我們為什麼會老？ 2-20-2006

我們為什麼會老？2-20-2006

周成功長庚大學生命科學系

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季路問事鬼神。子曰：「未能事人，焉能事鬼？」曰：「 敢問死？」曰：「

未知生，焉知死？」

論語，先進篇

宇宙起始於“大爆炸”

三十五億年古老的岩層和其中原始生命的痕跡

Early (left) and modern (right) prokaryotes

單一細胞的原核 ( 沒有細胞核 )生物

單一細胞：生命的基本單元

生命究竟是什麼？生命究竟具備了那些特質是非生物世界 (石頭 )所沒有的？

What is life?E. Schrondinger, 1943

• Highly organized structure ( 高度組織的結構 )– How to combat the tendency of increasing entropy in t

he life system? 組織如何不致崩壞？• Inherited genetic information ( 可以遺傳的資訊 )

– How to precisely copy the genetic information from generation to generation? 資訊如何準確拷貝

自發性反應！

必須努力作功！

S = k log W

一滴墨水滴在清水中 (單一、有秩序、有結構的組織 )

但是隨著時間、、、、、、、、、、

混亂！

沒有秩序！

生命隨之消逝。

高度秩序的組織結構是不穩定，是會自動崩壞的！

但地球上的生命結構卻是極度的複雜！

有秩序的生命體如何在「會自動崩壞」的物理世

界中產生？

Using physical barrier to isolate internal structure from external aqueous environment

油脂分子形成的雙層薄膜，構成了細胞外圍的「細胞膜」。

蛋白質 : 執行生命運作的主角

細胞內複雜的化學反應形成網路，非常有效率地分解食物分子，取得重組生命分子的材料和能量。

生命現象的運作，必然会釋放出熱能到環境中，增加環境中的亂度。因此維持生命中的秩序是以增加環境中的亂度為代價！

生物有別於非生物的特點

能量的吸收與利用 – 結構的維持與更新

複雜的化學反應網路如何準確地在細胞分裂中複製？

精確的藍圖 (資訊 )必需預先存在於母代細胞中。

細胞分裂過中，這份精確的藍圖 (資訊 )必需複製；一份留在母代細胞中，一份傳給

子代細胞 (遺傳學 )。

How？

藍圖 (資訊 )是怎麽組成的？

藍圖 (資訊 )如何複製？

生物有別於非生物的特點

資訊的處理系統 -資訊的遺傳

生命的兩個基本面• 硬體（蛋白質）

– 執行化學催化作用– 形成組成與結構

• 軟體（核酸）– 儲藏與複製訊息– 指揮與控制硬體

May 21, 1953 at Cambridge

From DNA to protein: a process of decoding

細胞

電腦

硬體2D資訊在磁碟複製、長久、穩定

軟體硬體2D資訊在染色體複製、長久、穩定

軟體

訊使RNA暫時、不穩定

蛋白質執行工作或通訊

RAM暫時、不穩定

銀幕或其他機器執行工作或通訊

細胞像電腦？電腦像細胞？

細胞會老嗎？

給予充分的營養，細胞在體外能無限期的生長分裂嗎？

Yes and No!

What is the cause of Dolly’s death?

Dolly, 1997-2003

Werner Syndrome

老化的過程受到那些因素的影響？

(How?)

生物為什麼會演化出這些影響因素？(Why?)

所有的生命都會經歷生老病死！老化是病嗎？

• 不是，因為它沒有特定致病的原田！• 整體生理功能逐漸减退，並伴隨而來生殖能力的喪失與死亡率的增加。

老化是一亇有目的的遺傳程式嗎？

• 鮭魚產卵後即老死！• 限制族群的人口，保留有限的資源給年青的後代、、、、

• But 、、、

你在野外永遠看不到老的動物！

–遺傳程式的演化只能透過生殖來完成 !–過了繁殖期的生物，對這個物種的演化是沒有貢獻的 !

–你只能動物園中看到老的動物 !

老化是文明的產物！

我們為什麼會老？

•累積延遲發作的突變•年青時期必須付出的代價•投資的抉擇：修補保養還是及早生育

累積延遲發作的突變

年青時期必須付出的代價(the price you have to pa

y!)

投資的抉擇：修補保養還是及早生育

• 當資源有限的時侯，是投資修補保養還是準備及早生育？

• 以野外的小鼠為例 :– 為什麼小鼠的壽命年限只有２年，而人可以超過一百年？

如果老化的投資抉擇理論是對的，那麼我們可以作些什

麼樣的預測？：

老化研究的模式動物：酵母菌、果蠅與小老鼠。

生命面臨艱難環境 (食物不足 ) 的對策？

延遲老化的過程！

在高死亡率與低死亡率環境生育的族群會演化出什麼樣的後代？

體型的大小和

生殖成熟的早晚

高死亡率的族群

低死亡率的族群

During of selection (months)

高死亡率的族群演化出較小體型的後代

低死亡率的族群

高死亡率的族群

高死亡率的族群演化出較早開始生殖的後代

老化現象產生的分子機制是什麼 ?

•都是氧化壓力惹的禍？

氧化壓力是什麼？

食物燃燒產生的副產品！

糖在空氣中氧化燃燒產生火焰和高溫，生命體無法承受利用。必須透過複雜的機制，逐步緩慢地釋放生命可以承受利用的能量！

植物細胞中的葉綠體，吸收陽光中的能量合成葡萄糖(光合作用 )。葡萄糖在細胞中的粒腺體內氧化燃燒

產生生命可以利用的能量！

氧化壓力 :一個利刃的兩面

DNA:2-deoxyguanosine -- 8-OH-2 deoxyguanosine

Membranes:Lipid Peroxidation

Oxidative damage

過多不及

內生 外源調節系統

誰在決定從出生到死亡的快慢？

如果老化都是氧化壓力惹的禍

少吃一點會如何？

老化現象產生的分子機制是什麼 ?

•修補不及的基因突變持續累積–修補 DNA 損傷的能力與壽命的年限成比例 .

•食物燃燒副產品 (氧化壓力 ) 的傷害

Prolong life span of mouse by reducing intake calorie

Is it too late?

是否必須終身奉行節食才能長壽？

Is metabolic damage (full diet) to survival irreversible?

Flies switched from full feeding to DR at day 18 showed a rapid and complete reduction in mortality.

In the reciprocal switch from DR to fully fed conditions at day 18, mortality rates rapidly

increased.

It’s never too late (at least for fly)!

Science 301: 1731 (2003)

老化現象產生的分子機制是什麼 ?

尋找長壽基因的模式

A model for regulation of life span by sensory perception in C. elegans

Food or pheromone

Regulation of life span by reproductive cells in C. elegans

加速老化的過程

減緩老化的過程

Aging vs. long life: the molecules involved

Nature 424: 620 (2003)

尋找青春之泉！

In the spring of 1512, the Spanish explorer Ponce de León left Puerto Rico in search of the fountain of youth.

細菌會老嗎 ?

不知道，因為我們無法區分年輕或年老的細菌！

出芽酵母菌的老化現象

讓酵母菌挨餓， sir2 基因會活化，酵母菌因而長壽！能否去尋找可以活化 sir2 基因活

性的藥物？

Nature Sept. 11, 2003. Page 191

Sir2 蛋白的活性

正常酵母菌平均的壽命 ,19.0 代 ; 藥物處理的酵母菌 (WT+R),37.8代 ; 挨餓加上藥物處理的酵母菌 (WT+CR+R), 39.9代 .

Fountain of youth juice.

法國人的祕密

除了吃同樣多高脂肪食物，法國人比美國人得心臟病的機會少了 40%！

適度飲用紅蔔萄酒？！

老化真正的問題在心臟和大腦，而非身體其他器官！

想青春永駐？

有好的基因加上少一點壓力！(心靈與氧化 )

在這個基因的時代中 , 我們該如何面對老化社會的挑戰 ?

了解與智慧

Special issue of Nature on agingNov. 9, 2000

• Ageing  p.231 • Why do we age? P.233• Oxidants, oxidative stress and the biology of agei

ng p.239 • The age of cancer p.248 • Genetic pathways that regulate ageing in model

organisms p.255 • Lessons from human progeroid syndromes p.26

3 • The future of ageing p.267

Special issue of Science on agingFeb. 28, 2003

• Research on Aging: The End of the Beginning

• Evolutionary Medicine: From Dwarf Model Systems to Healthy Centenarians?

• The Endocrine Regulation of Aging by Insulin-like Signals

• Genetics and the Specificity of the Aging Process

• Aging and Genome Maintenance: Lessons from the Mouse?

Special issue of Cell on agingFeb. 25, 20035

• Aging Research Comes of Age  • EDITORIAL

• Understanding the Odd Science of Aging 

• The Plasticity of Aging: Insights from Long-Lived Mutants 

• Sex and Death: What Is the Connection? 

• Calorie Restriction— the SIR2 Connection 

• Mitochondria, Oxidants, and Aging 

• DNA Repair, Genome Stability, and Aging 

• Senescent Cells, Tumor Suppression, and Organismal Aging: Good Citizens, Bad Neighbors 

• Genetic Modulation of Senescent Phenotypes in Homo sapiens 

• Longevity and Lineages: Toward the Integrative Biology of Degenerative Diseases in Heart, Muscle, and Bone

• Twenty Years of the Alzheimer’s Disease Amyloid Hypothesis: A Genetic Perspective

• The Future of Aging Therapies 

謝謝大家 !