NaSO4

NH4SO4

NaSO4

NH4SO4

成囊条件 ③ 药物及凝聚相的性质：

要求药物在水中极微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。

成囊条件 ④ 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：

为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的流动性。

2 、复凝聚法

复凝聚法是利用两种聚合物在不同 PH 时， 生成相反的电荷，引起聚合物凝聚的方法

明胶和阿拉伯胶明胶和阿拉伯胶

阿拉伯胶带负电荷阿拉伯胶带负电荷

调节 PH4.5 以下 明胶带正电荷

调节 PH4.5 以下 明胶带正电荷

维生素 A 油

5% 阿拉伯胶

40~50℃

乳化 1~2 min

初乳 (O/W 型 )

5% 明胶

搅拌

Vit A microcapsulation

乳状液

乳状液 45~50℃

5% 醋酸溶液(5ml)

使 PH4.1

凝聚囊

30~40 D.W.℃

750 ml （防止粘连）沉降囊

5~10℃

37% 甲醛溶液 ,7ml

20%NaOH 溶液

调 PH8 左右

固化囊水洗至中性

无甲醛味微囊

制剂

除 gelatin 与阿拉伯胶可采用复凝聚法外，

Chitosan 亦可与 NaOH 复凝聚成囊

Preparation Process of GD-nanoCP by Emulsion Coalescence Technique

3 、溶剂－非溶剂法

在某种聚合物的溶液中正己烷

正己烷

二甲苯和乙醇

二甲苯和乙醇

EC

EC

VitCVitC

加入一种对该聚合物不溶的液体 ( 非溶剂）引起相分离而将囊心物包成微囊的方法

囊心物对溶剂、非溶剂均不溶解

也不反应

process

常用囊材的溶剂与非溶剂• 表 常用囊材的溶剂、非溶剂_______________________________________________

囊材 溶剂 非溶剂________________________________________________乙基纤维素 四氯化碳(或苯) 石油醚苄基纤维素 二氯乙烯 丙醇醋酸纤维素丁酯 丁酮 异丙醚

• 聚氯乙烯 四氢呋喃(或环己烷) 水(或乙二醇)聚乙烯 二甲苯 正己烷聚醋酸乙烯酯 氯仿 乙醇苯乙烯马来酸共聚物 乙醇 醋酸乙酯

___________________________________________________

4 、液中干燥法 从乳状液中出去分散相挥发性溶剂以制备微囊（微球）的方法称为液中干燥法

又称为乳化—溶媒挥发法。

常用于 PLA、 PLGA 等微球的制备。

4 、液中干燥法 将微囊（球）材料溶于可挥发且在水中可适当溶解的

有机溶剂中 药物溶解或者分散在材料溶液中 加入连续相（水）及乳化剂溶液 制成乳浊液 挥发除去材料溶剂，分离得微球

4 、液中干燥法 乳化—溶媒挥发法根据其成乳体系不同可分为

O/W型

W/O型

复乳型

液中干燥法（ O/W型） 材料＋易挥发有机溶剂 →

微囊或微球

→ →

→ →

囊材溶液

加入药物使溶解或分散 加水及乳化剂

O/W乳剂 加热挥散有机溶剂

→

液中干燥法（ O/W型）

药物药物水

乳化剂

囊材＋有机溶剂

囊材＋有机溶剂

O/W 型法制备微球实例 工艺过程 称取模型药物和 PLGA 适量，溶于有机溶剂中， 在搅拌条件下滴入一定浓度的 PVA 溶液 快速搅拌 10min 后 将转速降至 300rpm ，加入 40ml 水 继续搅拌 4h ，使有机溶剂挥发完全 过筛 ,洗涤 , 真空五氧化二磷干燥 48h ，即得。

实例实例

制备工艺筛选

固定 PLGA15000 在有机相中的浓度为 40％， PVA 在水中的浓度为 3.5% ，采用均匀设计

试验数据运用 SAS统计学软件进行逐步多元回归分析

粒径(Y1) 和跨距

(Y2) 为指标

粒径(Y1) 和跨距

(Y2) 为指标

油水体积比 (X1) 、乳化时间 (X2)、乳化搅拌的速度 (X3) 、油相和萃取用水的体积比 (X4)、

挥发搅拌的速度 (X5)五因素

Results of uniform design

xperiment

X1

X2

（min）

X3

（rpm）

X4

X5

（rpm）

Y1 Y2

μ（ m）

15 5 800 17 500 43.30 0.88

15 15 400 14 400 80.65 0.67

110 5 1000 10 300 38.33 1.00

110 15 600 110 200 65.71 0.95

115 5 400 14 500 180.42 0.87

115 15 800 10 400 40.13 0.98

120 3 600 110 300 58.90 1.06

120 10 1000 17 200 38.33 1.16

130 3 800 10 500 47.97 1.33

130 10 400 110 400 200.12 1.12

140 3 1000 17 300 57.39 1.40

140 10 600 14 200 128.00 1.21

以粒径 Y1 和跨距 Y2 为指标，进行多元逐步回归，得到方程：

Y1=-0.190X3+217.24 R=-0.781

Y2=-2.495X1+0.00341X3+1.01 R=0.897

实例实例

表明粒径的主要影响因素是乳化搅拌的速度，随乳化搅拌速度的增加粒径减小。

油水体积比和乳化搅拌的速度是影响粒径分布的主要因素，其中前者对跨距的影响更大，随着油水体积比的减少，粒径分布更均匀。

乳化搅拌的速度也在一定程度上影响跨距，随着搅拌速度的降低跨距减小。

实例实例

最佳工艺条件

油水体积比为 110 乳化搅拌转速为 700rpm 乳化搅拌的时间为 10min 油相和萃取用水的体积比为 14 挥发搅拌的速度为 300rpm 。

实例实例

SEM picture of PLGA15000 microspheres prepared by

O/W emulsion solvent evaporation method

40μ m

实例实例

4 、液中干燥法（ W/O 法） 准确称取明胶、炎琥宁溶于 55℃的蒸馏水中， 快速搅拌下滴入含 span80的液体石蜡中， 搅拌形成稳定的 w/o型乳剂

冰浴迅速降温至 2℃，搅拌 30min后加入戊二醛0.1ml，搅拌下固化，停止搅拌后于 4℃下继续固化 24h

用适量 NaHCO3洗掉戊二醛，再依次用乙醚、石油醚、蒸馏水洗涤，抽滤，真空干燥，得淡黄色流动性粉末状微球。

实例实例

模型药物模型药物

空白明胶微球 含药明胶微球

实例实例

4 、液中干燥法（ O/O 法） 为了提高的包封率，获得包封率高，突

释量小，控释效果好的微球

根据石杉碱甲的溶解性质，采用 O/O 型液中干燥法制备微球。

目前这种方法主要用于难溶性药物微球的制备

实例实例

模型药物模型药物

称取石杉碱甲和 PLGA 适量，

溶于 1ml 乙睛－二氯甲烷（ 2 ： 3 ）中，

实例实例

外 O相外 O相

内 O相内 O相

在搅拌条件下滴入一定浓度的司盘液体石蜡溶液中 ,

800rpm 搅拌 10min 后 , O/O

乳剂

O/O

乳剂

实例实例

将转速降至 400rpm ， 25℃ 继续搅拌一定时间，停止搅拌，使微球沉降，然后用正己烷反复洗涤，除去微球表面的液体石蜡，真空干燥 48h ，即得。

液中干燥法（ O/O 法）石杉碱甲微球

4 、液中干燥法（复乳法） 将一种水溶液的液滴分散于有机相溶液中，形成 W/O乳剂，

再与水相乳化形成 W/O/W复乳，

其中的有机溶剂可经常压或减压去除，

得到干燥粉末状的微囊。

Microcapsules made by W/O/W double emulsion

A B C

(A) PLGA 15000 (B) PLGA 20000 (C) PLGA 30000

干燥工艺 液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：

溶剂萃取过程（两液相之间） 和溶剂蒸发过程（液相和气相之间）。

按操作，可分为连续干燥法和间歇干燥法

工艺筛选工艺筛选

连续干燥法

材料＋易挥发有机溶剂 → 囊材溶液 →

加入药物使溶解或分散 →加水及乳化剂→

O/W乳剂→ 加热挥散有机溶剂 →微囊或微球

干燥工艺干燥工艺

间歇干燥法 材料＋易挥发有机溶剂 → 囊材溶液 →

加入药物使溶解或分散 →加水及乳化剂 →

O/W乳剂 → 加热挥散部分有机溶剂 →

加“新水” → 加热继续挥散有机溶剂 →微囊或微球

干燥工艺干燥工艺

连续干燥法 间歇干燥法

干燥工艺干燥工艺

5 、界面缩聚法 乳化聚合法是由单体在乳滴状态下聚合

成聚合物，同时聚合物沉积成囊的方法。

本法制得微球（囊）粒径更小，是目前制备纳米球 ( 囊 ) 的主要方法之一

一个固态的纳米球 ( 囊 ) 通常由

103~105 个聚合物分子组成。

(1) PACA纳米球 (囊 )

聚氰基丙烯酸烷酯 (PACA)聚合引发剂： 水中 OH-离子 影响粒径的重要因素： 溶液的 pH值和单体的浓度。

PACA聚合反应

PACA

PACA 纳米球

三、微囊的性质

（一）微囊的结构与大小

1 、结构：镶嵌型和膜壳型

Microcapsules Microsphere

Microparticles

Microcapsules Microsphere

Microparticles

Microparticles size

（二）影响微囊粒径的因素

囊心物的大小

要求微囊的粒径约为10μm时，囊心物粒径应达到 1-2μm，

要求微囊的粒径约 50μm时，囊心物粒径应在6μm以下。

对不溶于水的液态药物，用相分离法制备微囊时，如先乳化再微囊化，可得小而均匀的微囊。

（二）影响微囊粒径的因素

囊材的用量

一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需囊材愈多。

（二）影响微囊粒径的因素 制备方法 微囊化方法及其适用性和粒径范围微囊化方法 适用的囊心物 微囊粒径范围 (μm)

空气悬浮 固态药物 35-5000 ※

相分离 固态和液态药物 2-5000 多孔离心 固态和液态药物 1-5000 锅包衣 固态药物 5-5000喷雾干燥和冻凝 固态和液态药物 5-600※ 最大的粒径可以超过 5000μm ( 超过 250μm 的已属于小丸范围 )

（二）影响微囊粒径的因素

工艺的影响

在一定程度下高速搅拌，微囊、微球粒径小，低速搅拌粒径大。

血红蛋白微囊在 800r／ min时得微囊平均粒径为 19.2μm，而用乳匀机，由于转速高，得平均粒径为 4.9μm的微囊。

但如果无限制地提高搅拌速度，微囊、微球可能因碰撞合并而粒径变大。

制备温度制备时的搅拌速度附加剂（乳化剂）的浓度

（三）微囊中药物的释放机理

1 、扩散：药物穿过囊壁扩散，是物理过程。

2 、囊壁的溶解：物理化学过程。

3 、囊壁的消化与降解：在酶作用下的生化过程。

溶蚀扩散

溶蚀扩散降解和溶解

微球的释药机制有扩散、材料溶解和材料的降解三种下

溶扩蚀散

囊材的降解有两种

本体降解 表面降解 上

Fig Microspheres degradation

溶蚀

扩散

溶蚀

扩散

溶蚀

扩散

溶蚀

扩散

（四）影响微囊释放速度的因素

微囊的粒径 囊壁的厚度 囊壁的物理化学性质 药物的性质 附加剂的影响

(二 )影响释放的因素

1．粒径 微囊、微球粒径愈小表面积愈大，释药速率也应愈大。但是，微囊的释药还与囊壁组成、性质有关

例如磺胺嘧啶微囊累积释放速率随粒径减小而增高。 苯巴比妥钠的乙基纤维素大微囊的囊膜较厚，其膜的密

度却比小的微囊低，说明大微囊的囊膜含较多孔；小微囊(虽然膜较薄 )释药的表观扩散系数较低，其膜的密度较

高，故其小微囊反而释放较慢。

(二 )影响释放的因素

2. 微囊囊壁的厚度 囊壁材料和结构相同时，囊壁愈厚释药愈慢；也可以说，

囊心物与囊壁的重量比愈小，释药愈慢。例如磺胺噻唑微囊，乙基纤维素为囊材，微囊的囊壁厚度为

分别 5.04 、 13.07 、 20.12μm，在人工胃液中体外释放速率 t1/2分别为 11、 16 及 30min，

并求得直线方程 t1/2=1.17h+4.32，说明微囊的囊壁 (h)

愈厚，释放速率愈低。

(二 )影响释放的因素

3．微囊、微球囊壁的物理化学性质微囊中不同的囊材形成的囊壁具有不同的物理化学性质。常

用的几种囊材形成的囊壁释药速率的次序如下：明胶 >乙基纤维素 >苯乙烯马来酐共聚物 >聚酰胺。

微球中载体材料是否溶蚀及溶蚀的情况，对释放有很大的关系。凡溶蚀愈快的，释药也愈快。不同生物降解材料的降解速率不同，使微球形成孔隙的多少和大小不同，从而表现不同的释药速率。

(二 )影响释放的因素

4．药物的性质 药物的溶解度与药物释放速率有密切关系，在材料等条件相同时，溶解度大的药物释放较快。

如用乙基纤维素为囊材，分别制成巴比妥钠、苯甲酸及水杨酸微囊。三种药物在 37℃水中溶解度分别为 255 、 9、 0.63g／ L，以巴比妥钠的溶解度最大，而药物释放速率也是巴比妥钠最大。

(二 )影响释放的因素4．药物的性质

药物在囊壁与水之间分配系数大小也反映了水中的溶解度大小，故亦影响释放速率。

如囊材为乙基纤维素的巴比妥钠、苯甲酸及水杨酸微囊，其乙基纤维素／水的分配系数分别为 0.67 、58 、 151 ，结果释药 t1/2分别为22、 70 、 80min，亦是以巴比妥钠释放最快。

(二 )影响释放的因素

5．释放介质的 pH值和离子强度 介质的 pH值不同时，生物降解材料的降解速率不同，释

放速率也就不同。如以壳聚糖 -海藻酸盐为囊材的尼莫地平微囊，在 pH 7.2

的释药明显快于 pH l.4时，这是由于囊材中的海藻酸盐在 pH较高时可缓慢溶解以致微囊破裂。

氯噻嗪微囊以明胶 -阿拉伯胶为囊材，在 pH2时不到 40 min释放氯噻嗪达 100 ％，但 pH9时 120min释药还不到 80％。

质量评价 微囊、微球的质量评价 主要包括以下内容： ( 一 ) 形态与粒径 ( 二 ) 载药量与包封率 ( 三 ) 药物释放速率 ( 四 ) 有害有机溶剂的限度 ( 五 ) 突释效应

( 一 ) 微囊、微球的形态与粒径

微囊、微球外观应为形态圆整或椭圆形、流动性好的粉末，微囊应为封闭囊状物，微球应为球状实体。

粒径小于 2μm的用扫描或透射电镜观察，粒径较大的用光学显微镜观察，均应附形态照片。

PLA 微球光镜照片（ ×160 ）

PLA 微球电镜照片 (×2000)

( 一 ) 微囊、微球的形态与粒径

不同制剂对粒径有不同的要求。 注射剂的微囊、微球粒径应符合《中国药典》中

混悬注射剂的规定，应提供粒径平均值及其分布数据，图形 (如直方图或分布曲线图 )或跨距。

PLA 微球粒径分布

0

10

20

30

40

6 12 18 24 30 36

( 二 ) 载药量与包封率

微囊、微球中药物含量通常称为载药量 (drug-loading rate)

微囊、微球内药量占投药量的百分率称为包封率(entrapment rate)

微囊、微球的包封率和载药量高低主要取决于采用的工艺。喷雾干燥法和空气悬浮法可制得包封产率 95％以上的微囊，但是用相分离法制得的微囊、微球的包封产率常为20％-80％。

( 二 ) 载药量与包封率

微囊、微球载药量、包封率一般采用溶剂提取法测定。溶剂的选择原则是应使药物最大限度溶出而最少溶解囊材，而且溶剂本身也不应干扰测定。

对于粉末状微囊、微球，可以直接测定载药量；

对处于液态介质中的微囊、微球，可同介质分离后进行测定，可用离心或滤过等方法分离后，称取一定量的微囊、微球，分别测定相应介质中与微囊、微球内的药量，再计算载药量和包封率。

( 二 ) 载药量与包封率

载药量、包封率可由下式计算：

载药量 =( 微囊、微球内药量 / 微囊、微球的总重量 )×100％

包封率 =[ 微囊、微球内药量 /(微囊、微球内药量 + 介质中药量 )]×100％

( 三 ) 药物释放速率

为了掌握微囊、微球中药物的释放规律、释放时间及起效部位，必须对微囊的释放速率进行测定。

溶出度测定法中第二法 (桨法 )进行测定，

亦可将试样置薄膜透析管内按第一法 ( 转篮法 )进行测定

如果条件允许，可采用流池法测定。

( 四 ) 突释效应 要求开始 0.5h 的释放量低于 40％。

( 四 ) 有害有机溶剂的限度

生产过程引入有机溶剂时，应照《中国药典》中有机溶剂残留量测定法测定。

例如胰岛素聚 3- 羟基丁酸酯微球以二氯甲烷为溶剂用液中干燥法制得，按《中国药典》 2005 年版二部附录Ⅷ P 有机溶剂残留量测定第二法测定，

结果微球中二氯甲烷残留量为 0.0089 ％，低于限度规定 (0.06％)。

微囊与微球的释药规律 目前对微囊、微球释药规律的研究更多是从平均的、整体的及理想条件下的表现来考虑，

因而带有相当的近似性。

一级释药方程

零级释药方程

Higuchi 方程

Hixon-Crowell 立方根方程

( 二 ) 微囊、微球群体与个体释药特性的关系

( 一 ) 释药方程

应用及发展 一 抗癌药物载体

含药微粒及磁性微粒在癌症治疗方面发挥了巨大作用。抗癌药制成微囊的靶向制剂，可将药物浓集于肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。

抗癌药物载体 含药微球 阿霉素白蛋白微球，能改善药物在体内的分布情况和减少药物对动物的毒性；

磁性微球

肿瘤动脉栓塞微球

多肽类药物载体 1. 　多肽微球注射剂　

采用生物可降解聚合物，特别是 PLGA 为骨架材料，包裹多肽、蛋白质药物制成可注射微球剂，使在体内达到缓释目的，是近 10 多年来各国学者大力研究的新领域。

　 国外开发的 LHRH 及其类似物缓释注射剂

药物 生物 半衰期 剂型 商品名 骨架 缓释时 开发公司

LHRH亮 丙 瑞 林(leuprorelin)

活性 /min     材料 间 / 月  

1 8          

15 16 微球 Prostap SR， PLGA 1 Abott/ 武田

      Enantone， 75 25∶    

      Lucrin，      

      Lupron，      

      Tap-144 SR      

    微球   PLA 3 武田 (1996 年

            向欧美提出

            新药申请 )

曲 普 瑞 林(triptorelin)

100 30 微球 Decapeptyl PLCG 1 Ipsen/

        50 50∶   Ferring

布 舍 瑞 林(buserelin)

25 80 注射埋   PLCG 1 Hoechst

    植剂   75 25∶    

高 舍 瑞 林(goserelin)

75   注射埋 Zoladex PLCG 1 ICI

    植剂   50 50∶    

那 法 瑞 林(nafarelin)

200 144 微球   PLCA   Syntex/South

        50 50∶   Res.Inst.(Ⅱ

            期临床 )

国外开发的 LHRH 及其类似物缓释注射剂

　研究中的其它多肽、蛋白质药物微球注射剂 药物 适应证 剂型 骨架 研究进展　 　 　 材料 　促红细胞生成 肾功能不全 微球 PLGA 体外缓释素 (EPO) 贫血 　 50 50∶ 2 周γ-干扰素 肉芽瘤 微球 PLGA 体外缓释(rhIFN-γ) 　 　 50 50∶ 7 d

白介素 (IL-α)

肿瘤免疫 微球 PLGA 动物体内治疗 　 50 50∶ 缓释 7 d

　 　 75 25∶  

人粒细胞巨噬细 骨髓移植 微球 PLGA 动物体内胞集落刺激因子 　 　 50 50∶ 缓释 9 d

(GM-CSF)        

人生长激素 生长不良 微球 PLGA 动物体内(rhGH) 肾功能不全 　 50 50∶ 缓释 30 d

生长抑素 生长激素分 注射埋 PLGA 动物体内(somatostatin) 泌亢进 植剂 50 50∶ 缓释 250d

　 研究中的一次性注射疫苗微球　 抗原 微球骨架材料 粒径 /μm 体内释药模式 动物及用药途径

BSA乙烯醋酸乙 0.3 初始突释，以后 小鼠皮下埋植

酯 (EVAC) 　 连续释药  

γ- 核糖核 EVAC 0.3 初始突释，以后 兔皮下埋植

酸酶 A 　 　 连续释药  

BSAEVAC 　 初始突释，以后 兔皮下埋植

　 　 连续释药  

BSA聚 TTH- 亚氨 0.5 克微球 ( 内 连续释药后期 小鼠皮下埋植

基碳酸盐 含 BSA 50mg) 减慢  

卵清蛋白PLGA50 50∶ 5.34 　 小鼠腹腔注射

34 kDa      

SEBPLGA 1 ～ 10 　 小鼠腹腔注射

50 50∶ 20 ～ 50    

白喉类毒素PLA 30 ～ 100 初始突释，以 小鼠气管滴注至

49kDa 　 后连续释药 肺、皮下注入

MN-rgp120 PLGA 20 ～ 100 脉冲释药 豚鼠皮下注入

HSD白喉 PLGA 65 35∶ 5 ～ 90 连续释药 大鼠、猴肌注

类毒素 PLA      

MN-rgp120

PLGA 50 50∶ 0.37 ～ 0.50 　 小鼠皮下、肌注

34kDa 　 　 及鼻腔用药

各种多肽 PLGA 0.45 ～ 0.60 　 小鼠腹腔、肌内

抗原50 50∶ 1.21 ～ 3.20 　 注射

　 6.24 ～ 32.1    

　注： BSA ：牛血清白蛋白； SEB ：葡萄球菌肠毒素 β 类毒素； MN-rgp120 ：人免疫缺陷病毒 (HIV-1) 预防疫苗的蛋白亚单位

复习题 1. 微囊、微囊化的概念？ 2 ．药物微囊化后有何特点？ 3 ．举例说明单凝聚法和复凝聚法制备微囊的

原理？ 4 ．液中干燥法制备微囊机理？ 5 ．微囊中药物的释放机理，影响微囊释放速

度的因素 ?